KR101071440B1 - β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의용도 - Google Patents

β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트 P(3HB)의 용도, 및 폴리-3-히드록시부티레이트 P(3HB)를 사용하는 화학식 I의 β-락탐 화합물의 제조 방법을 개시한다:
화학식 I
Figure 112008068149820-pct00013
상기 화학식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00014
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬이다. 본 발명의 방법으로 상기 화학식 I의 화합물을 합성하는 것이 용이할 뿐만 아니라 종전의 방법에 비해 본 발명의 방법은 단계가 적고 수율이 높다. 또한, 환경을 오염시키고 비용이 높은 시약의 사용을 회피하여 비용 및 환경오염을 감소시킨다.

Description

β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의 용도{USAGE OF POLY-3-HYDROXYBUTYRATES IN PREPARATION OF β-LACTAM COMPOUNDS}
본 발명은 β-락탐 화합물의 제조에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 I의 β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트 P(3HB)의 용도가 개시된다:
Figure 112008068149820-pct00001
상기 화학식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00002
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬이다.
하기 화학식 I의 β-락탐 화합물은 카르바페넴의 제조에서 중요한 중간체이다[문헌(Andrew H. Berks， “Tetrahydron”, Vol.52，Page 331，1996)].
화학식 I
Figure 112008068149820-pct00003
(상기 화학식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00004
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬임)
지금까지, 출발 물질로서 6-아미노페니실란산을 사용하는 것[문헌(Yoshida, A.; Hayashi, T.; Takeda, N.; Oida, S.; Ohki, E. Chem . Pharm . Bull . 1981, 29, 2899-2909)]; 출발 물질로서 트레오닌을 사용하는 것[문헌(Shiozaki, M.; Ishida, N.; Maruyama, H.; Hiraoka, T. Tetrahedron 1983, 39, 2399-2407)]; 출발 물질로서 (3R)-3-히드록시부티레이트를 사용하는 것[문헌(Ohashi, T.; Kan, K.; Ueyama, N.; Sada, I.; Miyama, A.; Watanabe, K. 미국 특허 제4861877호, 1989년 8월 29일)]과 같이, 상기 언급한 화합물을 합성하는 다수의 방법이 있었다.
그러나, 상기 언급한 출발 물질을 사용하는 절차는 아세트산수은 및 사아세트산납과 같은 중금속 화합물의 사용으로 인해 오염을 초래하거나, 또는 과량의 규소 시약, 키랄 재료 및 촉매를 사용함으로 인해 비용을 증가시키는 폐단이 있었다.
따라서, 당업자는 지속적으로 고비용 시약의 사용을 자제하고 오염을 감소시 키기 위해, 적절한 출발 물질을 찾아 합성 공정을 최적화할 필요가 있다.
발명의 개요
다수의 실험을 통해, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 폴리-3-히드록시부티레이트를 발견하였고, 상기 언급한 화합물을 대규모로 합성하기에 적절한 절차를 개발하였다. 이 절차는 P(3HB)로부터 치환된 (3R)-3-히드록시부티라탄산(hydroxybutyrateane acid) 메틸 에스테르를 얻는 단계, 환원에 의해 치환된 (3R)-3-히드록시 부티르알데히드를 얻는 단계, 엔올화한 후 이를 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
화학식 I
Figure 112008068149820-pct00005
(상기 화학식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00006
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬임)
하기와 같은 절차를 거치는 새로운 방법은 이전 방법에 비해 단계가 적고 수율이 높다. 한편, 이 방법에서는 환경을 오염시키는 시약 및 고비용 시약을 사용하지 않아서, 총 비용이 감소되고 오염이 경감된다.
Figure 112008068149820-pct00007
(상기 식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00008
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬임)
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기를 개시한다:
1. 하기 화학식 I의 화합물의 제조에서의 P(3HB)의 용도:
화학식 I
Figure 112008068149820-pct00009
상기 화학식에서, R은
Figure 112008068149820-pct00010
이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬이다.
2. 1에 있어서, R은 1-t-부틸-디메틸실릴, 이소프로필-디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴에서 선택되는 것인 용도.
3. P(3HB)를 사용하는 것에 의한 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) P(3HB)를 분해 및 보호하여 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 얻는 단계;
(b) (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 환원시켜 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 얻는 단계;
(c) (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 엔올화한 후, 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 최종적으로 환원에 의해 최종 생성물을 얻는 단계
를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
4. 3에 있어서, 단계 (a)는 P(3HB)를 무수 메탄올 및 황산과 함께 환류시키고 후처리하여 초기 생성물을 얻은 후, 치환성 메틸실릴 클로라이드와 반응시키는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
5. 4에 있어서, 환류는 3 일 동안 지속하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
6. 3에 있어서, (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3은 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 메틸 부티레이트인 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
7. 3에 있어서, 단계 (c)에서 엔올화 절차는 가열 환류에 의해 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 이소프로페닐 아세테이트 및 p-톨루엔설폰산과 반응시키는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
8. 3에 있어서, 단계 (c)에 사용되는 환원제는 아황산나트륨인 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
본 발명에서 출발 물질로서 사용되는 폴리-3-히드록시부티레이트 P(3HB)는 바람직한 생물 분해성 및 생체 적합성을 갖는 일종의 가소성 수지로서, 주로 생물 분해성 물질로서 사용된다.
