CN102186869A - 新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供由价格便宜且工业上容易获得的化合物来制造新嘧啶衍生物的方法，以及制造HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体的方法。可以通过下述方法来实现上述目的：例如，使下述式(1)表示的化合物和(OR1)3P表示的化合物进行反应得到下述式(3)表示的膦酸酯，并在碱的存在下，使该膦酸酯与下述式(4)表示的化合物进行反应，从而得到由下述式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体。
Description
技术领域
本发明涉及新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法。
背景技术
(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二烷-4-基)乙酸叔丁酯是HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体，已知其有如下的制造方法。
i)在六甲基二硅基氨基钠的存在下，使[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]二苯基氧化膦与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3二
烷-4-基]乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献1)。
ii)在碳酸钾的存在下，使[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]三苯基溴化
与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基)乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献2)。
iii)使5-甲酰基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶与2-[(4R，6S)-6-[(二甲基磷酰基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基)乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献3)。
iv)在碱的存在下，使[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]三氟乙酸三异丙酯与3-甲酰基-(3S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙酸甲酯进行反应，在合成了5-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基)-(3S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4(E)-戊烯酸甲酯后，将其衍生为(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯的方法(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2000/049014
专利文献2：WO2005/054207
专利文献3：CN1687087
专利文献4：WO2007/017117
发明内容
发明要解决的问题
然而，在制造方法i)中，必须使用价格昂贵的二苯基亚磷酸乙酯(ethyldiphenyl phosphinite)，因此难以价格低廉地进行工业生产。另外，在方法ii)中，使用的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]三苯基溴化
的固体性质极为不良，无法适用于工业应用。另外，在方法iii)中，需要合成不稳定的2-[(4R，6S)-6-[(二甲基磷酰基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]乙酸叔丁酯，还是难以在工业上实施。另外，在方法iv)中，由于需要使用等量的昂贵的三氟乙酸，并且要重复进行2次增碳反应，因此无法作为适用于廉价的工业生产的方法。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人等进行了深入的研究，结果发现：可以利用价格便宜且工业上容易获得的化合物来制造以[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯为代表的新嘧啶衍生物。另外还发现：使用根据本发明方法合成的该衍生物，可以制造HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体即(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基]-(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯，从而完成了本发明。
即本发明涉及下述式(3)表示的膦酸酯的制造方法，其中，使下述式(1)表示的化合物与下述式(2)表示的化合物作用，从而制造下述式(3)表示的膦酸酯，然后，不分离该化合物(3)，而是从反应混合物直接以结晶的形式获得化合物(3)，
[化学式1]
(式中，X表示离去基团)，
[化学式2]
(OR1)3P (2)
(式中，R1表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基)，
[化学式3]
(式中，R1与上述表示相同)。
本发明还涉及制造下述式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的方法，其中，在碱的存在下，使上述式(3)表示的膦酸酯和下述式(4)表示的化合物反应，
[化学式4]
(式中，R2表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基)，
[化学式5]
(式中，R2与上述表示相同)。
本发明还涉及下述式(3)表示的嘧啶衍生物，
[化学式6]
(式中，R1表示任选被取代的碳原子数为1～12的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基)。
