KR101368974B1

KR101368974B1 - 신규한 로수바스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법

Info

Publication number: KR101368974B1
Application number: KR1020110074429A
Authority: KR
Inventors: 황성관; 박장하; 양준하
Original assignee: 미래파인켐 주식회사
Priority date: 2011-07-27
Filing date: 2011-07-27
Publication date: 2014-02-28
Also published as: KR20130013045A

Abstract

본 발명은 로수바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 중간체인 결정형 메틸 6-[(1E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미딘일]에테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 제공하며, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 중간체는 결정형이며, 컬럼크로마토 그래피와 같은 복잡한 정제 공정 없이 결정화 용매로 용이하게 고순도 및 고수율로 제조가능케 하는 효과가 있다.

Description

신규한 로수바스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법{New Rosuvastatine intermediate, the preparation method thereof and the preparation method of Rosuvastatine hemicalcium salt using the same}

본 발명은 로수바스타틴(Rosuvastatine) 신규한 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

로수바스타틴(Rosuvastatine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A(HMG CoA) 환원 효소 억제제이고, 특히 콜레스테롤 과잉혈증 및 혼합형 이상 지질혈증의 치료시에 이용된다. 로수바스타틴 칼슘은 상표명 CRESTOR^TM로 시판되고 있다. 유럽 특허출원 공개 공보 제0521471호(한국등록공보 제1996-0005951호) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)과 이것의 나트륨염 및 하기에 도시한 칼슘염(로수바스타틴 헤미칼슘염) 및 이들의 제조 방법이 개시되어 있다.

구체적으로, EP 521471에는 하기 [반응식1]에 나타낸 바와 같이 화합물A와 화합물B를 출발물질로 하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 1]

즉, 공지된 위 방법은 화합물 A와 B를 커플링을 우선적으로 행한 후에, 생성된 화합물 RO-1을 불소이온 공급원 또는 HF 등의 무기산과 같은 탈보호제와 반응시켜 화합물 RO-2를 얻는 방법을 수행하며, 화합물 RO-2를 -78℃에서 소듐보로하이드라이드와 반응시켜 R0-3을 제조하는 단계를 수행한다.

위와 같이, 화합물 A와 B를 커플링하는 반응을 Wittig 반응이라 하며, 이 반응은 wittig reagent 인 포스포니움 물질과 알데히드와 반응을 염 상태에서 진행하여 포스포니움 일라이드를 만들어 알켄을 주 물질로 만드는 반응이다. 그러나 위의 물질 트리페닐알데히드 B는 염상태에서 포스포니움 일라이드를 만들지 못하고 깨져 버린다. 이에 따라, 염기인 탄산칼륨, 탄산나트륨 없이 환류된 조건하에서 아세토니트릴 또는 톨루엔의 용매하에서 반응을 진행시키므로 반응이 완전히 완결되지 않아, 반응물 A 와 B 가 항상 존재하여 수율(50%이하, 컬럼을 하여야 함)과 순도가 낮은 상태의 R0-1 물질을 얻게 한다.

또한 R0-1을 위 [반응식 1]과 같이 강산과 같이 반응하면 페닐기의 플루오로기가 desfluorination될 수 있다(참조: Organic Syntheses, 4 , p 964(1963), Organic Syntheses, 39 , p 75(1959) pitavastatine에서 Fluorine 이 없는 물질이 유연물질로 존재함). 더욱이, 위 특허와 같이 탈보호반응 후 정제 없이 생성물을 바로 다음반응에 사용할 경우, 불순물로 인해 이 후 생성물의 결정화가 불가능하여 생성물의 수율이 좋지 않으며(참조 한국특허공개번호 제10-2007-0100970호), 유연물질의 증가로 최종적으로 고수율, 고순도의 로수바스타틴 칼슘 제조를 어렵게 한다.

또한, RO-3 물질을 얻기 위하여 디에틸메톡시보란 용액을 약 -78 ^oC에서 가하는 조건은 화합물 R0-2의 α,β-unsaturated ketone 형태에서 ketone기 뿐만 아니라, 이중결합(α,β-unsaturated 된 부분) 또한 환원시킬 수 있으므로, 부반응물이 상당히 많이 발생하는 단점이 존재하며, 이들 불순물은 화합물 R0-3과 잘 분리되지 않는다. 따라서, 정제 없이 그대로 다음 반응에 진행할 경우, 최종생성물인 로수바스타틴 칼슘염을 고수율, 고순도로 얻지 못하는 단점이 존재한다.

또한, 로수바스타틴(Rosuvastatine)의 중간체 및 이의 제조방법은 다음과 같은 특허문헌에 기재되어 있다.

1. WO 00/49014(한국 공개번호 제10-2001-0102207호, 출원인: 아스트라제네카 아베, 한국공개일자: 2001. 11. 15일) 2. WO 06/067456(한국 공개번호 제10-2007-0092307호, 출원인: 아스트라제네카 유케이 리미티드, 한국공개일자: 2007. 9. 12일) 3. WO 06/067456 (출원인 아스트라제네카 유케이리미티드, 공개일: 2006. 6. 29일) 4. WO 06/091771(한국 등록번호 제10-1020024호, 특허권자: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드, 한국공고일자: 2011. 3. 9일) 5. WO 07/125547(출원인: SATYANARAYANA REDDY외 2명, 공개일자 2007. 11. 8일) 6.WO 07/132482(출원인:SATYANARAYANA REDDY외 2명, 공개일자 2007. 11. 22일)

본 발명의 목적은 신규한 로수바스타틴 중간체를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 신규한 로수바스타틴 중간체 제조방법을 제공하는데 있으며, 이를 이용한 로수바스타틴 헤미 칼슘염 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 하기의 결정형 [화학식 1] 화합물인, 결정형 메틸 6-[(1E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미딘일]에테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 제공한다.

[화학식 1]

본 발명의 결정형 [화학식 1] 화합물은 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 Cu-Kα 1.5406Å일 때, 회절각(2θ±0.2°)로 표시된 피크가 5.6, 9.4, 13.5, 17.4, 18.8, 19.7, 20.5, 21.6, 22.3, 및 22.9에서 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 결정형 [화학식 1] 화합물은 보다 상세하게 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 Cu-Kα 1.5406 Å일 때, 회절각(2θ±0.2°)로 표시된 피크가 5.6, 8.6, 9.4, 13.5, 14.8, 17.4, 18.8, 19.7, 20.5, 21.6, 22.3, 22.9, 26.4 및 27.5에서 나타나는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 결정형 [화학식 1] 화합물은 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 Cu-Kα 1.5406 Å일 때, 회절각로 표시된 피크가 5.66, 8.64, 9.38, 13.52, 14.80, 17.36, 18.84, 19.72, 20.46, 21.68, 22.28, 22.90, 26.44 및 27.48에서 나타낼 수 있다.

본 발명의 결정형 [화학식 1] 화합물은 순도가 약 99.90% 이고, DSC(differential scanning calorimetry) 값이 승온속도가 5℃/min일 때, 128℃인 점에서 흡열 피크가 나타낸다.

본 발명은 또한, 하기 [화학식 2] 화합물과 하기 [화학식 3]의 화합물을 염기 존재하에서 20 내지 120℃에서 반응시키는 단계를 포함하는 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 제공한다(이하, '제조방법 1'이라 한다).

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 1]

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 2] 화합물은 5-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘을 석유계의 비극성 용매 중에 트리페닐포스핀과 70 내지 130℃에서 반응시켜 제조할 수 있다. 여기서, 석유계 비극성 용매는 톨루엔, 자일렌 등이 있으며, 톨루엔이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 3] 화합물은 시중에서 판매되는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 유기용매 중에서 염기와 반응시켜 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산을 제조하고, 이에 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 약염기 존재하에 요오드메탄과 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 1에서, 약염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 중에서 선택된 것이 바람직하다. 여기서, 약염기는 파우더 형태(powder type) 또는 과립 형태(granule type)일 수가 있으며, 파우더 형태가 바람직하다. 약염기는 탄산칼륨이 보다 더 바람직하며, 파우더 형태의 탄산칼륨이 가장 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, 반응온도는 반응용매 및 반응염기에 따라 달라질 수 있으나, 50 내지 90℃인 것이 바람직하며, 70℃인 것이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 2] 화합물과 [화학식 3] 화합물의 반응몰비는 1: 0.8 내지 1.3이 바람직하며, 1: 1 몰비가 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 2]화합물과 약염기의 반응 몰비는 1: 1 내지 5 일 수 있으며, 바람직하게는 1: 2.5 내지 3.5 이며, 1: 3이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서 반응용매는 디메틸설포시드(DMF), 디메틸설포닐옥시드(DMSO), 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 사용할 수 있으며, 용매의 사용량은 [화학식 2] 화합물의 중량(g)대비 2 내지 20 부피(ml)비를 사용하는 것이 바람직하나 사용용매의 종류에 이는 달라질 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 제조방법 1에 추가하여, 탄소수 1 내지 6의 알코올을 결정화 용매로 사용하여 수득물을 결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 제공한다(이하,'제조방법 2'라 한다).

