KR20000008471A - N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법 - Google Patents

N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위장계통을 자극하는 생리활성을 가지는 다음 일반식(Ⅰ)의 N-(4-피페리딘)벤즈아미드 및 그 약제학적으로 허용되는 부가염의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는 다음 일반식(Ⅰ)에서 L이 3-(4-플루오로펜옥시)프로필이고, R이 메틸인 위장 연동운동 촉진제로 사용되는 시사프라이드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 L은 아르알킬 또는 아릴옥시알킬인데, 이때 알킬부분은 C1-C6의 알킬이고, 아릴부분은 할로, C1-C6의 저급알킬 또는C1-C6의 저급알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개까지의 치환체로 임의치환된 것이며； R은 C1-C6의 저급알킬이다.
또, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 새로운 활성에스테르화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R1은 다음의 치환체 중에서 선택된다.
상기 식에서 Z는 수소, Cl 또는 CF3이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 L 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.

Description

Ｎ-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및 그 중간체의 제조방법
본 발명은 위장계통을 자극하는 생리활성을 가지는 다음 일반식(Ⅰ)의 N-(4-피페리딘)벤즈아미드 및 그 약제학적으로 허용되는 부가염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 L은 아르알킬 또는 아릴옥시알킬인데 이때 알킬부분은 C1-C6의 알킬이고, 아릴부분은 할로, C1-C6의 저급알킬 또는C1-C6의 저급알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개까지의 치환체로 임의치환된 것이며； R은 C1-C6의 저급알킬이다.
일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물은 L이 4-플루오로펜옥시프로필이고 R이 메틸인, 위장연동운동 촉진작용이 있는 다음 구조식(Ⅰ´)의 시사프라이드이다.
또, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 새로운 활성에스테르화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R1은 다음의 치환체 중에서 선택된다.
상기 식에서 Z는 수소, Cl 또는 CF3이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 L 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
위 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 시사프라이드를 포함한 벤즈아미드유도체와 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물은 한국특허공고 제 86-1584호(한국특허공고 제 86-1603호의 분할출원)와 한국특허공고 제 86-1603호에 그 제조방법과 특성들에 관하여 기술되어 있다.
위 한국특허공고 제 86-1584호 및 한국특허공고 제 86-1603호에서 기술된 시사프라이드를 포함한 벤즈아미드유도체들을 제조하는 방법은 다음의 3가지 방법으로 요약될 수 있다.
상기 식들에서 L 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
위의 방법 중에서 방법 B의 경우는 피페리딘환의 3, 4 위치의 두 치환체가 서로 트랜스형태를 이루게 되므로 시사프라이드와 같은 피페리딘환의 치환체가 시스형태를 이루고 있는 화합물 등에 있어서는 적합하지 않다.
방법 C의 경우는 일반적으로 수율이 저조한 것으로 되어 있어 대량생산에 있어서 문제가 되는 방법이다.
이들 방법 중에서 방법 A의 카르복실산을 활성기능기로 치환하여 활성기능유도체를 만들고 이를 이용하여 방법 A의 피페리딘아민화합물과 반응시키는 방법 A가 시사프라이드 및 그 유도체를 제조하는데 실질적이고 유용한 방법으로서 이들 실시예에서도 방법 A가 구체적으로 실시되었다.
즉, 방법 A에서 시사프라이드 및 그 유도체를 제조하는데 있어서 핵심중간체라고 할 수 있는 위의 활성기능유도체에 관하여는 위 한국특허공고 제 86-1584호 및 한국특허공고 제 86-1603호에서 다음과 같은 일반식(Ⅱa)의 아실할로겐화물, 일반식(Ⅱb)의 에스테르화합물 및 일반식(Ⅱc)의 무수물을 개시하였다.
상기 식에서 X는또는이다.
일반식(Ⅱa)와 같은 활성기능유도체를 시사프라이드 및 벤즈아미드유도체를 제조하는데 사용할 경우, 소량생산에 있어서는 유용한 방법이지만 대량생산의 경우에 있어서는 까다로우며 다소 위험하다.
보다 상세하게는 일반식(Ⅱa)와 같은 활성기능유도체를 제조하는데 사용되는 시약은 티오닐클로라이드나 포스겐 등인데 이들은 매우 유독하며 취급이 까다로워 대량생산에 있어서는 일반적으로 적절하지 못하다.
일반식(Ⅱb)와 같은 활성기능유도체는 일반적으로“에스테르”화합물로 불리우며 반응상대인 피페리딘아민류와 반응할 때 그 반응성에 있어서는 매우 약하다고 알려져 있다.
일반식(Ⅱc)와 같은 활성기능유도체의 경우에는 먼저 X가인 경우에
는 부반응이 많이 일어나 수율이 매우 저조한 단점이 있고, X가인 경우에
는 일반적으로 “혼합무수물(mixed anhydride)”이라고 불리우는데 이를 제조하기 위하여 사용되는 피발로일클로라이드 등은 활성이 매우 커서 바람직하지 않은 반응이 일어나서 목적물의 순도와 수율에 악영향을 미치는 경우가 있다.