본 발명에서, (3R)-3-히드록시메틸부티레이트를 사용하여 치환된 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 합성하는 것에 비해, 3-히드록시기가 RO로 치환된 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 합성하기 위해, 화학식 I의 β-락탐 화합물을 제조하기 위한 저렴한 가격의 출발 물질로서 P(3HB)를 얻는 것이 매우 편리하다. 또한, 반응 조건은 P(3HB)를 메탄올 및 황산과 함께 환류시키고 후처리하여 초기 생성물을 얻은 후, 치환성 메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 얻는 것이다.
(3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO는 전통적인 반응을 이용하여, 예컨대 저온 하에서 iBu2AlH와 반응시킨 후, 혼합물을 포화 칼륨 나트륨 타르타르산염 용액에 붓고, 에테르를 첨가하고, 혼합물을 추출한 후, 건조시키고 증발 건조시킨 후, 최종적으로 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 처리하여, P(3HB)로 시작하여 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3으로부터 합성할 수 있다.
(3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO의 엔올화로부터 얻은 엔올레이트는 클로로설포닐 이소시아네이트로 처리하고, 온화한 환원제인 아황산나트륨으로 환원시킨 후, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 99% 순도로 최종 생성물을 얻는다.
바람직한 구체예
이하의 실시예는 본 발명을 상세하게 예시하고자 하는 것으로서, 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 명시하지 않는 한, 수율은 몰 수율이고, 시약은 시판 중인 화학적 순수 시약이며, 모든 용액의 용매는 특별히 언급하지 않는 한 물이다.
P(3HB): 티안진 그린 바이오사이언스 리미티드 컴퍼니 제품
편광계 모델: WZZ-1, 샹하이 프리시젼 인스트루먼츠 컴퍼니 리미티드
NMR 분광계 모델: Bruker AVANCE DRX-500, 브루커 옵틱스
융점 기구 모델: WRS-2A, 샹하이 프리시젼 인스트루먼츠 컴퍼니 리미티드
실시예 1: (3R)-3-t-부틸- 디메틸실록시메틸 부티레이트의 제조
80 g의 P(3HB)를 1 ℓ의 무수 디클로로에탄에 용해시켰다.
혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 20 ㎖의 진한 황산 및 400 ㎖의 무수 메탄올을 첨가하고, 전부를 추가 3 일 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다.
그리고, 200 ㎖의 포화 NaCl 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 전부를 30 분 동안 교반하였다.
이어서, 수상을 분리하고, 총 500 ㎖의 클로로포름으로 3 회 세정하였다. 조합된 유기층을 200 ㎖의 포화 NaCl 용액/200 ㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액 및 200 ㎖의 포화 NaCl 용액으로 각각 3 회 세정하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압 증류시켰다. 61-62℃/18 mHg의 분획을 수집하여 104 g의 생성물을 얻었다. 생성물을 3구 플라스크에 첨가하고, 400 ㎖의 디클로로에탄 및 50 g의 이미다졸을 첨가하고, 전체를 균일하게 교반하였다.
그 다음, 120 g의 3-t-부틸-디메틸 메틸실릴 클로라이드를 혼합물에 천천히 첨가하고, 5 시간 후 여과를 실시하였다. 여액을 각각 포화 중탄산나트륨 용액/HCl 및 포화 NaCl 용액으로 각각 세정하였다. 유기층을 분리하고, 밤새 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 200 g의 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 메틸 부티레이트를 92.5% 수율로 얻었다.
실시예 2: (3R)- 트리이소프로필실록시메틸 부티레이트의 제조
3-t-부틸-디메틸 메틸실릴 클로라이드를 트리이소프로필 메틸실릴 클로라이드로 대체한 것 외에는 실시예 1과 동일한 절차를 수행하여 200 g의 (3R)-트리이소프로필실록시메틸 부티레이트를 87.2% 수율로 얻었다.
실시예 3: (3R)-3-t-부틸- 디메틸실록시 부티르알데히드의 제조
46.4 g의 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시메틸 부티레이트를 200 ㎖의 N-헥산에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, N-헥산 중 240 ㎖의 1 몰/ℓ iBu2AlH 용액을 천 천히 적가하였다.
첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 유지시켜 2 시간 동안 반응시켰고, 반응이 완료된 후 온도를 천천히 올리고 혼합물을 1 ℓ 포화 칼륨 나트륨 타르타르산염 용액에 부은 후, 1.5 ℓ 에테르 및 0.5 ℓ 물을 첨가하고, 전체를 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다.
