CN103288836B

CN103288836B - 替卡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN103288836B
Application number: CN201310260749.5A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: JUANCHENG PEOPLE'S Hospital
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2033-06-27
Also published as: CN103288836A

Abstract

本发明揭示了一种替卡格雷的制备方法，其包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和碳酸二烷基酯(III)发生环化反应得到9-取代-2，6-二羟基-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)经过氯化得到9-取代-2，6-二氯-8-氮杂嘌呤(V)，中间体(V)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VI)发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-氯-8-氮杂嘌呤(VII)，中间体(VII)和丙硫醇(VIII)发生丙巯化反应得到替卡格雷(I)。该制备方法工艺简洁、化学及手性纯度高，为替卡格雷的工业化提供了一条新的制备途径。

Description

替卡格雷的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。

替卡格雷的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替卡格雷的。

专利WO9703084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路线为：

专利WO2001/36421、WO2001/36438WO2011/017108和WO2001/92263的合成方法与上述路线的主要不同点是先完成五元环中的2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原生成氨基。另外专利WO2012/139455和CN102675321考虑到2-乙醇官能团在后续反应中可能存在的副反应，因而先将其羟基进行保护，再进行胺取代反应，最终再通过脱保护而生成替卡格雷。

专利WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，在完成三个中间体的链接后，最后将酯基还原成醇。

专利WO13/037942、WO12/085665和EP2570405报导了另一种中间体B与嘧啶环缩合的方法，通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。

专利CN102311437针对五元环(中间体C)与嘧啶环并三氮唑(中间体A)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。

另外，专利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环(中间体A)的制备方法；专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元环(中间体B)的制备方法；专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等则重点研究了替卡格雷五元环(中间体C)的合成及制备方法。

综上所述，迄今为止已公开的替卡格雷的制备文献均是围绕三个重要中间体(A、B和C)的制备、保护、链接和反应而进行的。如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加简洁方便且经济环保地制得替卡格雷，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替卡格雷的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替卡格雷(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和碳酸二烷基酯(III)发生环化反应得到9-取代-2，6-二羟基-8-氮杂嘌呤(IV)，9-取代-2，6-二羟基-8-氮杂嘌呤(IV)经过氯化反应得到9-取代-2，6-二氯-8-氮杂嘌呤(V)，9-取代-2，6-二氯-8-氮杂嘌呤(V)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VI)发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-氯-8-氮杂嘌呤(VII)，9-取代-6-氨基取代物-2-氯-8-氮杂嘌呤(VII)和丙硫醇(VIII)发生丙巯化反应得到替卡格雷(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑如式(II)所示，

其中，R为氢(H)、乙酸烷基酯(-CH₂COOR₁)或2-烷氧基乙基(-CH₂CH₂OR₂)；

其中，R₃为甲酰胺基(-CONH₂)、甲酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。

所述原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)中取代基基团R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代基基团R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

所述原料碳酸二烷基酯如式(III)所示，

其中烷基R₅和R₆独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，优选甲基或乙基。

所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，优选叔丁醇钾或乙醇钠。

所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、氯化硫酰、苯甲酰氯、邻苯二甲酰氯、特戊酰氯或二氯亚砜，优选三氯氧磷或二氯亚砜。

所述氯化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选2，6-二甲基吡啶或吡啶。

所述胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，2-二氧六环、二甲亚砜、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

所述丙巯化反应的两个主要原料即中间体(VI)和丙硫醇的投料摩尔比为1∶1-2.0，优选1∶1.2-1.5。

所述丙巯化反应的碱促进剂为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)，优选氢氧化钾或双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。

本发明所涉及的替卡格雷的制备方法，通过新的中间体和新的合成路线，使其制备快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料三氮唑衍生物(II)的合成方法可参见本申请人的第2013102581584号发明专利申请。

实施例一：

干燥和氮气氛下，于反应瓶中加入1-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)(3.27g，10mmol)、乙醇钠(2.72g，40mmol)和绝对乙醇100mL，缓慢加热至回流，反应3小时。半小时内滴加碳酸二甲酯(2.7g，30mmol)，并继续回流6小时。常压蒸馏除去乙醇，并用新鲜的乙醇重复蒸馏一次。降至室温，加入水50mL，搅拌下用稀酸调节pH＝6，缓慢结晶2小时，过滤，滤饼用50％的甲醇重结晶，得类白色固体9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2，6-二羟基-8-氮杂嘌呤(IV)2.55g，收率72.5％。

实施例二：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2，6-二羟基-8-氮杂嘌呤(IV)(1.77g，5mmol)、三氯氧磷15mL，开动搅拌，降温至0℃下，滴加2，6-二甲基吡啶3.5mL。缓慢升温至100℃，并保持该温度搅拌反应9小时。减压回收三氯氧磷，剩余物降至室温后，用冰水淬灭反应。用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2，6-二氯-8-氮杂嘌呤(V)1.7g，收率87.5％。

实施例三：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2，6-二氯-8-氮杂嘌呤(V)(1.95g，5mmol)、反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VI)(1.0g，6mmol)和乙腈25mL，室温搅拌下，加入三乙胺1.5mL。保持室温下搅拌反应12小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，并用稀酸调节pH＝4。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，有机相依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-氯-8-氮杂嘌呤(或命名为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)(VI)2.25g，收率86.2％。

实施例四：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-氯-8-氮杂嘌呤(VI)(2.61g，5mmol)、丙硫醇(0.46g，6mmol)、氢氧化钾(0.34，6mmol)和乙醇25mL，室温搅拌下反应4小时，TLC检测反应完成。减压浓缩剩余物，加入二氯甲烷和水，并用稀酸调节pH＝6。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(或命名为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)(VII)2.54g，收率90.4％。

实施例五：

室温下，于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VII)(1.41g，2.5mmol)，并用20mL甲醇溶解，加入盐酸(3N，10mL)，室温搅拌反应24小时。用30％氢氧化钠溶液调节pH＝7.0-7.5。减压浓缩去除甲醇，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得机品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体替卡格雷(I)0.85g，收率65.4％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替卡格雷(I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：用式II化合物

5-氨基-1-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-4-R₃基-1,2,3-三氮唑和碳酸二烷基酯发生环化反应得到9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-2,6-二羟基-8-氮杂嘌呤；9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-2,6-二羟基-8-氮杂嘌呤经过氯化反应得到9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-2,6-二氯-8-氮杂嘌呤；9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-2,6-二氯-8-氮杂嘌呤与反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生胺化反应生成9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-6-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-氯-8-氮杂嘌呤；9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-6-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-氯-8-氮杂嘌呤和丙硫醇发生丙巯化反应得到替卡格雷(I)，其中所述式II化合物5-氨基-1-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-4-R₃基-1,2,3-三氮唑中的R为H、-CH₂COOR₁或-CH₂CH₂OR₂；R₃为-CONH₂、-COOH、-CN或-COOR₄；其中R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、或苄基；R₂为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或四氢吡喃基，所述碳酸二烷基酯如式(III)所示，

其中烷基R₅和R₆独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苯基或苄基。

2.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、氯化硫酰、苯甲酰氯、邻苯二甲酰氯、特戊酰氯或二氯亚砜。

4.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述氯化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

5.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于；所述胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,2-二氧六环、二甲亚砜、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述丙巯化反应的两个主要原料即9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基]-6-基]-6-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-氯-8-氮杂嘌呤和丙硫醇的投料摩尔比为1:1-2.0。

7.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述丙巯化反应的碱促进剂为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂。