CN109251172B - 一种阿立哌唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种阿立哌唑的合成方法，通过以7‑(4‑羟基丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，（氰甲基）三烷基碘化鏻中烷基可以为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，两步反应可获得高质量的阿立哌唑。该工艺反应选择性好，不会产生二聚体副产物；每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60~70%，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。

Description

一种阿立哌唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种阿立哌唑的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
阿立哌唑，商品名“安律凡”，英文名为Aripiprazole，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，该化合物结构式为：
Figure BDA0001825277570000011
阿立哌唑是一种新型高脂溶性喹林酮衍生物，其药理作用特点既是突触后多巴胺D2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺D2受体激动剂。也有激动D1、D3、D4受体的作用，对5-HT1A受体具有部分受体拮抗或激活的双重作用；对5-HT 2A受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，即第二代抗精神药物，故而被称为多巴胺系统稳定剂或第三代抗精神病药物。上市以来，临床上主要用于精神分裂症，分裂情感性精神病和其它精神病性障碍的治疗。据有关文献报道，阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，而安全性更高。也有人报道，该药还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作，老年期痴呆伴有精神障碍，焦虑症，儿童行为障碍，抑郁症等。
US5006528(1989)描述的阿立哌唑合成方法以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和1,4-二溴丁烷合成中间体AP2364-1，然后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，具体如下：
Figure BDA0001825277570000021
主要缺点是，第一步反应选择性差，会生成10～20％的二聚体副产物，导致纯化困难，收率低。
US20060079689、WO2007148191A2以及WO2013020672A1以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和1,4-二氯丁烷或者1-溴-4-氯丁烷合成中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑；主要缺点是第一步反应选择性差，同样也会生成10～20％的二聚体副产物。
CN 201310170406以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和4-溴丁醇合成中间体7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后和磺酰氯反应得到磺酸酯中间体，最后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，具体反应式如下：
Figure BDA0001825277570000022
其主要缺点是最后一步反应容易生成季铵盐副产物，导致纯化困难，收率低。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供了一种阿立哌唑的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种阿立哌唑的合成方法，包括如下步骤：以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在(氰甲基)三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，所述(氰甲基)三烷基碘化鏻中烷基为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。
优选地，以上方法具体包括如下步骤：
S1、以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在(氰甲基)三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下，和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，通过氮气保护在溶剂中进行反应；
S2、对S1制得的反应液进行pH调节至碱性，进行萃取；
S3、进行有机相水洗、干燥，进行减压浓缩得到粗品；
S4、粗品通过重结晶得到纯度为99.85％—99.98％的阿立哌唑成品。
优选地，所述S1中反应的溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
优选地，所述S1中反应温度为10～110℃。
优选地，所述S1中反应温度为30～40℃。
优选地，所述S2中调节溶液pH为11～12。
优选地，所述S2中通过添加饱和碳酸钠溶液进行pH的调节。当然，一些常规的碱性溶液都可以进行pH的调节，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等。
优选地，所述S4中重结晶溶剂为95％乙醇或者纯乙醇。
本发明的方法所涉及到的反应式如下所示：
Figure BDA0001825277570000041
其中，本发明中7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮可以通过现有的方法进行合成，本发明通过在有机溶剂中，以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，与4-溴正丁醇通过缚酸剂发生烷基化反应制得。所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述缚酸剂为碳酸钾。当然，以上有机溶剂还可以采用四氢呋喃、吡啶、甲醇等，缚酸剂也可以采用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂等。由于该部分不作为本发明的重点所在，故在此不做特定的限制。
本发明的有益效果：原料及试剂价格低廉、商业易得，两步反应可获得高质量的阿立哌唑。该工艺反应选择性好，不会产生二聚体副产物；每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60～70％，工艺明显提高，具有很好的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中所采用实施例中在调节pH时，本发明中采用的为碳酸钠，但并不局限于此，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾这些常规碱都可以。其他调节性辅助试剂，也均可以采用其他常规的进行替换。
实施例一
阿立哌唑的制备：
首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、26.7g的(氰甲基)三甲基碘化鏻以及250ml二氯甲烷加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用二氯甲烷250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的95％乙醇重结晶，干燥之后得到35.1g，收率80％，HPLC纯度99.90％。
实施例二
阿立哌唑的制备：
首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、35.1g的(氰甲基)三正丁基碘化鏻以及250ml二氯甲烷加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用二氯甲烷250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的95％乙醇重结晶，干燥之后得到36.8g，收率82％，HPLC纯度99.92％。
实施例三
阿立哌唑的制备：
首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、26.7g的(氰甲基)三甲基碘化鏻以及250ml甲苯加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用甲苯250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的乙醇重结晶，干燥之后得到33.7g，收率75％，HPLC纯度99.95％。
实施例四
阿立哌唑的制备：
首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、35.1g的(氰甲基)三正丁基碘化鏻以及250ml甲苯加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用甲苯250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的95％乙醇重结晶，干燥之后得到37.2g，收率83％，HPLC纯度99.89％。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (8)

1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，所述（氰甲基）三烷基碘化鏻中烷基为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下，和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，通过氮气保护在溶剂中进行反应；
S2、 对S1制得的反应液进行pH调节至碱性，进行萃取；
S3、进行有机相水洗、干燥，进行减压浓缩得到粗品；
S4、粗品通过重结晶得到纯度为99.85%—99.98%的阿立哌唑成品。
3.根据权利要求2所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S1中反应的溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
4.根据权利要求2所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S1中反应温度为10~110℃。
5.根据权利要求4所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S1中反应温度为30~40℃。
6.根据权利要求2所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S2中调节溶液pH为11~12。
7.根据权利要求2所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S2中通过添加饱和碳酸钠溶液进行pH的调节。
8.根据权利要求2所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：所述S4中重结晶溶剂为 95%乙醇或者纯乙醇。
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