이어서, 분리 후, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 수상을 총 1.2 ℓ 에테르로 3 회 세정한 후, 생성된 유기 상을 조합하고, 밤새 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다.
생성된 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:헥산=1:1) 상에서 정제하여 39.7 g의 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 부티르알데히드를 98.3% 수율로 얻었다.
실시예 4: (3R)- 트리이소프로필실록시 부티르알데히드의 제조
(3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 메틸 부티레이트를 54.8 g의 (3R)-트리이소프로필실록시메틸 부티레이트로 대체한 것 외에는 실시예 3과 동일한 절차를 수행하여 44 g의 (3R)-트리이소프로필실록시 부티르알데히드를 90.2% 수율로 얻었다.
실시예 5: (3R,4R)-4- 아세톡시 -3-[(R)-1-t-부틸-디메틸 메틸실릴옥시에틸 ]- 아제티딘 -2-온의 제조
20.2 g의 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 부티르알데히드, 15 g의 이소프로페닐 아세테이트 및 1 g의 p-톨루엔설폰산을 환류로 가열하고, 혼합물을 Vigreux Column으로 처리하여 시스템에서 생성된 아세톤을 완전히 제거하였다. pH 값이 중성이 될 때까지 잔류 액체를 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 전체를 감압 하에서 증발시켜 물과 원료의 공비 혼합물을 제거하여 17.2 g의 엔올화 생성물을 70.5% 수율로 얻었다.
4.90 g의 상기 언급한 미정제 생성물을 25 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후, 3.40 g의 클로로설포닐 이소시아네이트를 천천히 첨가하고, 시스템 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다.
이어서, 전체를 2 시간 동안 반응시킨 후, 적갈색 반응 혼합물을 얻고, 이를 -40℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액을 격렬하게 교반한 200 ㎖의 0℃ 포화 아황산나트륨 용액에 천천히 적가하고, pH가 8 내지 10이 될 때까지 전체를 포화 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다.
반응 절차를 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 원료가 완전히 반응되었을 때, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 밤새 건조시킨 후, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:헥산=1:10) 상에서 정제하여 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸-디메틸메틸실릴옥시에틸]-아제티딘-2-온을 얻었는데, 이를 N-헥산 중에서 재결정화하여 3.40 g의 백색 침상 결정을 59.0% 수율로 얻었다. 이러한 백색 침상 결정이 최종 생성물이었다. 이 절차는 총 3 단계를 포함하며, 전체 수율은 37.8%였다.
생성물의 광학 회전: 53-57°(c=0.5，CHCl3)
NMR（500MHz，CDCl3）
δ(ppm)：0.08(6H,s)，0.84(9H,s)，1.20(3H,d)，2.01(3H,s)，3.04(1H,dd)，4.12(1H,m)，5.76(1H,d)，6.73(NH)
융점: 106-110℃
실시예 6: (3R,4R)-4- 아세톡시 -3-[(R)- 트리이소프로필실록실에틸 ]-아제티딘-2-온의 제조
(3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 부티르알데히드를 24.4 g의 (3R)-트리이소프로필실록시 부티르알데히드로 대체한 것 외에는 실시예 5와 동일한 절차를 수행하여 10.9 g의 최종 생성물을 33.1%의 수율로 얻었다.
한편, 본 발명에서 최종 생성물의 융점, 광학 회전 및 NMR 데이터는 중국 특허 출원 제85105097호에 개시된 생성물의 데이터에 따른 것이다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 폴리-3-히드록시부티레이트 P(3HB)를 사용하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) P(3HB)를 분해 및 보호하여 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 얻는 단계;
    (b) (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3을 환원시켜 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 얻는 단계; 및
    (c) (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 엔올화한 후, 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 최종적으로 환원에 의해 화학식I의 생성물을 얻는 단계를 포함하며;
    여기서 상기 단계 (c)에서 엔올화 절차는 가열 환류에 의해 (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2CHO를 이소프로페닐 아세테이트 및 p-톨루엔설폰산과 반응시키며, 또한 사용되는 환원제는 아황산나트륨인 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112011001353053-pct00015
    상기 화학식에서, R은
    Figure 112011001353053-pct00016
    이고, 여기서 R1, R2, R3은 저급 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C4 알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (a)는 P(3HB)를 무수 메탄올 및 황산과 함께 환류시키고 후 처리하여 초기 생성물을 얻은 후, 치환성 메틸실릴 클로라이드와 반응시키는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 환류는 3 일 동안 지속하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서, (3R)-3-RO-CH(CH3)CH2COOCH3가 (3R)-3-t-부틸-디메틸실록시 메틸 부티레이트인 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제3항에 있어서, R이 1-t-부틸-디메틸실릴, 이소프로필-디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 삭제
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