CN114656469A - 一种替卡格雷杂质的制备方法 - Google Patents
一种替卡格雷杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114656469A CN114656469A CN202111618302.1A CN202111618302A CN114656469A CN 114656469 A CN114656469 A CN 114656469A CN 202111618302 A CN202111618302 A CN 202111618302A CN 114656469 A CN114656469 A CN 114656469A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- structure shown
- ticagrelor
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 15
- -1 N-diisopropylaniline Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 2
- APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N isobutyl nitrite Chemical compound CC(C)CON=O APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N isopropyl nitrite Chemical compound CC(C)ON=O SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N azane;oxolane Chemical compound N.C1CCOC1 NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替卡格雷杂质的制备方法，步骤包括：将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，得到式III所示结构化合物；式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物。本发明优点有：弥补替卡格雷该杂质的制备技术的空白；本发明提供的制备方法操作简便，成本低廉，且原料易得，产率高，所制得替卡格雷杂质对照品有较高的质量，对替卡格雷安全用药有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物质量研究技术领域，尤其涉及药物杂质对照品制备技术。
背景技术
替卡格雷是一种新型抗血小板凝集药，其结构式如下：
替卡格雷是世界上第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2ChemicalbookY12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷在降低手术有关的心肌梗死和支架植入术后血栓形成的同时，不会增加致命性出血事件和其他严重的不良反应的整体风险。与氯吡格雷相比，替卡格雷能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。
N-(3-((1R，2S，3S，4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)甲酰胺，是替卡格雷的一种重要杂质。
该化合物合成制备无相关文献报道。不能为替卡格雷药品质量控制研究提供廉价、高质量的杂质对照品。对控制替卡格雷质量研究有限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替卡格雷杂质的制备方法，以解决现有技术中替卡格雷杂质合成技术空白，不能为替卡格雷药品质量控制提供基础的问题。
为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：
一种替卡格雷杂质的制备方法，步骤包括：
(1)将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，反应完成后，得到式III所示结构化合物；
(2)式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；
(3)式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；
(4)式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物；
其中式I所示结构化合物，其化学名为2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)氧基)乙烷-1-醇，
式II所示结构化合物，其化学名为4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺，
式III所示结构化合物，其化学名为2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙基硫代)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)氧基)乙烷-1-醇,
式IV所示结构化合物，其化学名为2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)乙二醇,
式V所示结构化合物，其化学名为2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氨基-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)乙烷-1-醇,
式VI所示结构化合物，其化学名为N-(3-((1R，2S，3S，4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)甲酰胺。
进一步地，所述步骤(1)中式I所示结构化合物的盐为式I所示化合物的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及酒石酸盐中的任意一种。
进一步地，所述步骤(1)的第一有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。
进一步地，所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基苯胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的1～5当量。
进一步地，所述步骤(1)中，式II所示化合物使用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
进一步地，所述步骤(2)中，式III所示结构化合物反应溶解的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的任意一种。
进一步地，所述步骤(2)中，所述亚硝基供体为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯中的任意一种。
进一步地，所述步骤(2)中，亚硝基供体用量为式III所示结构化合物的3～7当量。
进一步地，所述步骤(2)中，低温的温度范围是-5～10℃。