제조방법 2에서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올 중에서 선택된 용매인 것이 바람직하며, 이소프로필알코올이 보다 더 바람직하다.

제조방법 2에서, 결정화는 제조방법 1에서 제조된 화합물을 결정화용매 중에 30 내지 70℃의 온도에서 교반시킨 후, 냉각시켜 결정화시키는 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 냉각 온도는 -10 내지 10℃가 바람직하며, 0℃가 보다 더 바람직하다. 또한, 결정화 방법은 30 내지 70℃에서 교반 후 용해되지 않은 불순물을 여과하는 과정을 포함할 수도 있다. 또한, 냉각과정을 통해 결정화된 화합물은 결정화용매로 세척되는 단계를 추가로 포함할 수도 있다. 이와 더불어, 냉각 후 결정화를 촉진시키기 위해 결정화가 이루어지고 있는 용기의 벽을 유리막대로 긁어주거나, 교반시킬 수 있으며, 본 발며의 신규한 결정형 중간체를 결정핵을 첨가할 수도 있다.

또한, 본 발명은 결정형 [화학식 1] 화합물을 이용하여 로슈바스타틴 헤미 칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 a) 본 발명의 제조방법 1 또는 2에 의해 생성된 [화학식 1] 화합물을 산 존재하에 반응시켜 히드록시기를 탈보호화시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계, b) a) 단계의 [화학식 4] 화합물과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시키는 단계 및 c) b)단계의 생성물에 물을 포함하는 용매 중에 염화칼슘과 반응시켜 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다(이하,'제조방법 3'이라 한다).

[화학식 4]

본 발명의 제조방법 3의 a) 단계의 산은 통상의 기술자가 히드록시기(-OH)를 탈보호시키는데 사용하는 산을 의미하며, 예를 들어, 염산, 황산, 메탄설폰산, HF(불화수소) 등이 있다. 여기서, 탈보호시키는 방법은 통상의 기술자가 히드록시기를 탈보호시키는 방법을 의미하며, 예를 들어, 산을 가한 후에 포화된 탄산수소나트륨으로 중화시켜 히드록시기(-OH)를 탈보호시키는 방법을 포함한다. 제조방법 3의 단계 a) 단계의 반응 용매는 THF(테트라히드로푸란), 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 3의 b) 단계의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴이 바람직하며, b) 단계의 염기인 수산화나트륨 등은 수용액에 용해된 상태 또는 고체형태일수 있으나, 수용액에 용해된 상태가 보다 바람직하다.

본 발명의 제조방법 3의 a) 및 b) 단계에서의 반응온도는 0 내지 30℃가 바람직하다.

본 발명은 또한, a) 본 발명의 제조방법 1 또는 2에 의해 생성된 [화학식 1] 화합물을 산 존재하에 반응시켜 히드록시기를 탈보호화시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계, b) [화학식 4] 화합물과 염산 또는 황산과 반응시킨 후 중화시키는 단계, c) b) 단계의 생성물을 메틸아민과 반응시켜 로수바스타틴 메틸아민 염을 제조하는 단계 및 d) 로수바스타틴 메틸아민염을 염기 존재하에 염화칼슘(CaCl₂)과 반응시켜 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다(이하,'제조방법 4'라 한다).

[화학식 8]

본 발명의 제조방법 4의 단계 a)의 반응 조건은 제조방법 3의 단계 a)의 반응 조건과 동일하다.

본 발명의 제조방법 4의 단계 b)에서 중화는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 이용하여 용액의 pH를 조절하여 이루어진다.

본 발명의 제조방법 4의 단계 c)의 메틸아민은 메틸아민 자체거나, 물에 용해되어 있는 형태인 메틸아민수용액일 수 있다. 단계 c)의 반응 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 것이 바람직하며, 반응은 20 내지 40℃에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 4의 단계 d) 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다. 본 발명의 단계 d)의 반응용매는 물(water)이 바람직하며, 반응온도는 특정온도로 국한되지 않으나, 실온이 바람직하다.

본 발명에서 기재된 '실온'은 가열하거나, 냉각시키는 것과 같은 반응 온도 변화를 유도하는 물리적인 부가 조건을 가하지 않은 실험실 내의 온도를 의미한다.

본 발명의 신규한 중간체는 결정형이며, 컬럼크로마토 그래피와 같은 복잡한 정제 공정 없이 결정화 용매로 용이하게 고순도 및 고수율로 제조 가능케 하는 효과가 있다. 또한, 본 발명의 신규한 중간체 제조방법은 비용이 비싸고 다루기 힘든 리튬하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 강염기 및 -78 내지 -30℃와 같은 저온 반응 조건을 요하지 않으므로, 비용이 절감 및 반응공정이 보다 용이한 효과가 있다.

이에 따라, 본 발명의 신규한 중간체를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법은 보다 공정이 단순하고, 용이한 조건에서 이루어지는 효과가 있다.

도 1은 실시예 1에서 수득한 [화학식 1] 화합물의 X-선 분말 회절 분석 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 [화학식 1] 화합물의 X-선 분말 회절 분석 데이터이다.
도 3은 실시예 1에서 수득한 [화학식 1] 화합물의 DSC(시차주사열량)의 결과 그래프이다.

이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI사, Acros사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR은 Varian Inova 500MHz FT-NMR(제조사 Varian)을 사용하여 측정한 값이다.

<제조예1> 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산{2-((4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid } 의 제조

t-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산 -4-일)아세테이트[tert-butyl 2-((4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate] 21g (85.26 mmol, 제조사 난징프로켐)을 실온에서 에탄올 100 ml를 가해 녹였다. 수산화나트륨 3.75g (93.79 mmol, 1.1eq) 를 물 15 ml에 용해시킨 후 천천히 상기 용액에 가한 후 교반하면서 6시간 동안 환류시켰다. 이 후, 용매를 회전증발기(rotary evaporation)을 이용하여 완전히 다 날린 후 별도의 정제공정 없이 표제의 화합물을 다음 반응에 시용하였다.(17.41 g 100%)

TLC 조건 => EA: Hexane = 1:1(v/v)

¹H NMR(500 MHz, DMSO) : δ 0.92(m, 2H), 1.21(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.87(dt, 1H), 2.15(dd, 1H), 3.19(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.98(s, 1H)

< 제조예 2> 메틸 2-((4R,6S)-6-( 히드록시메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트{ methyl 2-((4R,6S)-6-( hydroxymethyl )-2,2- dimethyl -1,3- dioxan -4-yl)acetate}의 제조

2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산{2-((4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid} 15.44g (81.2 mmol)을 디메틸포름아미드 200 ml를 넣고 탄산칼륨(33.66g, 243.5mmol)을 실온에서 가하였다. 0℃에서 요오드메탄(5.58ml, 89.3mmol)을 천천히 가하고 상온에서 8시간 동안 교반을 하였다.

반응 종결후 고체를 funnel로 여과 한 다음 디메틸포름아미드 용매를 회전증발기를 이용하여 완전히 다 날린 후 에틸아세테이트를 100 ml 가한 다음 잔여 고체를 여과하고 다시 용매를 회전증발기를 이용하여 다 날린 후 표제의 화합물을 다음 반응에 정제 없이 사용하였다. (25.5g, 100%)

TLC 조건=> EA: Hexane = 1:1(v/v)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.32(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.51(s, 3H) 2.39-2.59(m, 2H), 3.49-3.62(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.35(m, 1H)

<제조예 3> 메틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트[ methyl 2-((4R,6S)-6- formyl -2,2- dimethyl -1,3- dioxan -4- yl ) acetate ]의 제조

3-1) Swern Oxidation

3 neck 반응용기에 옥살릴클로라이드(4.72ml,54.983mmol)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 용해한 후 반응용기를 -78℃로 냉각한 후 디메틸설포사이드(6.86ml, 96.638mmol)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 제조예 2에서 수득한 메틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (10g, 45.819mmol)을 메틸렌클로라이드 (20ml)에 용해하여 가한 후 30분 동안 교반하고 트리에틸아민(25.76ml,183.276mmol)을 가하였다. 반응 확인 후 물(50ml)을 가하여 세척한 후 5(v/v)% 옥손(oxone) 수용액(100ml X 2)으로 세척한 후 유기층을 마그네슘설페이드(MgSO₄) 건조제로 건조한 다음, 회전 증발기를 이용하여 농축하여 표제의 화합물을 갈색의 액체화합물로 얻었다.(10.83g, 수율: 98%)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.33(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.39(s, 3H) 2.39-2.58(m, 2H), 3.49-3.62(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.03(m, 1H), 4.36(m, 1H), 9.58(s, 1H)

3-2) TEMPO Oxidation

반응용기에 KBr(0.576g, 4.84mmol)을 메틸렌클로라이드(MC, 50ml)에 용해시킨 후 NaHCO₃(11.16g,132.84mmol)과 TEMPO((2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl, 0.012g, 0.077mmol)을 가하고 실온에서 교반시켰다. 제조예 2에서 수득한 메틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(6g, 27.491mmol)을 MC(20ml)에 용해하여 가하였다. 반응용기를 -15℃로 냉각한 후 NaOCl 수용액(14.7ml, 32.989mmol)을 가한 후 자연히 승온시켜 실온에서 교반하였다. TLC로 반응 완료를 확인한 후, 그 반응물을 물(30ml)로 세척하고 NaHCO₃수용액(30ml)을 가하여 세척한 후 여과액을 NaCl 포화수용액(20ml)을 가하여 세척하였다. 이 후, 여과액을 회전증발기로 농축하여 표제의 화합물을 갈색의 액체 화합물을 얻었다.(5.3g, 83%)

^IH NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.45(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.51(m, 2H), 2.32-2.46(m, 2H), 2.69-2.73(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.05(m, 1H), 4.66(m, 1H)

<제조예 4> 5-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘{5-(Bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidine} ( 화합물 5)의 제조

반응용기에 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[(N-메틸-n-메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일-메탄올[4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[(N-methyl-n-methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-yl-methanol](0.7g, 2mmol, 제조사 난징프로켐)을 메틸렌클로라이드 10ml에 용해하고 반응용기를 0℃로 냉각한 후 포스포러스트리브로마이드(PBr₃) (0.2ml,2.2mmol)을 조금씩 천천히 가하였다. 반응용기를 자연스럽게 승온시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 확인 후 탄산수소나트륨 수용액(10ml)로 세척한 후 유기층을 물(10ml)로 다시 세척하고 유기층을 회전증발기를 이용하여 농축하여 흰색의 고체로 화합물 5를 얻었다.(0.84g, 100%)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.36(s, 6H), 3.50(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.48(s, 3H), 7.21(t, 2H), 7.80(t, 2H)

< 제조예 5> 포스포니움[4-(4- 플루오로페닐 )-6-(1- 메틸에틸 )-2[메틸( 메틸메틸설포닐 )아미노]-5- 피리미디닐 ] 메틸 ] 트리페닐브로마이드 P hosphonium ,[[4-(4- fluorophenyl )-6-(1- methylethyl )-2-[methyl( methylsulfonyl ) amino ]-5-pyrimidinyl]methyl]triphenylbromide(화합물 6)의 제조

반응용기에 화합물 5(20g, 48.041mmol)을 톨루엔 300ml에 용해한 후 트리페닐포스핀(13.23g,50.44mmol)을 가하고 110℃에서 환류하면서 3시간 교반시켰다. 반응 확인 후 반응용액을 0℃로 냉각한 후 고체를 여과하고 찬 톨루엔 100ml로 세척하고 헥산(Hexane) 100ml로 세척하고, 건조시켜 흰색의 고체로 화합물 6을 얻었다.(32.51g, 99%)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 0.89-0.93(m, 6H), 3.05-3.07(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.50(s, 3H), 5.74(s, 2H),7.01(t, 2H), 7.27-7.58(m, 15H), 7.75(t, 2H)

< 실시예 1> 메틸 6-[(1E)-2-[4-(4- 플루오로페닐 )-6-(1- 메틸에틸 )-2-[메틸( 메틸설포닐 )아미노]-5-피리미딘일] 에테닐 ]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 { Methyl 6-[(1E)-2-[4-(4- fluorophenyl )-6-(1- methylethyl )-2-[methyl( methylsulfonyl ) amino ]-5-pyrimidinyl]ethenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate} ( 화합물 7)의 제조

1-1) 컬럼크로마토 그래피를 이용한 제조 방법

제조예 5에서 수득한 화합물 6 (1.5g, 2.171mmol)을 아세토니트릴 10ml에 녹인 후에 탄산수소칼륨(파우더) (0.9g, 6.513mmol)을 가한 후 화합물 3(0.5g, 2.171mmol)을 가하고 90℃에서 6시간 환류시켰다. 반응확인 후 반응물에 물(10ml)을 가하고 에틸아세테이트(EA, 5ml x 2)로 추출하고 추출액을 회전증발기로 농축한 후에 Hexane:EA=4:1(v/v) 용액 10ml를 가하여 실온에서 교반하여 결정물 생성시키고, 이를 여과하였다. 여과액을 농축액하고 flash column chromatography (Hexane:EA=4:1(v/v))로 분리하고, 감압 5mmHg 및 40℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제의 화합물인 화합물 7을 흰색의 결정성 고체로 얻었다.(0.94g, 80 %)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.26(s, 6H), 1.40(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.57(d, 2H), 2.36-2.59(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s,3H), 4.33(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.44(m, 1H), 5.44(m, 1H), 6.50(m, 1H),7.06(t, 2H), 7.63(t, 2H)

1) X-선 분말 회절분광도

- Rigaku사 D/MAX 2500 model

- 18kW rotating anode type의 high power 사용, Multi Purpose attachment, JADE Software

- oniometer RINT2000 wide angle goniometer

- Attachment Standard sample holder

- Monochromater Fixed Monochromator

- ScanningMode 2Theta/Theta

- ScanningType Continuos Scanning

- X-Ray 40kV/100mA

- DivSlit 1 deg.

- DivH.L.Slit 10mm

- SctSlit 1 deg.

- RecSlit 0.15mm

- Monochro RS 0.8mm

- Start 2.2

- Stop 50

- 모델명(제조사) : PANalytical X'Pert PRO

- X-ray source : Tension - 40kV, Current - 30mA

- Source : Fixed Divergence Slit

- Detector : X'clerator

- X선의 광원의 파장 : 1.5406Å

- 시료의 측정 : 'Zerobackground'위에 시료 0.5g을 올려놓고 'Gonio' Scan으로 측정-X-선 분말 회절 데이터: [도 1]및 [도 2]

2) 시차주사열량분석(DSC)

- 모델명(제조사) : DSC 2010 (Differential scanning calorimeter) TA instrument

- 승온속도 : 5℃/min.

- 시료의 사용량 : 5.0mg

-DSC 결과 : 128.08℃ (도 3)

표제의 화합물을 60℃ 및 상대습도 75%에서 4주간 보관하였을 때, HPLC로 분석해본 결과, 총 분해산물은 0.2% 미만이었다.

1-2) 결정화용매를 사용한 제조방법

화합물 6 (8.0g, 11.7891mmol)을 실온에서 디메틸설포시드(DMSO) 30ml에 가하고 탄산칼륨 (파우더)(4.9g, 35.453 mmol)와 화합물 3(3.25g, 12.484 mmol)을 천천히 가한 후 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이후, 상온으로 천천히 냉각시킨 후, 이 용액에 톨루엔 50ml와 증류수 50ml를 가하고 30분간 교반후 유기층 분리를 유도하였다. 분리된 유기층은 염화나트륨 포화수용액 50ml로 세척하고 소디움설페이트로 건조하여 감압여과하고 회전증발기로 유기층을 완전히 농축하였다. 농축잔류물에 이소프로필알코올 80ml 60℃에서 30분간 교반 후 온도를 0℃까지 천천히 냉각 교반하면서 표제의 화합물을 결정화하여 화합물 7을 4.2g (85%)얻었다.

여기서 수득된 화합물 7의 물리적 데이터(¹H-NMR 값, DSC값, X-RD값은 모두 동일하였다.)

1-3) 염기( base )를 달리한 제조방법

실시예 1-2)의 제조방법에서, 염기로 사용한 탄산칼륨(파우더) 대신에 하기 [표 1]에 기재된 염기를 동량 사용하여 결정형 화합물 7{메틸 6-[(1E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미딘일]에테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트}을 수득하였으며, 염기의 종류에 따른 수율은 하기 [표 1]과 같다.

[표 1]

1-4) 반응 온도를 달리한 제조방법

실시예 1-2)의 제조방법에서, 반응온도로 사용한 70℃ 대신에 하기 [표 2]에 기재된 반응온도에서 동일 시간동안 반응하여 결정형 화합물 7{메틸 6-[(1E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미딘일]에테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트}을 수득하였으며, 반응온도에 따른 수율은 하기 [표 2]와 같다.

[표 2]

1-5) 결정화용매를 달리한 제조방법

실시예 1-2)의 제조방법에서, 결정화 용매인 이소프로필알코올 대신에 하기 표 3에 기재된 결정화 용매를 동량 사용하여 결정형 화합물 7{메틸 6-[(1E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미딘일]에테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트}을 수득하였으며, 결정화 용매의 종류에 따른 수율은 하기 표 3과 같다.

[표 3]

< 실시예 2> 메틸 (6E)-7-[4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-[메틸( 메틸설포닐 )아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 에노에이트 { Methyl (6E)-7-[4-(4- fluorophenyl )-6- isopropyl -2-[methyl( methylsulfonyl ) amino ] pyrimidin -5- yl ]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate} (화합물 8)의 제조

실온에서 화합물 7 (11.4g, 21.25mmol) 을 테트라히드로푸란(THF) 33mL에 녹인 후 2N-HCl(21.2mL)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간　동안 교반 한 후 이에 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응용액의 pH가 8~9이 될 때까지 가하였다.

n-헥산(20mL)과 에틸아세테이트(20mL)를 반응용액에 가한 후 유기층 분리하였으며, 분리한 유기층을 포화된 탄산수소나트륨(50mL) 및 물 (50mL)로 차례차례 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 농축액에 에틸아세테이트(5ml)를 넣고 용액상태로 녹인 후, n-헥산 (50ml)을 가한 다음 실온에서 3~5 시간 동안 결정화시켰다. 고체를 감압하에 여과하고, 차가운 n-헥산: 에틸아세테이트=20 : 1(v/v)의 혼합용매( 10ml)로 세척 후, n-헥산(10ml)으로 세척하였다. (연한 갈색 고체, 5.1g) 얻어진 고체에 에틸아세테이트(5ml)를 넣고 50℃ 로 가열하여 녹인 후, 실온으로 냉각하고 n-헥산(10ml)을 넣은 후 고체가 서서히 생성되면, 온도를 0℃로 냉각하고 1시간 동안 slurry하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 차가운 n-헥산: 에틸아세테이트 = 20 : 1(v/v) 의 혼합용매(10ml)로 세척 후, n-헥산(100ml)로 세척하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 하에 건조하여, 화합물 8을 10 g(20.18mmol) 수득하였다(수율 95 %).

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.26(dd, 6H), 1.54(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.87(s, 1H), 2.95(s, 1H), 3.35(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.20(s, 1H), 4.45(s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 7.07(t, 2H), 7.62(t, 2H)

<실시예 3> 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조 1

화합물 8 (17.64g, 35.6 mmol)을 에탄올(200ml)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후, 반응용액에 2N-NaOH 수용액(19.6 ml, 39.2 mmol)을 가한 다음 반응온도를 실온으로 올리고 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 디에틸에테르(100ml x 2)로 세척한 다음, 수층을 0℃로 냉각하고 CaCl₂(4.35g, 39.2 mmol)을 물(70 ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 생성된 흰색고체를 여과하고 물(50 ml x2)과 n-헥산(50mlx2)으로 세척한 후 감압하에 건조하였다.

건조된 고체를 이소프로필알콜 20ml에 현탁시키고 10시간동안 교반한 다음 여과하고, 이소프로필알콜과 n-헥산으로 세척후 감압하에 건조하여 흰색고체인 로수바스타틴 헤미칼슘염(14.8 g)을 얻었다(수율 94%).

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.20(m, 6H), 1.29(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.95-2.12(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.74(m, 1H), 4.18(m, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.47(d, 1H), 7.24(t, 2H), 7.68(m, 2H)

< 실시예 4> 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조 2

4-1) 로수바스타틴 메틸아민염(화합물 8-1) 제조

화합물 8 (2.04g, 3.81 mmol)을 상온에서 아세토니트릴 15ml에 가하고 40℃로 가온 교반하면서 0.02M HCl 4ml를 천천히 가하고 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서 1M NaOH 4ml를 가하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 염화나트륨 2g을 첨가하고 0℃로 냉각시킨 후, 1M 염산 수용액으로 pH가 3.5-4.0이 되도록 하였다. 10분간 교반하여 정치시킨 후 2개의 층을 수득한 후, 하층을 분리하여 폐기하였다. 아세토니트릴 30ml을 첨가하고 물중 40(v/v)% 메틸아민 용액을 첨가하여 혼합물을 30℃에서 가온하며 90분 동안 유지하였다. 그후 상기 혼합물을 0℃까지 서서히 냉각시켜 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴로 세척하여 상기 화합물 8-1. 로수바스타틴 메틸아민염의 고형물을 35℃에서 진공하에 4시간 동안 건조하여 1.7g을 (87%)얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.20(d, 6H), 1.32-1.55(m, 2H), 1.91-2.12(dd, 2H), 3.42(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.81(m, 1H), 4.20(m, 1H), 5.50(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 7.32(t, 2H), 7.77(t, 2H)

4-2) 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조

8% wt/wt 수산화나트륨용액 5.44ml을 20℃에서 증류수 30ml 중 로수바스타틴 메틸아민염(화합물 8-1) 6.0g을 교반한 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증류액 24ml가 수집될 때 까지 40℃에서 감압농축하였다. 물 30ml 첨가하고 물 6ml중 염화칼슘 무수물 1.03g 용액을 적가 하였다.

상기 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하고 생성된 고형물을 여과하였다. 상기 고형물을 물 36ml로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 표제의 화합물인 로수바스타틴 헤미칼슘염을 얻었다. (3.9g, 수율:65%)

Claims

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결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법으로서,
a) 하기 [화학식 2] 화합물과 하기 [화학식 3]의 화합물을 약염기 존재 하에서 20 내지 120℃에서 반응시키는 단계; 및
b) a)단계의 생성물을 탄소수 1 내지 6의 알코올의 결정화 용매로 결정화시키는 단계;
를 포함하고,
결정형 [화학식 1] 화합물은, X-선 분말 회절 분광도에서 광원파장이 Cu-Kα 1.5406 Å일 때, 회절각(2θ±0.2°)으로 표시된 피크가 5.6, 9.4, 13.5, 17.4, 18.8, 19.7, 20.5, 21.6, 22.3, 및 22.9에서 나타나는 것인 제조방법.
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 1]
제6항에 있어서, 약염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 중에서 선택된 것인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서, 탄산칼륨은 파우더 형태(Powder type)인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
제6항에 있어서, 반응온도는 50 내지 90℃인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
제9항에 있어서, 반응온도는 70℃인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
삭제
제6항에 있어서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올 중에서 선택된 용매인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서, 결정화 용매는 이소프로필알코올인 결정형 [화학식 1] 화합물의 제조방법.
X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 Cu-Kα 1.5406 Å일 때, 회절각(2θ±0.2°)으로 표시된 피크가 5.6, 9.4, 13.5, 17.4, 18.8, 19.7, 20.5, 21.6, 22.3, 및 22.9에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기의 결정형 [화학식 1] 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법.
[화학식 1]
a) 제6항의 제조방법에 의해 생성된 결정형 [화학식 1] 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 히드록시기를 탈보호화시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계;
b) a)단계의 [화학식 4] 화합물과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시키는 단계; 및
c) b)단계의 생성물을 물을 포함하는 용매 중에 염화칼슘(CaCl₂)과 반응시키는 단계;
를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법.
[화학식 4]
a) 제6항의 제조방법에 의해 생성된 결정형 [화학식 1] 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 히드록시기를 탈보호화시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계;
b) [화학식 4] 화합물과 염산 또는 황산과 반응시킨 후 중화시키는 단계;
c) b)단계의 생성물을 메틸아민용액과 반응시켜 로수바스타틴 메틸아민 염을 제조하는 단계; 및
d) 로수바스타틴 메틸아민염을 염기 존재 하에 염화칼슘(CaCl₂)과 반응시키는 단계;
를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법.
[화학식 4]