CN103254180A

CN103254180A - 一种阿伐那非的制备方法

Info

Publication number: CN103254180A
Application number: CN2013101961073A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Haining Yuanhua Town Industrial Investment Co., Ltd
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2013-05-23
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2033-05-23
Also published as: CN103254180B

Abstract

本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；化合物(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)缩合生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；该化合物(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

Description

一种阿伐那非的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿伐那非的制备方法。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。阿伐那非于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。

阿伐那非(Avanafil，I)，化学名为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。

田边制药原研的世界专利第WO0183460号和第WO0119802号报道了阿伐那非及其类似物的制备方法。该方法是通过嘧啶环母核(VIII)分别与2-位、4-位和5-位的侧链S-羟甲基吡咯烷(II)、3-氯-4-甲氧基苄胺(III)和2-甲胺基嘧啶(IV)反应制备得到阿伐那非(I)。

具体地，以甲硫基脲(V)和乙氧次甲基丙二酸二乙酯(VI)环合得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(VII)；化合物(VII)经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(VIII)；该化合物(VIII)与侧链(IV)发生取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IX)；化合物(IX)用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(X)；化合物(X)与侧链(II)发生亲核加成反应，生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；化合物(XI)经过水解并与侧链(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

上述原研专利还揭示了一种以2，4-二氯嘧啶为原料的制备类似物的方法，其以2，4-二氯嘧啶为原料，与正丁基锂和二异丙胺的作用下形成碳负离子，在-78℃的超低温条件下，与二氧化碳或其它羰基化合物发生亲核加成反应，生成5-取代-2，4-二氯嘧啶衍生物(XII)。该化合物(XII)再通过与2-位、4-位或5-位的侧链反应制备与目标化合物(I)结构类似的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。

由此看出，无论采用甲巯基取代嘧啶或二氯嘧啶为起始原料，整个制备工艺均存在原料不易获得、合成步骤多、工艺复杂以及分离困难等缺陷，尤其是超低温条件、二氧化碳羰基化的高压条件以及多步金属试剂反应的无水无氧条件使得整条合成路线难以实现工业化。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的阿伐那非的制备方法，其原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)利3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述取代反应的原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.2。

所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠，优选三乙胺。

所述缩合反应的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-60℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的阿伐那非的制备方法，其通过6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)依次与侧链3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)、S-羟甲基吡咯烷(II)及2-甲胺基嘧啶(IV)进行取代、缩合和酰化反应可制得目标产物，故而本发明的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)的合成可参见《Journal of Organic Chemistry》1956年第21卷第567页和《Collection of Czechoslovak Chemical Communications》1994年第59卷第8期第1841页。

实施例一：

于三口瓶中加入6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)(1.83g，10mmol)、三乙胺(1.0g，10mmol)、碘化钾(0.1g，1％eq)和无水乙醇25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)(2.28g，12mol)至反应液中。升温至80℃，继续反应3小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐。滤液用盐酸调节pH至4-5。减压回收乙醇，剩余物用丙酮重结晶，得到白色固体6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)2.95g，收率87.5％。

实施例二：

氮气保护下，于三口瓶中加入6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)(3.37g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入S-羟甲基吡咯烷(II)(1.31g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂。所得固体用乙醇重结晶得类白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)3.58g，收率为85.3％。

实施例三：

于三口瓶中加入4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)(2.1g，5mmol)、2.0M氢氧化钠溶液15mL和二甲亚砜20mL，升温至65℃，搅拌反应15小时，TLC检测水解完全。降温用稀酸调节pH至6.5-7.5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。剩余物中加入缩合剂1-羟基苯并三氮唑(0.68g，5mmol)、2-甲胺基嘧啶(IV)(0.65g，6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺25mL。搅拌下，滴加二异丙基乙胺(DIEA)(0.65g，5mmol)，滴毕，室温反应14小时。加入碳酸氢钠溶液稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥，减压浓缩。残余物用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非(I)1.74g，收率为72.0％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿伐那非的制备方法，所述阿伐那非的化学名为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(I)。

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；所述6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；所述4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

2.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述取代反应的原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩尔比为1∶1-2。

3.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)的投料摩尔比为1∶1-2。

5.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

6.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

7.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

8.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。