进一步地，所述步骤(3)中，第二有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。
进一步地，所述步骤(3)中，加入氨的形式为通入氨气气体、加入氨的水溶液、加入氨的甲醇溶液、加入氨的四氢呋喃溶液中的任意一种。
进一步地，所述步骤(3)中，所述反应温度为-20～0℃。
进一步地，所述步骤(3)中，氨的使用量为式IV所示结构化合物摩尔量的3～7当量。
进一步地，所述步骤(4)中，反应温度为60～90℃。
本发明还提供所述的方法所制备的替卡格雷杂质N-(3-((1R，2S，3S，4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)甲酰胺，在制备替卡格雷杂质对照品中的应用。
本发明的优点包括：以式I所示结构化合物2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧醇-4-基)氧基)乙烷-1-醇或其盐为起始原料，经过缩合、环合、胺化、酰化四步即可得到替卡格雷杂质N-(3-((1R，2S，3S，4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)甲酰胺，弥补替卡格雷该杂质的制备技术的空白；本发明提供的制备方法操作简便，成本低廉，且原料易得，产率高，所制得替卡格雷杂质对照品有较高的质量，对替卡格雷安全用药有重要意义。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1为发明实施例1合成的式III所示结构化合物一维核磁氢谱。
图2为发明实施例1合成的式IV所示结构化合物一维核磁氢谱。
图3为发明实施例1合成的式V所示结构化合物一维核磁氢谱。
图4为发明实施例1合成的式VI所示结构化合物一维核磁氢谱。
图5为发明实施例1合成的式VI所示结构化合物质谱图。
图6为发明实施例1合成的式VI所示结构化合物高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合附图以及具体实施例来详细说明本发明，在此以本发明的示意性实施例及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
本发明所使用的原料：式I所示结构化合物，其化学名为2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)氧基)乙烷-1-醇，以及其草酸盐、酒石酸盐等其他盐型，式II所示结构化合物，其化学名为4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺，式I所示结构化合物的盐均为商业途径可获得原料；使用的试剂如亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等试剂，均可通过商业途径获得。
为了有助于更清楚理解本发明内容，现结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25℃条件下进行，当量是指摩尔量的当量。
实施例1
本实施例以式I所示结构化合物的酒石酸盐为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)式III所示结构化合物的合成
于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物的酒石酸盐1当量，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的甲醇，滴加DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)2当量，于室温下搅拌40分钟，加入式II所示结构化合物4.2当量，搅拌下升温至80℃。薄层色谱监测，待原料点消失后，旋蒸除去有机溶剂，用与甲醇等体积的乙酸乙酯溶解，1.5倍甲醇体积的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物淡红色固体(收率79％)。其表征数据是：
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ:5.58(d,1H)，5.03(m,1H),4.75(s,2H),4.51(m,2H),4.32(s,1H),3.89(t,1H),3.52(m,4H),2.98(td,2H),2.23(ddd,1H),1.88(d,1H),2.04(h,2H),1.38(s,3H),1.22(s,3H),0.96(t,3H)；
(2)式IV所示结构化合物的合成
1当量式III所示结构化合物溶于式III所示结构化合物质量8倍体积的乙酸中，加入式III所示结构化合物质量2倍体积的纯化水，降温至-5℃搅拌，加入4当量亚硝基异戊酯，保持温度反应2小时。反应完毕后加入氢氧化钠中和反应液，用式III所示结构化合物质量10倍体积的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，经过柱层析进行纯化，得到式IV所示结构化合物淡黄色固体(收率87％)。其表征数据是：
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ:5.32(dd,1H)，5.19(ddd,1H),4.71(dd,1H),4.52(m,1H),4.03(m,1H),3.46(m,1H),3.38(dtd,2H),3.21(m,2H),2.73(dt,1H),2.61(m,1H),1.77(h,2H),1.50(s,3H),1.28(s,3H),1.03(t,3H)；
(3)式V所示结构化合物的合成
式IV所示结构化合物1当量溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，滴加氨的四氢呋喃溶液，氨为4当量，保持温度反应3小时。旋蒸除去有机溶剂，经柱层析纯化得到黄色固体(收率91％)。其表征数据是：
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ:8.45(s,1H)，8.11(s,1H),7.20(s,1H),5.22(dd,1H),5.02(ddd,1H),4.67(dd,1H),4.58(m,1H),4.00(dq,2H),3.08(m,2H),2.67(dt,1H),2.57(m,1H),1.71(h,2H),1.49(s,3H),1.27(s,3H),1.00(t,3H)；
(4)式VI所示结构化合物的合成
式V所示结构化合物1当量加入到反应瓶中，式V所示结构化合物质量10倍体积的甲酸溶解。于75℃下反应2小时。旋蒸干有机溶剂，经柱层析纯化得到浅黄色固体(收率83％)，即替卡格雷杂质。其表征数据是：
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ:8.2553(s,1H)，8.000-8.6000(sss,3H),5.1573-5.1732(d,1H),5.0877-5.0982(d,1H),4.9623-4.9847(q,1H),4.5665-4.5801(dt,1H),4.2225-4.2457(t,1H),3.9428-3.9472(q,2H),3.7313-3.7981(td,1H),3.6784-3.7075(m,2H),3.0530-3.1015(m,2H),2.6264(m,2H),2.0738(m,1H),1.6574-1.7118(dq,1H),0.9666-1.0033(t,3H)；LCMS:(m/z)399.1[M+1]+；
实施例2
本实施例以式I所示结构化合物的草酸盐为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)式III所示结构化合物的合成
于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物的草酸盐1当量，加入式I所示结构化合物的草酸盐质量10倍体积的丙酮，滴加N,N-二异丙基乙胺2.5当量，于室温下搅拌20分钟，加入式II所示结构化合物5当量，搅拌下升温至70℃。薄层色谱监测，待原料点消失后，旋蒸除去有机溶剂，用式I所示结构化合物的草酸盐质量10倍体积的乙酸乙酯溶解，式I所示结构化合物的草酸盐质量16倍体积的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物淡红色固体(收率90％)。
(2)式IV所示结构化合物的合成
1当量式III所示结构化合物溶于式III所示结构化合物质量9倍体积的乙酸中，加入式III所示结构化合物质量1倍体积的纯化水，降温至-5℃搅拌，加入亚硝酸钠5当量，保持温度反应2小时。反应完毕后加入氢氧化钠中和反应液，用式III所示结构化合物质量13倍体积的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，经过柱层析进行纯化，得到淡黄色固体(收率88％)。
(3)式V所示结构化合物的合成
1当量式IV所示结构化合物溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃中，搅拌降温至0℃，滴加的氨的四氢呋喃溶液，氨为4当量，保持温度反应3小时。旋蒸除去有机溶剂，经柱层析纯化得到黄色固体(收率96％)。
(4)式VI所示结构化合物的合成
1当量式V所示结构化合物加入到反应瓶中，用式V所示结构化合物质量9倍体积的甲酸溶解。于75℃下反应2小时。旋蒸干有机溶剂，经柱层析纯化得到浅黄色固体(收率91％)，即替卡格雷杂质。
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物的结构见实施例1。
实施例3
本实施例以式I所示结构化合物的酒石酸盐为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)式III所示结构化合物的合成
于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物的酒石酸盐1当量，加入式I所示结构化合物的酒石酸盐质量10倍体积的甲醇，滴加DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)2当量，于室温下搅拌40分钟，加入II所示结构化合物3.9当量，搅拌下升温至70℃。薄层色谱监测，待原料点消失后，旋蒸除去有机溶剂，用式I所示结构化合物的酒石酸盐质量10倍体积的乙酸乙酯溶解，式I所示结构化合物的酒石酸盐质量15倍体积的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到淡红色固体(收率85％)。
(2)式IV所示结构化合物的合成
1当量式III所示结构化合物溶于式III所示结构化合物质量7倍体积的乙酸中，加入式III所示结构化合物质量2倍体积的纯化水，降温至-5℃搅拌，加入亚硝基异戊酯5当量，保持温度反应2小时。反应完毕后加入氢氧化钠中和反应液，用式III所示结构化合物质量10倍体积的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，经过柱层析进行纯化，得到淡黄色固体(收率82％)。
(3)式V所示结构化合物的合成
1当量式IV所示结构化合物溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，滴加的氨的四氢呋喃溶液，氨为4当量，保持温度反应3小时。旋蒸除去有机溶剂，经柱层析纯化得到黄色固体(收率93％)。
(4)式VI所示结构化合物的合成
1当量式V所示结构化合物加入到反应瓶中，用式V所示结构化合物质量10倍体积的甲酸溶解。于75℃下反应2小时。旋蒸干有机溶剂，经柱层析纯化得到浅黄色固体(收率90％)，即替卡格雷杂质。
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物的结构见实施例1。
实施例4
本实施例以式I所示结构化合物的酒石酸盐为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)式III所示结构化合物的合成
于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物的酒石酸盐1当量，加入式I所示结构化合物的酒石酸盐质量10倍体积的乙腈，滴加三乙胺2当量，于室温下搅拌30分钟，加入II所示结构化合物4.3当量，搅拌下升温至75℃。薄层色谱监测，待原料点消失后，旋蒸除去有机溶剂，用式I所示结构化合物的酒石酸盐质量10倍体积的乙酸乙酯溶解，式I所示结构化合物的酒石酸盐质量15倍体积的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到淡红色固体(收率87％)。
(2)式IV所示结构化合物的合成
式III所示结构化合物1当量溶于式III所示结构化合物质量7.5倍体积的乙酸中，加入式III所示结构化合物质量2倍体积的纯化水，降温至-5℃搅拌，加入亚硝酸钠4.7当量，保持温度反应3小时。反应完毕后加入氢氧化钠中和反应液，用式III所示结构化合物质量12.5倍体积的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，经过柱层析进行纯化，得到淡黄色固体(收率92％)。
(3)式V所示结构化合物的合成
式IV所示结构化合物1当量溶于式VI所示结构化合物质量10倍体积的乙腈中，搅拌降温至0℃，滴加氨的甲醇溶液，氨为4当量，保持温度反应4小时。旋蒸除去有机溶剂，经柱层析纯化得到黄色固体(收率95％)。
(4)式VI所示结构化合物的合成
式V所示结构化合物1当量加入到反应瓶中，用式V所示结构化合物质量7.5倍体积的甲酸溶解。于70℃下反应2小时。旋蒸干有机溶剂，经柱层析纯化得到浅黄色固体(收率92％)，即替卡格雷杂质。
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物的结构见实施例1。
实施例5
本实施例以式I所示结构化合物的草酸盐为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)式III所示结构化合物的合成
于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物的草酸盐1当量，加入式I所示结构化合物的草酸盐质量10倍体积的乙醇，滴加三乙胺3当量，于室温下搅拌40分钟，加入II所示结构化合物3当量，搅拌下升温至80℃。薄层色谱监测，待原料点消失后，旋蒸除去有机溶剂，用式I所示结构化合物的草酸盐质量10倍体积的乙酸乙酯溶解，式I所示结构化合物的草酸盐质量15倍体积的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到淡红色固体(收率94％)。
(2)式IV所示结构化合物的合成
1当量式III所示结构化合物溶于式III所示结构化合物质量7.5倍体积的浓盐酸中，加入式III所示结构化合物质量1倍体积的纯化水，降温至-5℃搅拌，加入亚硝基叔丁酯5当量，保持温度反应3小时。反应完毕后加入氢氧化钠中和反应液，用式III所示结构化合物质量15倍体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，经过柱层析进行纯化，得到淡黄色固体(收率90％)。
(3)式V所示结构化合物的合成
式IV所示结构化合物1当量溶于式VI所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃中，搅拌降温至0℃，滴加的氨的四氢呋喃溶液，氨为4.5当量，保持温度反应3小时。旋蒸除去有机溶剂，经柱层析纯化得到黄色固体(收率89％)。
(4)式VI所示结构化合物的合成
1当量式V所示结构化合物加入到反应瓶中，用V所示结构化合物质量10倍体积的甲酸溶解。于75℃下反应4小时。旋蒸干有机溶剂，经柱层析纯化得到浅黄色固体(收率80％)，即替卡格雷杂质。
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物的结构见实施例1。
实施例6
本实施例以式I所示结构化合物为起始原料，合成替卡格雷杂质，具体过程如下：
(1)将式I所示结构化合物，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的乙腈中，加入三乙胺2.5当量和式II所示结构化合物3.5当量，于60～90℃下反应，反应完成后，旋蒸除去乙腈。使用式I所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶解，用式I所示结构化合物质量15倍体积的饱和食盐水洗涤，收集有机相二氯甲烷，旋蒸除去二氯甲烷后，经柱层析纯化得到式III所示结构化合物(收率95％)。
(2)式III所示结构化合物1当量溶于式III所示结构化合物质量7倍体积的盐酸和式III所示结构化合物质量3倍体积的纯化水中。于0～10℃下与5当量亚硝酸钠反应，反应结束后，中和反应液，用式III所示结构化合物质量15倍体积的乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯后，经柱层析纯化得到式IV所示结构化合物(收率92％)。
(3)1当量式IV所示结构化合物溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷中，加入氨的二氯甲烷溶液，氨为4当量，于-20～0℃下反应，待反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷，经柱层析纯化得到式V所示结构化合物(收率90％)。
(4)1当量式V所示结构化合物溶于式V所示结构化合物质量10倍体积的甲酸中，于60～90℃下反应，反应结束后，旋蒸除去甲酸，经柱层析纯化得到式VI所示结构化合物(收率83％)，即替卡格雷杂质：
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (16)
1.一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
步骤包括：
(1)将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，反应完成后，得到式III所示结构化合物；
(2)式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；
(3)式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；
(4)式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物；
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中式I所示结构化合物的盐为式I所示化合物的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及酒石酸盐中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)的第一有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基苯胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的1～5当量。
5.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，式II所示化合物使用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
6.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
7.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，式III所示结构化合物反应溶解的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，所述亚硝基供体为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯中的任意一种。
9.根据权利要求书1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，亚硝基供体用量为式III所示结构化合物的3～7当量。
10.根据权利要求书1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，低温的温度范围是-5～10℃。
11.根据权利要求书1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，第二有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。
12.根据权利要求书1所述一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，加入氨的形式为通入氨气气体、加入氨的水溶液、加入氨的甲醇溶液、加入氨的四氢呋喃溶液中的任意一种。
13.根据权利要求书1所述一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，所述反应温度为-20～0℃。
14.根据权利要求书1所述一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，氨的使用量为式IV所示结构化合物摩尔量的3～7当量。
15.根据权利要求1所述一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：
所述步骤(4)中，反应温度为60～90℃。
16.按照权利要求1～15任何一项所述的方法所制备的替卡格雷杂质N-(3-((1R，2S，3S，4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫代)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)甲酰胺，在制备替卡格雷杂质对照品中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111618302.1A CN114656469A (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种替卡格雷杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111618302.1A CN114656469A (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种替卡格雷杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114656469A true CN114656469A (zh) | 2022-06-24 |
