PT89163B - Processo para a preparacao de derivados do acido 3-desmetilmevalonico opticamente activos e dos respectivos produtos intermediarios - Google Patents
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Description
como por exemplo a nevinolina, são de grande interesse como ini bidores da 3-hÍaroxi-3-nietilglutaril«coenzima-A-reductase (HMG - CoA-reductase). Este enzima catalisa a formação do acido mevalónico a partir do 3~hidroxi-3-metilglutaril-coen~ zima-A (HMG-CoA) e desempenha um papel fundamental como enzima determinante da velocidade na biossíntese da colesterina. Os derivados do acido 3-desmetilmevalónico utilizam-se por isso para o abaixamento de espéculos de colesterina elevados, que estão relacionados com numerosas doenças (M.S.Brown, J« L. Goldstein, Science 232, 34(1986)). Para alem da nevinolina natural existe uma serie de analogos estruturais mais simples (Drugs of the Future, 12, 473 (198?)) que contem, como a mevinolina, a estrutura parcial do acido desmetilmevaiónicoo Estes compostos obtém-se por via sintética. A estrutura parcial do acido desmetilmevalónico é um elemento estrutural central desses compostos e existe uma série de processos para a sua síntese, como se mostra por exemplo nas publicações seguintes:
— 1
D. B. Lynch, R.P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai,
Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987), T, Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42. 4909 (1986), J. D. Prugh, 0. S. Sooney,
A. A. Deana, H. G. Ramjit, J* Org. Ghem. 51. 648 (1986),
Y. Guindon, C. Yoakim, Μ» A. Bernstein, Η. B. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger,
T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNamara, E. G. Corley, T. Μ. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25 > 2951 (l985)j J· D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23. 281 (1982), Y. L. Yang,
J. R. Palck, Tetrahedron Lett. 23> 4305 (1982).
Conforme o processo, obtém-se a estrutura parcial do acido desmetxlmevalénico em duas formas diferentes, mas sinteticamen te equivalentes!
- como derivado de acido 3,5-dihidroxicarboxxlico, I
- ou como «hidroxilactona, II
II
Ambas as férmulas I e II se podem converter uma na outra de acordo com métodos conhecidos. São de interesse farmacológicos os compostos que nas formulas I e II possuem configurações absolutas.
A invenção refere-se a um novo processo para a preparação de compostos com a estrutura parcial do acido desmetilmevalónico em formas enanteoméricas puras, de fórmulas I e II, em que
Y ó o grupo -CH=CH- ou ~CH„-CH-, R é um grupo de fórmula OC
Cf na qua1
Z significa um grupo de fórmula -CH ou um átomo de azoto,
4 5 ,
R , R , R , independentemente entre si, significam hidrogénio, uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com ate 6 átomos de carbono, que pode estar substituída conforme o caso no carbono terminal por um grupo hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado com 3 a 6 átomos de carbono, uma cadeia de hidrocarboneto cíclica saturada ou no máximo dupla_ mente insaturada com 3^7 átomos de carbono, um grupo aromático escolhido de entre os grupos fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, que pode conter no anel, conforme o caso, la 3 substituintes iguais ou diferentes, de entre os grupos seguintes: halogenio, trifluorometilo, alquilo ou alce» nilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, carbalcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcooxílica, ou um grupo de fórmula /3
B-R8 /3
R‘ na qua 1
A - B significa o grupo -CH-CH- ou -C=C-, *7
R e R', que podem ser iguais ou diferentes, significam um grupo alquilo saturado ou insaturado com até 20 ato mos de carbono, que pode estar substituído por um grupo alcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono ou pelo grupo
R' ·
em oue R significa alquilo com 1 a 8 átomos de car bono, um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de car bono, um grupo fenilo, tiofeno, furano ou naftaleno podendo os grupos aromáticos estar substituídos no anel 1 a 3 vezes por halogénio, alquilo ou alcooxil com 1 a 6 átomos de carbono cada, por cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou pelo grupo
- C - R9, »
em que R significa alquilo com 1 a 8 ãtomos de car bono, ou um grupo piridinilo que pode estar substituído no anel 1 a 3 vezes por alquilo com 1 a 4 ato mos de carbono,
R sigmfxca um grupo alquilo saturado ou insaturado com até 8 átomos de carbono, um grupo benzilo que pode estar substituído no anel 1 a 3 vezes por halo génio, alcooxilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de car
- 4 bono cada, um grupo fenilo, tiofeno, furano ou naftaleno, podendo os grupos aromáticos estar substituídos no anel 1 a 3 vezes por halogénio, alcoxi ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono cada, ou um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, e íN é hidrogénio, um catião metálico ou um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono.
Gfrupos R apropriados são os propostos nos registos de patente alemães P 37 22 807.2 correspondente ao registo de parente US 216 331 (fórmulaβ) e P 38 23 045.3 correspondente ao registo de patente US 2l6 331 (formula tf, datas de prioridade: 10.7*1987 /registo de patente P 37 22 80 e 7.7.1988).
8.97
Bm comparação com os processos descritos, o processo de acordo com a invenção representa uma apreciável simplificação e encurtamento do percurso sintético.
Um produto intermediário fundamental para a execução do processo de acordo com a invenção é 0 composto de fórmula III
III em que M é um grupo protector adequado para 1,3-diois, como por exemplo o grupo H^C-C-CH^, ou um grupo com as seguintes fórmula s <5'.'
e R significa alquilo-C^-Cg, por sexemplo t-butilo, que se pode transformar em veírios derivados de fórmula I ou IIO processo de acordo com a invenção caracteriza-se por
l) se transformar um diolester de fórmula VI
H OH
HO
OR
VI em que R significa alquilo C^-Cg, por introdução de um grupo protector usual através de métodos por si conhecidos, num composto de fórmula VII protegido no grupo álcool primário
VII
X 2 em cuja fórmula VII Rx significa alquilo O^-Cg e ® repre senta um grupo protector usual de álcool, se transformar o composto de fórmula VII obtido ou o seu respectivo alcoolato, por meio de condensação habitual com ester t~butílico do acido acético ou com um equivalente adequado, como por exemplo ester malónico, num composto de fórmula VIII
Μ M
2)
VIII
fórmula VII,
3) se reduzir o hidroxiceto-éster VIII obtido, por meio de métodos em si conhecidos, obtendo-se o 1,3-dioléster de fórmula IX
fórmula VII,
4) se transformar à 1,3dioléster de fórmula IX obtido, atra vés da introdução de um grupo protector adequado para 1,3 -diois, num composto de fórmula X
em que M e um grupo protector adequado para 1,3-diois e »
R e R possuem os significados indicados para a formula VII,
5) se transformar o composto de fórmula X obtido, de acordo 2 com métodos usuais, com remoção do grupo protector R , num composto de fórmula III
I
V
em que M e um grupo protector adequado para 1,3-diois e R1 significa um grupo alquilo-C^-Οθ,
6) se transformar o composto de fórmula III obtido, num derivado ae olefina, de fórmula XI, /M\
/
R (Y da fórmula I = -CH=CH-), q
7) se hidrolizar o composto de fórmula XI obtido, obtendo-se um composto de fórmula I em que Y significa o grupo -CH=CH e R·1 representa um grupo alquilo-C^-Οθ, e
8) se hidrogenar, conforme o caso, o composto de fórmula I obtido, em que Y representa um grupo -CH=CI-I-, obtendo-se um composto de fórmula I em que Y ó o grupo e
9) se transformar, conforme o caso, o composto obtido no respectivo acido (R =Ii) ou num sal (R =catião metálico), e
10) se transformar, conforme o caso, o composto de fórmula I obtido, num composto de fórmula II.
Caso R^ signifique um grupo alquilo com a 8 átomos de carbono, esse grupo alquilo e linear ou ramificado.
Os compostos de partida de fórmula IV são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos usuais.
Para a preparação é conveniente partir-se de acido L(-)-malico /acido S(-)-2-hidroxiccínic£7 de fórmula IV
H02c
OH
CO,H
IV liste écido transforma-se, de acordo com métodos conhecidos, num éster alquílico—-C^-Gg, de fórmula V sl°2°
OH
co2e em que R significa alquilo-C^-Cg, de preferência metilo ou etilo, de preferência por tratamento com álcool em meio acido.
composto V reduz-se ao diol-éster VI, de preferência com um complexo de borano-sulfureto dimetxlico, utilizando uma quantidade catalítica de borohidreto de sódio, de acordo com um processo de T. Moriwake et al. (Chemistry Letters 1984, 1389).
No processo de acordo com a invenção protege-se o diol-éeter VI no grupo álcool primário, no primeido
O passo. Na fórmula Vrl Γ3 significa um grupo protector de álcool (vide Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981), de preferência t-butildifenilsililo.
À condensação de acordo com o passo 2 efectua-se por exemplo com éster t-butílico do acido acético, de preferência com o ..enolato de lxtio do éster t-butxlico do acido acético, num solvente a -78°C, à temperatura ambiente, de preferência entre -30 e -10°C, em tetrahidrofurano (THP)» Utili
I
zaffi—se 2 a 5equiva lentes do enolato. 0 enolato de Ixtio prepa. r&-se de acordo com os métodos habituais, de preferência com diisopropimamineto de Ixtio (lDa), à temperatura de -70 a -50 °C. Uma variante do processo consiste em utilizac-r o composto VII na forma do seu alcoolato, nomeadamente oomo adeoolato de lítio, sódio ou magnésio.
hidroxicetoester VIII reduz-se ao 1,3-diolóster IX de modo a obter-se preferencial ou exclusivamente a configuração indicada na fórmula IX.
Para isso utiliza-se de preferência um alquilborato ou um alcooxialquíLborano em conjunto com borohidreto de sódio, a temperaturas entre -110°C e °C, nomeadamente de acoído com processos cohecidos da literatura (K. Narosaka,
H . C. Pai, Chem. Lett. 1980< l4l5j Tetrahedron Lett. £8, 155 (1987) ).
ência no acetal X composto
IX transforma-se por conveni, de peferência utilizando 2
2,2-dxmetoxxpropano em acetona na presença de um catalizador ócido, como por exemplo acido p-toluenosulfónico.
acetal X transforma-se no álcool III
. Para a remoção dos grupos protectores R grupo t-butildifenils fluoreto, por exemploutilizam-se métodos por si conhecidos, sililo remove-se de preferência com iõe com fluoreto de tetrabutilamómio em ΤΗΓ álcool III e um precursor sintético valioso para a preparação de derivados do acido desmetilmevalónico.
Para a preparação dos derivados de ole** xo *» fina de fórmula XI, oxida-se o composto III ao aldeído XII, por exemplo com dimetilsulfonido/cloreto de oxalilo/trietilamina (óynthesis 1281, 165)
(R1 = C(OH3)3)
XII acoplamento de compostos de fórmula XII, em que M e por exemplo , com um halogeneto
S ^οη3 apropriado de fórmula XIII, por exemplo para a preparação de compostos correspondentes ao registo de patente alemão P 37 22 808,0,
| XIII | x= | |
| XIV | •xr | |
| CH_ | XV | X |
| 3 CBL | AE |
= Cl, Br = PPh+Br° = pq(oák)2 = Alquilo«-C^»C^
XIII, XIV, XV efectua-se de preferência por meio de uma reacção de wittig ©a de Wittig-Horner, através dos respectivos halogenetos de fosfó· nico XIV ou fosfonatos de alquilo XV, obtendo-se um composto de fórmula XI*
co2c(ch3)3 xi«
De modo analogo se podem preparar outros compostos de fórmula XI hidrolisam-se de acordo com métodos por si conhecidos, obtendo-se compostos de fórmula I com y = -CH = CH-, A transformação de um composto de fórmula XI n num produto final desejado ilustra-se a seguir ã reacção com o composto XI*. Á hidrólise do acetal de fórmula XI* em meio aci· do conduz a um composto de formula I*
c°2c(ch3)3
I» composto I’ transforma-se, de acordo com processos padrão, na correspondente lactona de fórmula II*
HO
II» de preferência com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno.
A transformação de compostos de formula I em lactonas de formula II efectua-se ou directamente a partir dos ésteres (lE=alquilo-C^-Cg) ou a partir dos respectivos ácidos livres (R^=H)» Podem ainda preparar-se lactonas de compostos sensíveis a ácido a partir dos ácidos livres utilizando reagentes lactonizantes como por exemplo carboanimidas»
Os aldeídos de fórmula XII, em que M signi fica um grupo de fórmula
(todas) ”oder=ou são novos.
A invenção refere-se por isso também a estes compostos, bem como a processos para a sua preparação.
Os aldeídos são, por exemplo, valiosos produtos intermediários para a preparação de compostos de fórmula I e de fórmula II, que por sua vez constituem medicamentos valiosos.
Exemplo 1
Éster metílico do ácido S-3~hidroxi-4~(t-butildifenilsililoxi)-butírico (fórmula Vil)
A uma solução de 31,1 g (θ,233 mol) de és ter metílico do acido (3S)-3,4-dihidroxibutílico (fórmula Vi), Cbem. Lett. 1984, 13θ9 © 31,7 g (0,466 mol) de imidazole em 400 ml de dimetilformamida seca, adicionou-se gota a gota, a 0°C, 64,05 g (0,233 mol) de t-butildifenilclorosilano. Agitou-se durante 2 horas ã temperatura ambiente, adicionou-se em seguida 1000 ml de agua e extraiu-se com éter (2 vezes). Secaram-se as fases orgânicas reunidas (MgSO.4) e concentraram-se num evaporador rotativo. Por cromatografia Flash em sílica gel (ciclohexano/acetato de etiio = 3 s 1+1% de NET^) obtiveram-se 77,4 g (0,208 mol, 89%) do composto do título.
= -9*6° (c=10,2 em metanol)
H-NFR (CDCip, 60 MHz) : Z = 7, 80 - 7,20 (m,10 H), 4,20 - 3,60 (m,6H), 2,5 (d, 2±í) , 1.05 (s, 9H)
Exemplo 2
Éster t-butílico do ácido (5S)-5-hidroxi-3~oxo-6-(t-butildifenilsililoxi) hexanóico (fórmula VIII).
A uma solução de 4.1,0 g (0,405.mol) de diisopropilamina em 400 ml de TEP seco adicionaram-se gota a gota, a 0°C, sob atmosfera de argon, 225 ml (0,36 mol) de n-butil- lftio (era hexano). Após =0 min. a 0°C arrefecem-se a -70°C e adicionaram-se gota a gota 3b, 7 ml (0,27 mol) de éster t-butílico do acido acético, Após 1 hora a -70°C adicionou-se gota a gota 27,9 g (0,075 mol) do composto do exemplo 1 dissolvido num pouco de THP. Após 1,5 hora a -70°C deixou-se subir a temperatura lentamente até -15°G· Em seguida agitou-se após 15 min. a -15°C e adicionou-se a mistura reaccional sobre 5θθ ml de HC1 2N e 5θθ ml de éter frios. Extraiu-se a fase aquosa 2 vezes com éter e lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio neutra (3 vezes).
Após secagem com MgSO^ e evaporação do solvente em vacuo obtiveram-se 36 g (quantitativos) do composto do título. Utilizou-se o composto, sem posterior purificação, para a reação do passo seguinte.
ΖΖΆ.7 = -9,8° (C = 10,6 em metanol) para o produto bruto.
Exemplo 3
Éster t-butílico do acido 3^, 5S-dihidroxi-6-(t-butildifenilsililoxi) hexano (fórmula IX)
A 9,13 g (0,02 mol) do composto do | exemplo 2 em 200 ml de THF seco adicionou-se gota a gota, sob a atmosfera de argon 32 ml (0,032 mol) de uma solução de trietilborano (em THF), a temperatura ambiente, após 15 min. de agitação à temperatura ambiente arrefeceu-se a -70°C e adicionou-se 1,51 & (0,04 mol) de borohidreto de sódio e e® seguida 15 ml de metanol seco. Deixou-se em agitação durante 2,5 horas a -70°C e deitou-se a mistura em seguida sobre uma solução fria de 35 ml de peróxido de hidrogénio a 35$ ®m 3θθ ml de agua. Extraiu-se com acetato de atilo (3 vezes). Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e secaram-se (com MgSCh ). Após evapora-
ção do solvente em vácuo obtiveram-se 9,48 g (quantitativos) do composto do título.
Purificou-se uma amostra analítica por meio de cromatografia Flash em sílica gel (acetato de etilo/ci clohexano = 2 ί 1 + 1$> de NET^).
/ Ο4_7^θ = ~6.b° (C = 10.4 em metanol)
H-NMR (CD013, 270 MHz) : c<= 7,15 e 7,40 (ambos m, total de 10 10H), 4,21 (m 1H), 4.0 (m, 1H), 3*51 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1,70 - 1.40 e 1.05 (vários m, total de 20H)
Exemplo 4
Éster t-butílico do ácido (3R, 5^)-6-( t-butildif enilsililoxi) -3,5-0~isopropilideno-3,5-dihidroxihexanóico (formula X)
Dissolveram-se 6,88 g (0,015 mol) do composto do exemplo 3 (produto bruto) em 200 ml de acetona e 2,75 ml de 2 ,2—dimetoxipropano e misturou-se, ã temperatura ambiente, com 250 mg de ácido p-toluenosulfónico. Após 2 horas ã temperatura ambiente adicionaram-se 4ml de trietilamina e removeu-se o solvente em vácuo. Partilhou-se o resíduo entre éster e água. Extraiu-se uma vez a fase aquosa com éter. Lava» ram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e secaram-se (com HgSO^). Após evaporação do solvente em vácuo e cromatografia Flash em sílica gel (ciclohexano/aceta to de etilo = 5 ! l) obtiveram-se 5,2 g (0,010 mol, 7θ%) do composto do título.
/~Q2_7^° = «4.0 (C = 24.6 em metanol)
H-NMR (27O MIIz, CDCl^) : cT= 7,20 e 7,40 (ambos m, total de 10H 4,25 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.7O (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 2.45
(dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.70 (dt, 1H) , 1.50 - 1.00 (vários m, total de 25H)
Exemplo 5
Éster t-butílico do ácido (3R, 5S)-6-hidroxi-3,5-0-isopropilideno-3,5-dihidroxihexanoico (formula III)
À uma solução de 2,49 g (5mmol) do com posto do exemplo 4 em 20 ml de THP adicionaram-se, a 0°C,
1,89 S (6 mmol) de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamonio „ Apés 3 horas a 0°C dilu.iu-se com 100 ml de éter e lavou-se a solução com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio Reextraiu-se a fase aquosa uma vez com éter e secaram-se as fases orgânicas reunidas (com MgSO^). Removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo por cromatografia Flash em sílica gel (ciclohexano/acetato de etilo =1 ί l). Rendimen to 1,04 g (4,0 mmol, 80$).
= -3 · 7 (0 = 14.9 era metanol)
K-NMR (DMSO-dg, 27O MKz) «<r= 4,61 (t, 11-1), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,4o - 3,20 (m, 2H), 2,38 (dd,lH), 2,22 (dd, 1H), 1 1,55 (dt,lH), 1,40 (s, 12H), 1,25 (s, 3H), 1,15
MS: C13H2ZO5, 261 (M + H+)
Exemplo 6 áster t-butíl ico do ácido -oxo-3,5-0~isopropilideno-3,5-dihidroxihexanéico (3R, 5S)-6(formula XII)
A uma solução de 0,235 ml (2,75 mmol) de cloreto de oxalilo em 10 ml de diclorometano adicionou-se gota a gota, a «78°C, 0, g (5,5θ mmol) de sulfoxido dimetílico e agitou-se durante
min. à temperatura. Em seguida adicionaram-se gota a gota 0,6o g (2,5 mmol) do composto do exemplo 5· Após agitar durante 5 min. adicionaram-se 1,70 ml de trietilamina e levou-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente ao fim de 2 horas. Para o tratamento final deitou-se a mistura reaccional em égua e extjraiu-se 3 vezes com 5θ ml de éter de cada vez. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente. Por destilação em alto vácuo removeram-se os componentes voláteis do óleo obtido que se utilizou imediatamente para a reaccão seguinte.
Rf ( Oiclohexano/acetato de etilo = 1 : l) : 0,24.
Sxetnplo 7
E—6S—2—(4—(4—flurofenil)-2-(l-metiletil) -6-fenil-piridino-3-il)-etenil-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahi dro-2H~pirano~2-ona (fórmula II)
Passo a; (fórmula XI)
A uma solução de 0,26 g (2,5 mmol) de diisopropilamina em 10 ml de THF adicionou-se gota a gota, a 0°C, 1,6 ml (2,5 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano e agitou-se durante 15 min. a mesma temperatura. A esta solução adicionaram-se gota a gota 1,10 g (2,5 mmol) de fosfonato de dietil-(4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-6-fenilpiri* dino-3-il-metilo) (fórmula XV, preparado por aquecimento durate 8 horas do respectivo brometo com trietilfosfito em tolueno seguido de purificação cromatografica (ciclohexano/acetato de etilo = 2 :1, sílica gel)) em 5 ®1 de THF. A solução reaccional verde escura resultante agitou-se durante 1 hora a 0°C, adicionou-se-lhe em seguida 0,65 g do produto bruto do exemplo 6 e deixou-se atingir a temperatura ambiente, durante 3 horas à temperatura ambiente. Para o tratamento finai deitou-se a mistura reaccional em 100 ml de agua e extraiu-se 3 vezes com
100 ml de éter de cada vez» Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturação/de cloreto de sodio, secou-se (com MgSO^) e evaporou-se. Efectuou-se uma cromatografia-Flash em sílica gel (ciclohexano/acetato de etilo = 3 í 1 + + l/'ò de NET^).
H-NMK (DMSO-d^; 270 MHz) í<T= 0.93 (mc, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.3;. (d, J=7Hz, 6h), 1,41 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 2.48 (mc, 2H), 3-52 (h, J=7Hz, 1H), 4.30 (mc, 1H), 4.47 (mc, 1H), 5.33 (dd, J=l6Hz, 1H), 6.56 (d, J=l6Hz, 1H), 7.25 (mc, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 8.16 (mc, 2H) ppm
MS (DCI) : m/e = 546 (P + H)
Pasao b:
Éter t-butxlico do acido E, 3K., 5S-3,5·· -dihidroxi-7-(4-(4-f iuorof enil) -2-( l-inetiletil) -6-f enilpir idiηο-3-il)-hepteno-6-óico (formula l)
Dissolveram-se 107 mg (0,19 mmol) do composto do passo 7a em 10 ml de THE e adicionaram-se-lhe 5 ml de 2N. Após 1,5 hora à temperatura ambiente neutralizou-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sédio e extraiu» -se- com éter. Lavaram-se as fases etéreas reunidas uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se (com MgáO^) . Após evaporação do solvente e cristalização de éter diisopropxlico (n-pentano obtiveram-se 78 mg de produto (0,15 aiinoi, 797^)· 1H-NMR (GDC13; 270 MHz) l 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.43 - 1.55 (m, HH), 2.35 (s, 1H), 2.37 (d, J = 2Hz, 1H), 3.30 (s largo, 1H), 3.46 (h, J = 7Hz, 1H), 3.73 (s largo, ÍH), 4.11 (me, ÍH), 4.4l (mc, ÍH), 5*38 (dd, J = l6Hz, 7Hz , ÍH), 6.62 (dd, J = 16Hz, 2 Hz, ÍH), 7-08 (mc, 2H), 7.25 - 7.49 (m, 6H), 8.10 (mc, 2H
Mó: (FaB): m/e = 506 (&$ + H)
Passo cs .3-63-2- ( 4-( 4-PlurooPenil) -2- ( 1-metiletil)-6-feniipiridino-3-dl)-etenil-4R-hidroxi-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona (fórmula II)
Agitou-se âtemperatura ambiente uma so lução de 4l mg (0,08 mmol) do composto do passo b em 2 ml de diclorometano e 0,10 ml (0,5 g mmol) de acido trifluroacético, tendo-se controlado o pragresso da reacção por cromatografia em camada fina (sílica gel, ciclohexano/acetato de etilo = 2 8 • l). Após 8 horas ja não se verificava a existência do reagen te inicial. Deitou-se a soluçãô reaccional numa solução saturada de NaHCO^ e extraiu-se várias vezes com éter. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com agua, secaram-se (com MgSO^) e evaporaram-se. Obtiveram-se 40 mg (100$) do composto do exemplo 7» idêntico em todas as características com o material autêntico (vide registo de patente alemão P 37228O8.O)*
Passo ds
A partir de esteres preparados de a cor do com o passo b obtêm-se os respectivos sais de sódio:
Sal de sódio do acido 3, 3R, 5S, -3,5~dihidroxi-7~(4«(4-flurofenil)-2«(l-metiletil)-6-fenilpiridino-3-il)bepteno-6-oico
Saponif ica-se 1 mmol do éster de acordo com o passo b com 1 mmol de hidróxido de sódio em etanol/ /agua, ã temperatura ambiente. Remove-se o solvente em vócuo e lava-se o resíduo varias vezes com tolueno. Cristaliza-se o resíduo em éter/hexano.
De modo analogo podem preparar-se os seguintes compostos de fórmula I ou IIí
Sal de sódio do acido E,3R,5S-9,9-di-(4-flurofenil)-3,5-dihidroxi-8-isopropil~6,8-nonadienóico
Sal de sódio do acido E,3R, 5s-9,9-di-(4-fluoro-3-metilfenil)-3,5-dihidroxi-8-isopropil-6,8-nonadienói co
Sal de sódio do acido E, 3R, 53-9,9°-di-(4-f Luoro-2-metilfenil)-3,5-dih±droxi-8-isopropil-6,8-nonadienói_ co
Sal de sódio do acido Ε, 3&, 53-9,9“di-(4“ -íluro-3-metilfenil)-3,5-dihidroxi-8-isopropil-8-nonenóico
Sal de sódio do acido E, 3^, 53-9,9-di-(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-isopropil-8-nonenóico
3-63-(2-(4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil) -6-fenilpiridino-3-il)etenil)-4E-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-63-(2-(2,6-bis-(1-metiletil)-4-(4-fluoro f enil) -piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-63-(2-(6-(1, l-dimetiletil)-4-(4-f luorofe. nii)-2-(I-metiletil)piridino-3-il)etenil)-UR-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
E-63-(2(4,6-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-metile til)piridino-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3 »4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
Ί)
i5-6S- (2 - ( 2- (4-f luorof enil) -4- (1-me tile til) -ó-fenilpiridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5»6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
J-6S-(2-(6-( 2,5-dimetilfenil) -4-( 4-f luoro»· fenil)-2-(1,metiletil)piridino~3-ii)etenil)-UR-hidroxi-3,4,5 j 6-t3trahidro-2H-pirano-2-ona
63-(2-(2-etil-U-(Ú-fluorofenil)-6-fenilpiridino-3-il)etii)-4fôhidroxi-3 · 4,5 j6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona _'S-6S- (2-(2-ciclohexil-4- (ú-f luorof enil) -6-(1-metiletil)-piridino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
B-ós-(2-(4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)il) etenil) -4li-hidroxi-3,4 s 5 ? 6-tetrahidro-6-fenilpirimidino-3-2H-pirano-2-ona
3-6 3- ( 2-( 2,6-bis - (1-me tile til) -4- (4-f luorof enil)piriiidino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5»6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
B-6S-(2-(6-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-roetiletil)-pirimidino-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5j 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona
B-6S-(2-(4,ó~bis-(4~fluorofenil)-2-(l-metiietil) pirimidino-3-ii/etenil) -4R-hidroxi-354, 5 5 6-tetrahidro-2H-pirano«.2-ona .
Claims (10)
- REIVINDICA CO.SS- 1& Processo para a preparação de derivados ópticamente activos do ácido 3-desmetilmevalónico, de formula IH OH H OH (derivados de ácido 3,5-dihidxuxicarboxílico), ou de formula liII ( ^-hidroxila ctona ) , nas quais Y é o grupo -CH=CH- ou -CH -CH.,-,R significa um grupo de fórmula OCR5 ol em queZ significa um grupo de fórmula -CH ou um átomo de azoto3 4 5R , R , R-, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, uma cadeiei de hidrocarboneto linear ou ramificada com ate 6 átomos de carbono, cjue pode estar substituída conforme o caso no carbono terminal por um grupo hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado com 3 a 6 átomos de carbono, uma cadeia de hidrocarboneto cíclica saturada ou no máximo duplamente insaturada com 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aromático escoLhido de entre os grupos fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, que pode conter no anel, conforme o caso, 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes, de entre os grupos seguintes: halogénio, trifluorometilo, alquilo ou alcenilo cada um com um máximo de 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, carbalcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcooxilico, ou um grupo de fórmula * 8 ,B-R°R.IR' em queA-B significa o grupo -CH-CH- ou -C=C-,6 7R e R , que podem ser iguais ou diferentes, significam um grupo alquilo saturado com até 20 átomos de carbono, que pode estar substituído por um grupo alcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono ou pelo grupoIIO-G-R9,9 r em que R' significa alquilo cosi 1 a 8 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos ds carbono, um grupo fenilo, tiofeno, furano ou naftaleno, podendo os grupos aromáticos estar substituídos no anel 1 a 3 vezes por halogénio, alquilo, ou alcooxilo com 1 a 6 átomos de carbono cada, por cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou pelo grupoO-C-R9, em que R significa alquilo com 1 a 8 átomos ds carbono, ou um grupo piridinilo r ue pode estar substituído no anel 1 a 3 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,R significa um grupo alquilo saturado ou insaturado com até 8 átomos de carbono, um grupo benzilo que pode estar substituído no anel 1 a 3 vezes por halogénio, alcooxilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono cada, um grupo fenilo, tiofeno, furano ou naftaleno, podendo os grupos aromáticos estar substituídos no anel 1 a 3 vezes por halogénio, alcooxilo ou alquilo com 1 a 4 sftomos de carbono cada, ou um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, e 1K é hidrogénio, um catião metálico ou um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, caracterizado porl) se transformar um dioléster de fórmula VIΗ OEVI em que κ significa alquilo C^-Οθ, por introdução de um grupo protector usual através de métodos por si conhecidos, num composto de fórmula VII protegido no grupo álcool primárioVII ern cuja fórmula VII significa alquilo G^_Cg e R2 represente um grupo protector de álcool usual,
- 2) se transformar o composto de fórmula VII obtido ou o seu respectivo aicoolato, por meio da condensação habitual com ester ter-butílico do acido ou com um equivalente adequado, num composto de formula VIII vm em que R e R possuem os significados indicados para a fórmula VII,
- 3) se reduzir 0 hidroxicetoéster VIII obtido, por meio de métodos etr. si contiecidos, obtendo-se o 1,3-dioléster de fórmulaIXH OH H OHIX em que R e R possuem os significados indicados para a fórmula VII,
- 4) se transformar o 1,3-dioléster de formula IX obtido, através da introdução de um grupo protector adequado para 1,3-diois, num composto de fórmula X em que M é um grupo protector adequado para 1,3-diois e R e possuem os significados indicados para a fórmula VII,
- 5) se transformar o composto de fórmult com métodos usuais, < posto de fórmula III obtido, de acordo 2 com métodos usuais, com remoção do grupo protector R , num comIII em que M é um grupo protector adequado para 1,3-diois e R si26 gnixica um grupo alquilo C^
- 6) se transformar o composto do de olefina, de fórmula XI8’ 'de fórmula lil obtido, num deriva /M\ (Y da fórmula I ~ -CH=Cíí~), e
- 7) se hidrolizar o composto de fórmula XI obtido, obtendo-se um composto de fórmula I em que Y significa o grupo -CH=CH- e ρΛ representa um grupo alquilo C^-Cg, e
- 8) se hidrogenar, conforme o caso, o composto de fórmula I obtido em que Y representa um grupo -CH=CH-, obtendo-se um com posto de fórmula I em que Y ó o grupo e
- 9) se transformar, conforme o caso, o composto obtido no respectivo acido (P?'=K) ou num sal (R^-catião metálico), e
- 10) se transformar, comforme o caso, o composto de fórmula I obtido, num composto de fórmula II.- 2& Processo para a preparação de aldeído de fórmula XII,XII em que M significa um grupo de fórmula caracterizado por se oxidarem álcoois de fórmula III, em que M possui os significados indicados para a fórmula XII.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 8 de Dezembro de 1987» sob o n^ P 37 5θ9·3·Lisboa, 6 de Dezembro de 1988RBSUMOPROCGSjO PRãRa a PREPARAÇÃO DB DERIVaDOS DO ACIDO 3-DBSMBTILMBVaLÓNICO OPTICaMBNTB aCTIVOá B DOS RBoPBGTIVOo PRODUTOS INTBEMriDléRIOáA invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados opticamente activos do ácido 3-desmetil tneva iénico, de formula I (aerivados de ácido 3>5-dihidroxicarboxxlico, ou de fórmula IIIIY (0 -hidroxilactona), que compreendel) transformar-se um dioléster de fórmula VIVI por introdução de um grupo protector usual através de métodos«.1 por si conhecidos, num composto de fórmula VII protegido no grupo álcool primário
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| JPH054943A (ja) * | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
| JP2619136B2 (ja) * | 1990-11-02 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DK0577040T3 (da) * | 1992-07-02 | 1998-02-02 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3852618B2 (ja) * | 1995-03-17 | 2006-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 |
| DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| EP1619191B1 (en) * | 1998-08-05 | 2010-10-27 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20010072175A (ko) * | 1999-06-04 | 2001-07-31 | 후루타 타케시 | 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| ITMI20010968A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Centonze Nicola | Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car |
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| CN1300133C (zh) * | 2004-10-21 | 2007-02-14 | 浙江大学 | （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法 |
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| WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
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| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
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