KR100350507B1 - 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

이 발명은 시사프라이드(Cisapride)로 명명되는 위장 운동성 자극 활성을 갖는 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드와, 그 중간체로서 유용한 시스-4-아미노-5-클로로-N- [1-(3-할로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 및 시스-2-메톡시-3-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미도]아조니아스피로[3,5] 노난 할라이드염의 제조방법에 관한 것으로서, 위의 시스-2-메톡시-3-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미도]아조니아스피로[3,5] 노난 할라이드염은 4-플루오로페놀과의 치환 반응에 의해 용이하게 시사프라이드로 변환될 수가 있고, 이 발명에 따른 제조방법은 별도의 복잡한 보호기 도입 및 이탈 반응이 불필요하며, 온화한 조건에서 높은 제조 수율을 갖는 신규 유용한 발명이다.

Description

시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법{A Method of Preparing Cisapride and Intermediates Thereof}
본 발명은 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 위장 운동성 자극 활성을 가지며 시사프라이드(Cisapride)로 명명되는 하기의 화학식 1로 표시되는 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드와, 그 합성 중간체로서 유용한 하기의 화학식 2로 표시되는 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-할로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 및 시스-2-메톡시-3-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미도]아조니아스피로[3,5] 노난 할라이드염의 제조방법에 관한 것이다.
상기한 화학식 2로 표시되는 중간체는 가온하는 것에 의해서 하기의 화학식 3으로 표시되는 시스-2-메톡시-3-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미도]아조니아스피로[3,5] 노난 할라이드염으로 용이하게 변환될 수 있고, 하기의 화학식 3의 화합물은 4-플루오로페놀과의 치환 반응에 의해 시사프라이드로 변환된다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 별도의 복잡한 보호기 도입 및 이탈 반응의 필요없이, 온화한 조건에서 고수율로 시사프라이드를 제조할 수가 있다.
종래의 전형적인 시사프라이드의 제조방법이 한국특허공고 제86-1603호에 기재되어 있으며, 이 제조방법은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여 하기 화학식 4에 나타낸 바와 같이, 피페리딘 고리내의 2차 아민이 페닐메틸, 에톡시카르보닐 등과 같은 보호기(PG-)로 보호된 시스-4-아미노-3-메톡시 피페리딘을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음, 화학식 6의 화합물을 다시 탈보호시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻은 후 2차 아민에 치환체 R을 도입하는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 복잡한 과정에 의해 화학식 1의 시사프라이드를 제조하고 있다.
상기식에서, PG- 는 보호기, R은를 나타낸다.
그러나, 상기한 종래의 방법은 보호기의 도입 및 이탈 반응을 필요로 하므로 그 제조방법이 복잡하여 비효율적이며, 또한 R기의 도입을 위한 알킬화 반응의 효율성이 열등하고, 따라서 수율이 42.8%로 상당히 낮으며, 이로 인하여 실리카젤을 이용한 컬럼 크로마토그라피의 사용이 일반적이나 이는 용출액으로서 다량의 유기 용매 사용이 불가피하므로 환경친화적이지 못한 문제점이 있다.
또한, 종래의 다른 전형적인 시사프라이드의 제조방법이 한국특허공고 제86-1584호에 기재되어 있으며, 이 제조방법은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여 하기 화학식 8에 나타낸 바와 같이, 피페리딘 고리내의 1차 아민이 보호기(PG-)로 보호된 시스-4-아미노-3-메톡시 피페리딘을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 R기를 도입하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조한 다음, 화학식 10의 화합물을 다시 탈보호시켜 하기 화학식 11의 화합물을 얻은 후 화학식 5의 화합물을 도입하는,하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 복잡한 과정에 의해 화학식 1의 시사프라이드를 제조하고 있다.
상기식에서, PG- 는 보호기, R은를 나타낸다.
상기한 종래의 제조방법 역시 아민 보호기(PG-)의 도입 및 이탈 반응을 필요로 하므로 그 제조방법이 복잡하여 비효율적이며, 또한 R기의 도입을 위한 알킬화 반응의 효율성이 열등하고, 따라서 수율이 낮으며 환경친화적이지 못한 등의 문제점이 있다.
또한, 한국특허공고 제93-8229호는, 하기의 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 12의 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠과 화학식 7의 피리딘 유도체를 반응시켜 화학식 13의 4-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]아미노]-1- [3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시피리디니움 클로라이드인 4급 피리디니움염을 중간체로 제조하는 방법을 제안하고 있다.
그러나, 상기한 종래의 방법은 화학식 13의 4급 피리디니움염으로부터 시사프라이드를 얻기 위하여 산화 백금 촉매를 이용한 수소 첨가반응을 통하여 환원 단계를 수행하여야 하나, 이 반응은 인화성이 큰 수소와 고온 고압의 조건에서 반응하여 폭발의 위험성이 있고, 고가의 산화 백금 촉매를 사용하므로 산업적 이용이 부적절한 단점이 있다.
또한, 한국특허출원공개 제99-9210호는, 하기의 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 14의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 보레인 디메틸설파이드 촉매로 환원시킴으로써 시사프라이드를 제조하는 방법을 제안하고 있다.
그러나 상기한 종래의 방법은 환원제인 보레인 디메틸설파이드의 물과의 접촉에 의한 폭발 위험성이 있고 용매인 테트라하이드로퓨란 또한 인화성이 강하여 공업적으로 활용하기에 부적절하며, 화학식 14의 화합물 중에 존재하는 두 개의 아미드 결합을 선택적으로 환원하기 곤란한 문제점이 있다.
상기한 바와 같은 종래의 제조방법들에 있어서의 제반 문제점을 해소하기 위한 종래의 방법으로서, 본 출원인에 의한 한국특허출원 제99-18640(출원일 : 1999. 05.24)는 하기의 반응식 5에 나타낸 바와 같은 방법을 개시(開示)하고 있다.
상기식에서 X 및 Y는, 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬 설포네이트 또는 아릴설포네이트이다.
상기한 제조방법은 화학식 7의 화합물에 화학식 15의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한 다음, 화학식 2의 화합물을 약간 가온하는 것에 의하여 화학식 3의 화합물로 용이하게 변환시킬 수가 있으며, 화학식 3의 화합물을 화학식 16의 4-플루오로페놀과 치환반응시켜 화학식 1의 시사프라이드를 효율적으로 제조하고 있다. 상기한 제조방법은 종래의 전술한 제조방법들에 비해 비교적 고수율이고 반응 조건도 매우 온화하여 환경친화적인 방법이다.
그러나, 상기한 방법에 있어서는 화학식 7의 화합물의 제조 수율이 만족스럽지 못하여 전체적인 수율도 충분히 만족스러운 것은 못되는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 종래의 제반 문제점을 해소하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 시사프라이드를 합성하기 위한 중간체를 효율적이고높은 수율로 얻는 데 있으며, 이러한 중간체로 부터 환경친화적이며 온화한 반응 조건을 갖는 수율 높은 시사프라이드의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
이하 본 발명의 제조방법에 관하여 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 시사프라이드의 제조방법에 있어서 유용하게 사용될 수 있는 중간체인 화학식 2로 표시되는 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-할로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드는 하기의 반응식 6에 나타낸 바와 같이 화학식 17의 화합물과 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 것으로 제조된다.
상기식에서 X는 할로겐이다.
상기한 반응에 사용되는 염기로서는, 이에 한정되는 것은 아니나 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 상기한 반응은 활성화제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하나, 이는 본 발명에 있어서 제한적인 것은 아니며, 상기한 활성화제의 바람직한 예로서는,알킬옥시카르보닐할라이드, 아릴옥시카르보닐할라이드, 티오닐클로라이드, 디알킬카보디이미드, 디아릴카보디이미드, 무수아세트산, 아세틸클로라이드, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다.
상기한 반응에 사용되는 용매로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 알코올, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응 온도는 -10℃∼80℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10℃∼30℃의 온도 범위, 더욱 바람직하게는 -10℃∼10℃의 온도 범위이며, 반응 시간은 2∼40 시간, 바람직하게는 6∼8 시간이다.
상기 반응에 사용되는 상기 화학식(17)의 화합물은 친핵체인 아민과 이탈기 X를 한 분자내에 포함하는 특이한 구조를 갖고 있는 화합물로서, 화학식 17의 화합물은 하기 반응식 7에 의하여 제조된다.
상기식에서 X는 할로겐이고, Y는 할로겐, 알킬 설포네이트 또는 아릴설포네이트이다.
상기한 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 있어서는 1차 아민과 2차 아민이 한 분자내에 동시에 존재하는 화학식 18의 화합물에서 1차 아민을 보호하지 않고도 피페리딘 고리내의 2차 아민에만 위치선택적으로 상기 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조한다. 상기한 화학식 17의 화합물은 1차 아민과 이탈기 X-를 한 분자내에 갖고 있으면서도 특별히 가온하지 않는 이상 그 구조의 변이나 고분자화가 일어나지 않는 등, 비교적 안정하여 분리 보관이 가능하다.
상기 화학식 15의 화합물에서 Y는 할로겐, 알킬 설포네이트 또는 아릴설포네이트일 수 있으나, 수율 측면에서 알킬 설포네이트 또는 아릴설포네이트가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 알킬 설포네이트이다. 알킬 설포네이트 또는 아릴설포네이트에 있어서의 알킬은 특별한 제한은 없으나, 저급알킬이 바람직하며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
상기한 반응 조건 등은 반응식 6에 대하여 전술한 바와 실질적으로 동일하므로 이에 대한 부연 설명은 생략하기로 한다.
상기한 화학식 2의 화합물은 피페리딘 고리내 3차 아민기의 비공유전자쌍으로 인해 매우 양호한 반응성을 갖고 있으며, 따라서 하기 반응식 8과 같이 약간의 가온 등의 간단한 조작으로 피페리딘 고리내 3차 아민기가 프로필기의 끝에 위치한 이탈기 X- 를 이탈시키는 분자내 고리화 반응이 일어나 화학식 3의 화합물로 변환된다.
상기식에서 X는 할로겐이다.
상기 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 분자내 고리화된 4차 암모늄염의 존재로 반응성이 매우 높으며 화학식 16과 같은 친핵성 물질의 공격에 의해 고리가 순간적으로 열려 안정한 화합물로 쉽게 변환되는 경향이 있다. 따라서, 상기 화학식 2의 화합물은 매우 용이하게 상기 화학식 3의 중간체(4차 암모늄염)로 변환될 수 있고, 이 화학식 3의 화합물은 화학식 1의 시사프라이드(Cisapride)를 고수율로 제조함에 있어 매우 유용하다.
상기식에서 X-는 할로겐이다.
반응 조건은 전술한 바와 실질적으로 동일하므로 그에 대한 대한 부연 설명은 생략하기로 한다. 다만, 반응 온도는 -10℃∼80℃의 온도 범위, 바람직하게는 10℃∼80℃의 온도 범위, 더욱 바람직하게는 50℃∼60℃의 온도 범위이며, 반응 시간은 2∼40 시간, 바람직하게는 6∼8 시간이다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 시사프라이드는 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 산부가염의 형태로 제조될 수 있으며 이는 당업자에 있어서 자명한 사항의 범위내이다.
한편, 시사프라이드 제조시의 유용한 중간체인 상기 화학식 3의 화합물은 별도의 가온 절차에 의해 상기 화학식 2의 화합물로부터 변환될 수 있으나, 전술한 반응식 6에 나타낸 반응 과정에서 온도 조건 등의 반응 조건을 적절히 선택하는 것에 의해 화학식 2의 화합물의 분리없이 바로 화학식 3의 화합물로 제조할 수도 있으며, 이 또한 본 발명의 영역내이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하나, 이는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해하여야만 할 것이다.
화학식 17의 화합물(중간체)의 제조 : 실시예 1∼5
실시예 1: 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘의 제조
100 mL의 에틸알코올에 시스-4-아미노-3-메톡시 피페리딘 13.90 g과 트리에틸아민 12.97 g을 가한 후, 여기에 1-클로로-3-메탄설포닐옥시 프로판 16.57 g 을 가하고 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 반응액의 온도가 40℃가 넘지 않도록 조심하며 감압농축하여 에틸알코올을 모두 제거하였다. 정제수 50 mL를 가한 후 50 mL의 클로로포름을 이용하여 생성물을 추출하였다. 다시 수층을 50 mL의 클로로포름으로 2회 추출하여 유기층을 수거하였다. 수거한 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 여과된 유기층을 감압 농축하여 정제되지 않은 16.83 g (85%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 1.65-1.80(m,3H), 1.90-2.05(m,2H), 2.20-2.30(m,br,2H), 2.48-2.53(t,2H), 2.95(br,2H), 3.33-3.39(m,2H), 3.41(s,3H), 3.59(t,2H)
실시예 2: 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 1-클로로-3-(p-톨루엔설포닐옥시) 프로판을 사용하여 16.07 g (81%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 1과 동일.
실시예 3: 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 중탄산나트륨을 염기로 하고 용매로 아세토니트릴을 사용하여 14.33 g (72%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 1과 동일.
실시예 4: 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 피리딘을 염기로 하고 용매로 클로로포름을 사용하여 15.79 g (80%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 1과 동일.
실시예 5: 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 중탄산나트륨을 염기로 하고 용매로 톨루엔을 사용하여 13.66 g (69%)의 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 1과 동일.
화학식 2의 화합물(중간체)의 제조 : 실시예 6∼9
실시예 6: 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드의 제조
100 mL의 클로로포름에 12.63 g의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산과 트리에틸아민 8.24 g을 가하여 완전히 녹인 후 반응 혼합물의 온도를 0℃까지 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10℃ 이하로 유지하면서 메틸클로로포메이트 5.92 g을 점적한 후 30분간 교반하였다. 반응 완결 후, 시스-4-아미노-N-[1-(3-클로로프로필)]-3-메톡시 피페리딘 17.94 g을 클로로포름 30 mL에 녹여 서서히 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하여 목적하는 화합물인 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일] -2-메톡시 벤즈아미드가 생성되었음을 확인하였다. 여기에 5% NaOH를 가하여 세정하고, 유기층을 모은 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 이 유기층을 감압 농축하여 정제되지 않은 조생성물을 얻었다. 이것을 에탄올과 물을 사용하여 재결정하고 여과건조하여 21.74 g (89%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 1.25(t,1H), 1.80-1.85(m,2H), 1.95-2.05(m,2H), 2.15-2.25(m,2H), 2.52(t,2H), 2.79(br,2H), 3.05(br,2H), 3.45(s,3H), 3.61(t,2H), 3.89(s,3H), 4.15-4.23(m,2H), 4.39(s,2H), 6.30(s,1H), 8.11(s,1H), 8.21(d,1H)
실시예 7: 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드의 제조
실시예 6 과 같은 방법으로 용매를 아세토니트릴을 사용하고 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 활성화제로 사용하여 19.54 g (80%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 6과 동일.
실시예 8 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드의 제조
실시예 6 과 같은 방법으로 용매를 톨루엔을 사용하고 염기로 피리딘을 사용하고, 무수아세트산을 활성화제로 사용하여 17.41 g (71%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 6과 동일.
실시예 9 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드의 제조
실시예 6 과 같은 방법으로 용매를 에탄올을 사용하고 탄산칼륨을 염기로 사용하여 18.37 g (75%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) : 실시예 6과 동일.
실시예 10: 시스-2-메톡시-3-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미도]아조니아스피로[3,5] 노난 염화물(중간체 : 화학식 3의 화합물)의 제조
실시예 6에서 제조한 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-클로로프로필)-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드를 60℃에서 교반하여 시스-2-메톡시-3-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조일아미노) 아조니아스피로[3,5] 노난 염화물을 얻었다(93%)
융점 : 231℃∼239℃(dec.)
1H NMR (D2O, 300MHz) (ppm) :
2.02-2.05(m,2H), 2.60-2.68(m,1H), 2.71-2.77(m,1H), 3.38-3.48(m,2H), 3.57(s,3H), 3.76(s,1H), 3.82(s,3H), 3.95-3.99(d,1H), 4.07-4.11(m,1H), 4.18-4.31(m,3H), 4.43-4.57(m,2H), 6.38(s,1H), 7.63(s,1H)
실시예 11: 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시-벤즈아미드(시사프라이드 : 화학식 1)의 제조
1 당량의 4-플루오로페놀을 에탄올에 녹인 후 1.5당량의 탄산칼륨을 가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반, 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시켰다. 이 용액에 실시예 10에서 제조한 1 당량의 시스-2-메톡시-3-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조일아미노) 아조니아스피로[3,5] 노난 염화물이 용해된 에탄올 용액을 적가하고, 이 혼합 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결후, 클로로로포름과 에탄올을 감압하여 증발시키고 에탄올과 물을 이용하여 결정화하였다. 여과하여 결정을 취해 알코올중에서 재결정하여 순수한 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시-벤즈아미드를 얻었다(86%).
융점 : 119℃∼127℃
1H NMR (DMSO, 300MHz) (ppm) :
1.65-1.75(m,2H), 1.84-1.88(m,2H), 2.19(br,2H), 2.42-2.46(t,2H), 2.83(br,1H), 3.32(s,3H), 3.40-3.43(m,5H), 3.88(s,3H), 3.94-4.03(m,3H), 6.54(s,1H), 6.93-6.98(ar,2H), 7.09-7.15(ar,2H), 7.79(s,1H), 8.13(d,1H)
위에서 상술한 바와 같이, 본 발명은 시사프라이드 제조시 보호기의 도입 및 이탈 반응이 불필요하고, 유용한 중간체로서 4차 암모늄염 형태의 화합물을 경유하는 것에 의해, 보다 환경친화적이며 온화한 반응 조건을 가짐과 아울러, 고수율의 효율적이고 경제성있는 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 17의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 것으로 구성되는 시사프라이드의 합성 중간체인 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    (반응식 6)
    상기 식에서 X는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 17의 화합물이 하기 화학식 18의 화합물과 하기 화학식 15의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 수득하는 제조방법:
    (반응식 7)
    상기식에서 X-는 할로겐이며 Y-는 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트이다.
  3. 하기와 같이 제조되는 시사프라이드의 제조방법:
    상기 식에서 X는 할로겐이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물을 경유하여 형성되는 하기의 반응식 11에 따른 제조방법:
    상기 식에서 X는 할로겐이다.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 17의 화합물이 하기 화학식 18의 화합물과하기 화학식 15의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 수득하는 제조방법:
    (반응식 7)
    상기식에서 X-는 할로겐이며 Y-는 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 반응이 알코올, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매중에서 수행되는 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 반응이 알킬옥시카르보닐할라이드, 아릴옥시카르보닐할라이드, 티오닐클로라이드, 디알킬카보디이미드, 디아릴카보디이미드, 무수아세트산 및 아세틸클로라이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성화제 존재하에 수행되는 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 반응이 -10℃∼80℃의 온도 범위에서 수행되는 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기한 반응이 -10℃∼30℃의 온도 범위에서 수행되는 제조방법.
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