Family
ID=82025678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111618302.1A Pending CN114656469A (zh) | 2021-12-27 | 2021-12-27 | 一种替卡格雷杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114656469A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103288836A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷的制备方法 |
| CN103304567A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN109553622A (zh) * | 2017-09-27 | 2019-04-02 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
| CN113185520A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质b及其制备方法 |
-
2021
- 2021-12-27 CN CN202111618302.1A patent/CN114656469A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103288836A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷的制备方法 |
| CN103304567A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN109553622A (zh) * | 2017-09-27 | 2019-04-02 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
| CN113185520A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质b及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1493745B2 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-D)pyrimidine compound | |
| EP2772486B1 (en) | Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases | |
| CN111763209B (zh) | 一种芦可替尼的合成工艺 | |
| JP6944496B2 (ja) | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体 | |
| TW201518288A (zh) | 稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途 | |
| EP3719022A1 (en) | Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
| CN111620878A (zh) | 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用 | |
| JP2023501110A (ja) | Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物 | |
| CN114656469A (zh) | 一种替卡格雷杂质的制备方法 | |
| CN105906622B (zh) | 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法 | |
| CN112194660B (zh) | 一种pde2抑制剂苯基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法 | |
| CN115304608B (zh) | 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 | |
| CN101092397A (zh) | 一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法 | |
| CN115246869B (zh) | 一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112457316B (zh) | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 | |
| CN114524812A (zh) | 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法 | |
| CN109776434B (zh) | 3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途 | |
| CN115124464B (zh) | 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用 | |
| CN114787166B (zh) | 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN108822170B (zh) | 一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用 | |
| WO2021043200A1 (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| CN112778215B (zh) | 2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112375042A (zh) | 三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物、制剂及其制备与应用 | |
| KR102610876B1 (ko) | 티카그렐러 푸마르산 i형 결정 및 그 제조방법 | |
| TW202408520A (zh) | Kras g12d抑制劑及其在醫藥上的應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220624 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |