CN103304567A

CN103304567A - 一种替卡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN103304567A
Application number: CN2013102611429A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: JUANCHENG PEOPLE'S Hospital
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-27
Also published as: CN103304567B

Abstract

本发明揭示了一种替卡格雷的制备方法，其包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，中间体(VI)经氯化并与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，中间体(VIII)脱去叉丙酮基得到替卡格雷(I)。该制备方法工艺简洁、化学及手性纯度高，为替卡格雷的工业化提供了一条新的制备途径。

Description

一种替卡格雷的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。

替卡格雷的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备得到替卡格雷的。

专利WO9703084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路线为：

专利WO2001/36421、WO2001/36438WO2011/017108和WO2001/92263的合成方法与上述路线的主要不同点是先完成五元环中的2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原生成氨基。另外专利WO2012/139455和CN102675321考虑到2-乙醇官能团在后续反应中可能存在的副反应，因而先将其羟基进行保护，再进行胺取代反应，最终再通过脱保护而生成替卡格雷。

专利WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，在完成三个中间体的链接后，最后将酯基还原成醇。

专利WO13/037942、WO12/085665和EP2570405报导了另一种中间体B与嘧啶环缩合的方法，通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。

专利CN102311437针对五元环(中间体C)与嘧啶环并三氮唑(中间体A)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。

另外，专利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环(中间体A)的制备方法；专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元环(中间体B)的制备方法；专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等则重点研究了替卡格雷五元环(中间体C)的合成及制备方法。

综上所述，迄今为止已公开的替卡格雷的制备文献均是围绕三个重要中间体(A、B和C)的制备、保护、链接和反应而进行的。如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加简洁方便且经济环保地制得替卡格雷，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替卡格雷的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替卡格雷(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到中间体9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成中间体9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，中间体(VI)经氯化反应并与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)发生胺化反应生成中间体9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，中间体(VIII)脱去叉丙酮保护基得到替卡格雷(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑如式(II)所示，

其中，R为氢(H)、乙酸烷基酯(-CH₂COOR₁)或2-烷氧基乙基(-CH₂CH₂OR₂)；

其中，R₃为甲酰胺基(-CONH₂)、甲羧酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。

所述原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)中取代基基团R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代基基团R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

所述原料含硫环化剂(III)为二硫化碳、硫氰化钾、硫氰酸、异硫氰酸酯、二氯硫化碳、硫脲或取代硫脲，优选异硫氰酸酯或二氯硫化碳。

所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选氢氧化钾或叔丁醇钾。

所述环化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二甲亚砜、四氢呋喃、1，2-二氧六环、乙腈、丙酮、吡啶、二苯醚或N，N-二甲基甲酰胺，优选二甲亚砜或乙醇。

所述原料卤代丙烷中的卤素为氯、溴或碘，优选溴或碘。

所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选碳酸钾、氢氧化钾或吡啶、。

所述取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二甲亚砜、四氢呋喃、1，2-二氧六环、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、氯化硫酰、苯甲酰氯、邻苯二甲酰氯、二氯氧苯或二氯亚砜，优选二氯亚砜或三氯氧磷。

本发明所涉及的替卡格雷的制备方法，通过新的中间体和新的合成路线，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料三氮唑衍生物(II)的合成方法可参见本申请人的第2013102581584号发明专利。

实施例一：

于反应瓶中加入1-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)(3.27g，10mmol)、碳酸钾(4.14g，30mmol)、水2mL和二氯甲烷50mL。降温至0℃，缓慢滴加二氯硫化碳(III)(3.45g，30mmol)的二氯甲烷25mL的溶液，反应2小时。将反应液倾入冰水中淬灭反应，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，减压除去溶剂。机品用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)3.14g，收率85.1％。

实施例二：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)(1.85g，5mmol)、氢氧化钾溶液(0.1M，10mL)和乙腈25mL，室温滴加溴丙烷(V)(1.53g，12.5mmol)的乙腈溶液。室温搅拌反应15小时。减压回收溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)1.83g，收率89.1％。

实施例三：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)(1.95g，5mmol)、三氯氧磷7.5mL，开动搅拌，降温至0℃下，滴加2，6-二甲基吡啶3.5mL。缓慢升温至100℃，并保持该温度搅拌反应9小时。减压回收三氯氧磷，剩余物降至室温后，用冰水淬灭反应。用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得油状物用乙腈25mL溶解并转入反应瓶中，加入反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)(1.0g，6mmol)和吡啶1.5mL。保持室温下搅拌反应12小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，并用稀酸调节pH＝4。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，有机相依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(或命名为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)(VIII)2.20g，收率78.3％。

实施例四：

室温下，于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)(1.41g，2.5mmol)，并用20mL甲醇溶解，加入盐酸(3N，10mL)，室温搅拌反应24小时。用30％氢氧化钠溶液调节pH＝7.0-7.5。减压浓缩去除甲醇，剩余的水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得机品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体替卡格雷(I)0.85g，收率65.4％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替卡格雷(I)的制备方法，

其特征在于该方法包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)经氯化反应并与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)脱去叉丙酮保护基得到替卡格雷(I)。

2.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑如式(II)所示，

3.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)中取代基基团R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代基基团R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

4.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述含硫环化剂(III)为二硫化碳、硫氰化钾、硫氰酸、异硫氰酸酯、二氯硫化碳、硫脲或取代硫脲。

5.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

6.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二甲亚砜、四氢呋喃、1，2-二氧六环、乙腈、丙酮、吡啶、二苯醚或N，N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述卤代丙烷中的卤素为氯、溴或碘。

8.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

9.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二甲亚砜、四氢呋喃、1，2-二氧六环、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求1所述替卡格雷(I)的制备方法，其特征在于：所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、氯化硫酰、苯甲酰氯、邻苯二甲酰氯、二氯氧苯或二氯亚砜。