发明效果
根据本发明的方法，可以使用价格便宜的试剂，并以在工业上有利的形式来制造新的嘧啶衍生物，以及HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体、即(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯。
附图说明
[图1][4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯的典型样品的X射线粉末衍射图谱。纵轴表示X射线的强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ)。
具体实施方式
下面，对本发明进行更为详细地说明。
首先，可以通过将5-羟基甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶的羟基变换成离去基团X来制造起始原料即下述通式(1)表示的化合物。
[化学式7]
在此，X表示离去基团，可以举出碘原子、溴原子、氯原子等卤原子、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等磺酸酯类等作为X。
用卤原子来取代羟基的方法可以采用：使用亚硫酰氯的方法(取代为氯原子)，使用三溴化磷的方法(变为溴原子)，使用碘及三苯基膦的方法(取代为碘原子)等通常将羟基取代成卤原子的方法。
另外，变化为磺酸酯的过程通常可以使用合成磺酸酯的方法，即，可以采用在碱的存在下，使磺酰卤化物或磺酸酐作用的方法来合成。例如，5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶可以通过参考例1的方法来进行制造。
使上述式(1)表示的化合物与下述通式(2)表示的亚磷酸酯作用，从而制造下述通式(3)表示的膦酸酯。
[化学式8]
(OR1)3P (2)
[化学式9]
此时，R1表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基。对于取代基没有特别地限定，可以举出：烷基、卤原子、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基、烷氧基等，具体来说可以列举：甲基、乙基、正丙基、氯原子、溴原子、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
作为任选被取代的碳原子数为1～18的烷基，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基。
作为任选被取代的碳原子数为6～18的芳基，可以列举：苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、萘基等。
作为任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基，可以列举：苄基、对甲氧基苄基、萘基甲基等。
作为用于价格低廉且高效地合成膦酸酯的R1，优选为甲基、乙基，特别优选为甲基。由此，优选使用亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯作为亚磷酸酯，更优选亚磷酸三甲酯作为亚磷酸酯。
对于亚磷酸酯的使用量没有特别地限制，但以上述式(1)表示的化合物的摩尔当量作为基准，通常在1～10倍摩尔当量的范围内，优选为1～5倍的摩尔当量、更优选在1～3倍摩尔当量的范围内。为了高效地合成上述式(3)表示的膦酸酯，需要使用1倍摩尔当量以上的亚磷酸酯。
该反应可以在无溶剂的条件下进行，也可以在溶剂存在的条件下进行。
对于使用的溶剂没有特别地限制，可以举出：正己烷、正戊烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类；甲苯、乙苯、邻二氯苯等芳香族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等乙酸酯类；乙腈、丙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等醚类。其中，优选芳香族烃类，特别优选甲苯。另外，这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上的溶剂以任意比例混合使用。
对于使用的溶剂量没有特别地限制，但以上述式(1)表示的化合物的重量作为基准，通常为1～50倍的容量，优选为1～20倍的容量，更优选为1～10倍的容量。
对于反应的温度没有特别地限制，但通常在0℃～250℃的范围内，优选在25℃～200℃、更优选在50℃～200℃的范围内。
对于反应时间没有特别地限制，但通常在1～100小时的范围内，优选在1～72小时、更优选在1～48小时的范围内。
另外，本反应可以在大气气氛下进行，但优选在非活性气体气氛下进行。例如，优选在氦气、氮气、氩气等气氛下，其中尤其优选在氮气、氩气气氛下进行。
通过具有这样的离去基团X的化合物和亚磷酸酯来合成膦酸酯的反应已知有Arbuzov反应。其反应机理如下述线路图1所示，首先，式(2)表示的亚磷酸酯的磷原子与式(1)表示的化合物的离去基团X进行取代反应，生成中间体(A)，然后离去基团X进攻亚磷酸酯上的取代基R1，在生成式(3)表示的膦酸酯的同时，游离出副产物R1-X。
[化学式10]
线路图1
本发明的方法不进行从设备或经济的观点来看在工业上难以实施的硅胶柱这样的纯化操作，而是可以在进行反应之后，直接将反应液中的目的产物，即上述式(3)表示的化合物，连续地以结晶的形式分离纯化。即，可以直接使用反应溶剂作为晶析溶剂。
另外，为了降低作为目标的膦酸酯的溶解度，还可以添加与反应溶剂不同种类的有机溶剂。对于添加的溶剂种类没有特别地限制，优选正己烷、正戊烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类，更优选己烷。当然，也可以对反应溶剂进行浓缩后，另外向反应混合物中添加不同的溶剂来进行结晶析出。
此外，就从反应混合物中结晶而言，只要使用通常在进行晶析时使用的方法即可，没有特别地限定，可以单独使用例如如下的方法，也可以将下述方法适当地组合后使用：对反应混合物溶液进行加温，然后，通过冷却来进行结晶的冷却结晶析出法；向反应混合物中添加晶种从而促进结晶的方法；将反应混合物溶液浓缩至适当的浓度，形成过饱和溶液从而使其结晶的浓缩晶析法；添加不良溶剂使溶解度降低，并进行结晶的方法等。
对于晶析时的温度没有特别地限定，但通常在-50℃～50℃的范围内，优选在-25～30℃的范围内，更优选在-15℃～15℃的范围内。
结晶析出可以在大气气氛下进行，也可以在反应之后，在非活性气体气氛下进行。此时的非活性气体可以列举与上述反应条件中列举的气体相同的气体。
另外，根据情况，结晶析出的母液中含有过量使用的亚磷酸酯，因此也可以在后续反应中直接使用该母液。
另外，例如，如果为亚磷酸三甲酯这样沸点低的亚磷酸酯(沸点111～112℃)，则可以通过浓缩将其从反应混合物中分离出来，然后将其再利用。
另外，当亚磷酸酯的烷基为甲基或乙基这样的低级烷基，且X为卤原子时，则对应的副产生的R1-X化合物也是低沸点的卤代烷烃，也可以容易地从反应混合物中分离回收。
如上所述，根据本发明的上述式(3)表示的膦酸酯的制造方法，不仅是可以提供新的嘧啶衍生物的制造方法、以及利用其的制造HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，该方法还是从工业的观点、环境负荷的观点来看优异的制造方法。
接下来对制造下述通式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的方法进行说明，其中，在碱的存在下，使上述式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应。
[化学式11]
[化学式12]
需要说明的是，上述式(3)表示的化合物，可以通过上述方法获得，也可以通过其它方法获得。
在此，R2表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基。作为取代基，可以列举与R1相同的取代基。
作为任选被取代的碳原子数为1～18的烷基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。
作为任选被取代的碳原子数为6～18的芳基，可以举出：苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、萘基等。
作为任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基，可以举出：苄基、对甲氧基苄基、萘基甲基等。
其中，优选叔丁基作为R2。
对于上述式(4)表示的化合物的使用量没有特别地限制，但相对于上述式(3)表示的膦酸酯的摩尔当量，通常在0.8～2.0当量的范围内，优选在1.0～1.5当量的范围内。
需要说明的是，上述式(4)表示的化合物可以通过下述制造方法来制造，所述方法例如有在专利第2573819号、在Tetrahedron Letters、31卷、2545-2548页、1990年中记载的使2-[(4R，6S)-6-羟基甲基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基)乙酸叔丁酯与二甲亚砜、三乙胺、草酰氯作用的制造方法(斯文氧化法)、或参考例2所述的制造方法。
该反应在碱的存在下进行。对于碱的种类没有特别地限定，可以使用无机碱或有机碱。作为无机碱，可以列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化铯等碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶等碱土金属氢氧化物；氢化锂、氢化钠、氢化钙等金属氢化物等。
另外，作为有机碱，可以举出例如：二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾等氨化物型碱；异丙基溴化镁、氯化叔丁基镁等格利雅试剂；1，8-二氮杂二环[4.5.0]-7-十一烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等有机胺碱等。
其中，优选二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾这样的氨化物型碱，更优选六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾。
该反应通常在非活性气体气氛下进行。可以举出例如：氦气、氮气、氖气、氩气等，其中优选氮气、氩气。
对于使用的碱的量没有特别地限定，但相对于上述式(3)表示的膦酸酯的摩尔当量，通常在0.8～2.0当量的范围内，优选在1.0～1.5当量的范围内，更优选在1.0～1.3当量的范围内。
该反应通常在溶剂的存在下进行。由于在碱的存在下进行反应，因此必须选择不与碱发生反应的溶剂，只要是这样的溶剂即可，没有特别地限定。另外，溶剂可以单独使用，也可以2种以上的溶剂以任意的比例混合使用。可以举出例如：正己烷、正戊烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类；甲苯、乙苯、邻二氯苯等芳香族烃类；乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等醚类。其中，优选芳香族烃类、醚类，特别优选甲苯、四氢呋喃。
对于溶剂的使用量也没有特别地限定，但相对于使用的上述式(3)表示的膦酸酯，通常在1～100倍容量的范围内，优选在5～60倍用量的范围内，更优选在5～50倍容量的范围内。
反应的温度只要在通常使用的溶剂的沸点以下即可，没有特别地限定，但优选在-100℃～100℃的范围内，更优选在-100℃～30℃、进一步优选在-100℃～20℃的范围内。
通过萃取等通常使用的操作，可以从反应混合物中容易地将上述合成的上式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体分离出来，进一步，通过结晶析出操作，可以从反应混合物中直接分离出该中间体，另外也可以提高其纯度。
另外，在由本发明制造的上述式(3)表示的化合物中，R1为任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基时的嘧啶衍生物是文献中未报道的新化合物。
特别地，R1为甲基时的嘧啶衍生物([4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯)是合成HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的有效的化合物。该化合物的晶体为下述物质：在X射线粉末衍射图谱中，在2θ为约9.8°、17.4°、18.0°、18.8°、20.5°、20.9°、22.1°、23.9°、24.7°、以及29.6°处，XRD中示出10个最显著的峰。
需要说明的是，X射线粉末衍射图谱是通过将晶体样品均匀地填充到具有凹面的载玻片的凹陷处并进行测定后得到的。在扫描速度2.000°/min的条件下，在2.000～60.000°的范围内，对样品进行了扫描。使用CuKα1线作为X射线源，在管电压30kV及管电流15mA的条件下测定。
上述嘧啶衍生物样品的X射线粉末衍射图谱如图1所示。不用说明也知道，根据仪器或样品的不同，X射线粉末衍射图谱的2θ值会有微小变化，因此不应该将图中的值解释成绝对值。此外，对晶体的同一性进行认定时，从数据的性质方面来看，X射线粉末衍射图谱作为整体的衍射图谱是较为重要的。
实施例
下面，列举具体实例，对本发明进行更为详细地说明，但本发明不受这些具体实例的限定。
(参考例1)5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶
[化学式13]
在氮气气流下，于10～20℃，向5-羟基甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶15g(42.42mmol)的无水甲苯120ml及无水乙腈60ml的混合溶液中缓慢滴加三溴化磷5.4g(19.44mmol)。反应1小时后，向反应液中添加饱和食盐水100ml、以及蒸馏水10ml，并搅拌10分钟。将水层分离并废弃掉，然后利用饱和碳酸氢钠水溶液50ml，以及蒸馏水50ml依次对有机层进行清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后，在减压条件下，将溶剂蒸馏除去。将得到的粗产物混悬在己烷100ml中，并通过过滤得到标题化合物17.5g(99％收率)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(6H，d，J＝6.6Hz)、3.48(1H，m)、3.51(3H，s)、3.56(3H，s)、4.48(2H，s)、7.20(2H，m)、7.80(2H，m)。
(参考例2)2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基]乙酸叔丁酯
[化学式14]
在氮气气流下，于-10℃，向2-[(4R，6S)-6-羟基甲基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基]乙酸叔丁酯(15g、57.6mmol)、碳酸氢钠(13.6g、161.3mmol)、溴化钾(1.37g、11.5mmol)、以及4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(248mg、1.44mol)的乙酸乙酯(150ml)混悬液中滴加次氯酸钠水溶液(44.2g、16.7wt％、70.2mmol)，在此过程中注意使内温不超过5℃。滴加结束后，于0℃搅拌反应液1小时，然后分离出水层。进一步，用乙酸乙酯(100ml)对有机层进行稀释，然后，利用5％的硫代硫酸钠水溶液(75ml)、以及水(40ml×2)依次对有机层进行清洗，然后利用无水硫酸镁干燥。在减压条件下，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(硅胶200g，展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1(容量比))对得到的粗产物进行纯化，得到标题化合物8.0g(54％收率)白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(1H，q，J＝12.7Hz)、1.45(9H，s)、1.46(3H，s)、1.49(3H，s)、1.83(1H，dt，J＝2.7Hz，12.9Hz)、2.35(1H，dd，J＝5.9Hz，15.4Hz)、2.46(1H，dd，J＝7.1Hz、15.4Hz)、4.33(1H，m)、9.58(1H，s)。
(实施例1)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲
基]膦酸二甲酯
[化学式15]
在氮气气流下，于室温，向通过参考例1制造的5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶10.0g(24.02mmol)的无水甲苯(50ml)溶液中添加亚磷酸三甲酯7.5g(60.05mmol)。加热回流反应溶液18小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向浓缩残渣中添加甲苯50ml并重复进行浓缩操作2次，然后将其溶解于甲苯20ml中。缓慢滴加己烷17ml，然后添加预先制备的标题化合物的晶种(约20mg)使其开始结晶。于室温下，进行熟化30分钟，然后缓慢地滴加己烷13ml。冷却至0℃并进行熟化30分钟，然后对析出的晶体进行分离。利用甲苯/己烷(4/1容量比)10ml，然后利用甲苯/己烷(4/1容量比)15ml，进一步利用己烷20ml连续地对晶体进行清洗，在减压下，于40℃进行干燥，从而得到标题化合物10.6g(99％收率)白色固体。在1H-NMR中未发现杂质。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)、3.30(2H，d，J＝22.0Hz)、3.44(1H，quint，J＝6.6Hz)、3.49(3H，s)、3.54(3H，s)、3.55(3H，s)、3.58(3H，s)、7.17(2H，m)、7.59(2H，m)。
(实施例2)(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶
-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯
[化学式16]
在氮气气流下，于-78℃，用10分钟，向由实施例1制造的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯5.0g(11.22mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加六甲基二硅基氨基钠6.8ml(1.9M：四氢呋喃溶液、12.91mmol)。于-78℃，进行20分钟的熟化，然后，用20分钟滴加2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基]乙酸叔丁酯3.62g(14.03mmol)的无水四氢呋喃(10.9ml)溶液。利用无水四氢呋喃(2.3ml)对滴加容器进行清洗并将其滴加到反应混合物中。用2小时将反应液升温至-35℃，然后在相同温度下进行反应14小时。进一步，经过1小时升温至0℃，并熟化1小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(50ml)，从而停止反应，然后利用甲苯(100ml)进行萃取。利用蒸馏水(25ml)对有机层进行清洗2次、利用饱和食盐水(20ml)对有机层进行清洗2次。利用高效液相色谱对有机层中的(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯的含量进行定量，结果显示含有目标化合物5.5g(85％收率)。
在减压条件下，蒸馏除去有机溶剂，然后加入甲醇(40ml)，并加温至55℃。将该溶液冷却至45℃，然后添加了预先配制的作为晶种的标题化合物的晶体(约10mg)。确认开始结晶后，将溶液冷却至室温。并进一步冷却至-10℃，并进行了30分钟的熟化。利用甲醇(-10℃、15ml)对析出的晶体的滤饼进行清洗。于40℃进行减压干燥，得到了标题化合物3.9g。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(1H，q，J＝12.7Hz)、1.26(3H，d，J＝6.8Hz)、1.27(3H，d，J＝6.8Hz)、1.40(3H，s)、1.46(9H，s)、1.49(3H，s)、1.54(1H，dt，J＝2.5Hz，12.7Hz)、2.30(1H，dd，J＝6.3Hz，15.4Hz)、2.45(1H，dd，J＝6.8Hz，15.4Hz)、3.38(1H，sep，J＝6.8Hz)、3.52(3H，s)、3.57(3H，s)、4.28(1H，m)、4.43(1H，m)、5.46(1H，dd，J＝5.4Hz，16.4Hz)、6.51(1H，dd，J＝1.2Hz，16.4Hz)、7.08(2H，m)、7.64(2H，m)。
(实施例3)(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶
-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二
烷-4-基)乙酸叔丁酯
[化学式17]
在氮气气流下，于-78℃，用5分钟，向由实施例1制造的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯1.0g(2.25mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加六甲基二硅基氨基钠1.4ml(1.9M：四氢呋喃溶液、2.58mmol)。于-78℃，进行熟化15分钟，然后，用10分钟滴加2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二
烷-4-基]乙酸叔丁酯0.7g(2.69mmol)的无水四氢呋喃(7ml)溶液。利用无水四氢呋喃(2ml)对滴加容器进行清洗并将其滴加到反应混合物中。用3小时将反应液升温至-35℃，然后，在相同的温度下进行反应15小时。进一步，通过2小时升温至0℃，并进行1小时的熟化。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(20ml)，从而使反应停止，然后利用甲苯(50ml)进行萃取。利用蒸馏水(10ml)对有机层进行清洗2次、利用饱和食盐水(10ml)对有机层进行清洗2次。利用高效液相色谱对有机层中的(E)-(6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基](4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二烷-4-基)乙酸叔丁酯的含量进行了定量，结果为含有目标化合物1.2g(95％收率)。
(实施例4)
实施例1中制造的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯的X射线粉末衍射图谱如图1所示。在2θ为约9.8°、17.4°、18.0°、18.8°、20.5°、20.9°、22.1°、23.9°、24.7°、以及29.6°处，于XRD中可以观察到10个最显著的峰。
X射线粉末晶体衍射装置：株式会社Rigaku制造MiniFlex-II
测定条件：CuKα1线
管电压30kV
极间电流15mA。
Claims (8)
1.一种下述式(3)表示的膦酸酯的制造方法，其中，使下述式(1)表示的化合物与下述式(2)表示的化合物作用，从而制造下述式(3)表示的膦酸酯，然后，不分离所述化合物(3)，而是从反应混合物直接以结晶的形式获得化合物(3)，
上式(1)中，X表示离去基团，
(OR1)3P (2)
上式(2)中，R1表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基，
上式(3)中，R1与上述表述相同。
2.一种制造下述式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的方法，其中，在碱的存在下，使所述式(3)表示的膦酸酯和下述式(4)表示的化合物反应，
上式(4)中，R2表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基，
上式(5)中，R2与上述表述相同。
3.权利要求2所述的制造方法，其中，所述式(3)表示的膦酸酯是根据权利要求1所述的方法制造的。
4.权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，X为氯原子、溴原子或碘原子。
5.权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基，R2为叔丁基。
6.一种下述式(3)表示的嘧啶衍生物，
其中，上式(3)中，R1表示任选被取代的碳原子数为1～18的烷基、任选被取代的碳原子数为6～18的芳基、任选被取代的碳原子数为7～18的芳烷基。
7.权利要求6所述的嘧啶衍生物，其中R1为甲基。
8.权利要求7所述的嘧啶衍生物，其中，该衍生物具有在2θ＝9.8°、17.4°、18.0°、18.8°、20.5°、20.9°、22.1°、23.9°、24.7°、以及29.6°显示出特征峰的X射线粉末衍射图谱。
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