또한 피발로일클로라이드나 에틸클로로포르메이트로 생성된“혼합무수물”인 경우에는 피페리딘아민화합물과 반응할 때 활성기능유도체 내에 아민기와 반응할 수 있는 카르보닐기가 두군데가 되어 소량의 부반응을 야기할 수 있는 것은 잘 알려져 있다.
이러한“혼합무수물”들이 가지고 있는 문제점들을 극복하기 위하여 카르복실산의 새로운 활성기능유도체를 개발하기 위한 많은 연구가 진행되었는데 그 결과 요즈음에는“활성에스테르(active ester)”라는 새로운 활성기능유도체가 개발되어 일반적으로 많이 사용되고 있다. (참고 ： Principles of Peptide Synthesis, vol.16 (1984) by M.Bodanszky)
카르복실산 유도체 화합물들의 반응성을 높이기 위하여 “활성에스테르”형태로 변형시키기 위한 종래의 통상적인 방법은 아래 반응식에서 볼 수 있는 바와 같이 카르복실산 유도체 화합물과 히드록시기가 있는 화합물들을 디시클로헥실카르보디이마이드(DCC)와 같은 축합체의 존재하에서 반응시키는 방법이다.
상기 식에서, R3는 통상의 알킬이고, R4는 다음의 치환체 중에서 선택된다.
상기 식에서 Z는 수소, Cl 또는 CF3이다.
그러나 이들 종래의 방법에서 사용되는 디시클로헥실카르보디이마이드(DCC)는 반응 후 N,N´-디시클로헥실우레아(DCU)로 변형된다.
그런데 변형된 N,N´-디시클로헥실우레아(DCU)는 제거하기가 일반적으로 어려워 이물질이 목적 화합물에 잔류하는 경우가 있다.
그밖에도 “활성에스테르”를 제조하기 위하여 여러 종류의 축합체가 사용되기도 하고 또한 위에서 언급한 히드록시 화합물들의 활성형과 카르복실산 화합물을 반응시켜 “활성에스테르”를 제조하기도 하지만 이들 방법들은 대부분 가격면에서 유리하지 못하다.
따라서 본 발명은 “활성에스테르”화합물의 제조에 있어서 목적 화합물의 순도를 저하시키기 쉬운 디시클로헥실카르보디이마이드(DCC)를 사용하지 않고, 반응 결과물이 목적물로부터 제거가 쉬울 뿐만 아니라 가격이 매우 저렴한 알킬클로로포르메이트를 사용하여 보다 경제적으로 “활성에스테르”화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 새로운 활성에스테르화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물의 새로운 제조방법을 제공한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조함에 있어서 한국특허공고 제 86-1584호 및 제 86-1603호에서는 일반식(Ⅶ)의 케톤화합물을 출발물질로 하여 2단계의 반응공정을 거쳐 제조하였는바 그 반응식은 다음과 같다.
상기 식에서 L, R은 위에서 정의한 바와 같고 R5는 수소 또는 메틸이다.
상기 반응식 중의 환원성 아민화반응의 단계에서 벤질아민 또는 메틸벤질아민을 사용할 수 있다.
상기의 공지공정은 일반식(Ⅶ)의 화합물 내의 케톤기를 일급아미노기로 전환시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하기 위하여 먼저 일반식(Ⅶ)의 화합물 내의 케톤기를 벤질아민 또는 메틸벤질아민을 사용하여 환원성 아민화반응을 시켜 상기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 같은 중간체를 제조한 다음, 다시 탈벤질화반응으로서 이 중간체 내의 아미노기에 붙어 있는 벤질 또는 메틸벤질기를 제거하는 2단계의 공정을 거치므로 반응공정이 간단하지 않고 또한 고가의 금속촉매, 예를 들면 팔라듐담지활성탄 또는 백금담지활성탄을 과량으로 2회 사용하여야 하는 단점이 있었다.
그러므로 본 발명에서는 종래 방법의 문제점을 해결하고자 다양한 연구를 수행한 결과 1단계만을 거치는 공정을 통하여 시스형태의 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물을 간단하게 제조하는 새로운 방법을 개발하게 되었다.
즉, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 N-(4-피페리딘)벤즈아미드 및 그 약제학적으로 허용되는 부가염의 새로운 제조방법, 특히 위장연동운동 촉진작용이 있는 구조식(Ⅰ´)의 시사프라이드의 새로운 제조방법 및 그 중간체인 일반식(Ⅱ)의 새로운 활성에스테르화합물, 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 다음과 같이 구조식(Ⅱ´)의 카르복실산화합물을 반응성이 좋고 부반응 생성물을 목적화합물로부터 제거하기가 쉬운 다음 일반식(Ⅴ)의 에틸클로로포르메이트나 이소부틸클로로포르메이트를 반응시켜 다음 일반식(Ⅵ)의 중간체 화합물을 먼저 생성시킨 다음 위 중간체 화합물(Ⅵ)과“활성에스테르”치환기를 가진 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킴으로써 일반식(Ⅱ)의“활성에스테르”화합물을 한 반응기에서 높은 순도와 수율로 제조할 수 있게 되었다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물은 1-히드록시벤조트리아졸 및 2-히드록시피리딘이다.
상기 식에서 R1은 위에서 정의한 바와 같고 R2는 에틸 또는 이소부틸이다.
상기 반응들은 모두 한 반응기 내에서 간편하게 진행되는데 보다 구체적으로 설명하면 구조식(Ⅱ´)의 카르복실산화합물을 산수용체(염기)의 존재하에서 일반식(Ⅴ)의 알킬클로로포르메이트류의 화합물과 -10∼25℃의 온화한 조건에서 반응시켜 일반식(Ⅵ)과 같은 활성이 좋은 반응중간체를 생성시킨다.
이때 산수용체로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
생성된 일반식(Ⅵ)의 중간체 화합물에 일반식(Ⅳ)의 화합물을 첨가하고 0∼25℃에서 온화하게 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 생성시킨다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물은 종전에는 없던 새로운 물질이다.
본 발명에서는 위에서 제조한 일반식(Ⅱ)의 새로운 활성에스테르화합물을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조하는 새로운 방법을 제공한다.
일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅲ)의 화합물은 한국특허공고 제 86-1584호에서 공지되어 있으나 일반식(Ⅱ)의 새로운 활성에스테르화합물을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조하는 것은 본 발명의 이전에는 없던 새로운 방법이다.
즉, 다음과 같이 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물과 시스형태의 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물을 반응시켜 시사프라이드를 포함한 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조한다.
상기 식에서 L, R 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다.
시사프라이드를 포함한 위 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조함에 있어서 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 그 반응혼합물에서 분리하여 시스형태의 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수도 있고 또는 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물이 생성된 반응혼합물에 시스형태인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 투입하여 계속하여 한 반응기 내에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수도 있으며 그 반응조건은 0∼25℃의 온화한 조건이다.
또한, 본 발명은 다음과 같이 1단계의 공정으로 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물을 제조한다.
상기 식에서 L, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 새로운 방법은 암모니아-알코올용액(6∼11wt％ 암모니아)을 반응용매인 동시에 반응물질로 사용하여 상기 일반식(Ⅶ)의 케톤화합물을 촉매수소화방법을 통해 환원성아민화반응을 시켜 1단계의 공정만으로 용이하게 반응을 수행시켜 종래의 방법과는 달리 아미노기에 붙어 있는 벤질 또는 메틸벤질기를 제거하는 탈벤질화공정을 줄일 수 있었으며 고가의 촉매(예 : 팔라듐담지활성탄, 백금담지활성탄)를 종래의 방법에 비해 1／3 정도의 양으로도 반응을 수행시킬 수 있었고 또 목적화합물인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 85∼90％의 높은 수율로 얻을 수 있었다.
이때의 수소압력은 50∼60psi이고, 바람직한 반응온도는 20∼40℃이다.
바람직한 알코올용매로는 메탄올, 에탄올, 주정, 이소프로필알코올 등이 사용될 수 있고 촉매로는 팔라듐담지활성탄, 백금담지활성탄, 라니니켈 등이 사용될 수 있으며 본 발명에서는 종래의 방법에 비하여 1／3 정도로 촉매사용량이 줄었고 수율은 10％ 정도 향상되었다.
본 발명에서 제조한 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민유도체는 더이상의 정제를 하지 않고 시사프라이드를 포함한 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조하는데 사용할 수 있으며, 칼럼크로마토그라피 등을 이용하거나 통상의 산, 알칼리 처리방법을 통하여 정제하여 사용할 수도 있다.
실시예 1 ： 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민의
제조
시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘온 8.44g과 10％ 팔라듐담지활성탄촉매 33.7g을 암모니아-에탄올용액(6∼11wt％ 암모니아) 130㎖에 넣고 50∼60psi의 수소압력하에서 10시간 상온에서 교반하였다.
반응액을 여과하고 여액을 감압농축하여 목적화합물 7.21g을 얻었다. (수율 ： 85％)
1HNMR(CDCl3) δ：1.66∼1.75(m, 4H), 1.94∼2.01(m, 2H), 2.18∼2.32(m, 2H), 2.51∼2.56(m, 2H), 2.63∼2.69(m, 1H), 2.77∼2.89(m, 1H), 2.91∼2.99(m, 1H), 3.31∼3.34(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.94∼3.98(m, 2H), 6.81∼6.84(m, 2H), 6.94∼6.98(m, 2H)
실시예 2 ： 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트의 제조
50㎖의 반응 플라스크에 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 500㎎을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 2.5㎖를 가한 후, 0∼10℃ 이하에서 트리에틸아민 301㎎과 에틸클로로카보네이트 280㎎을 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 녹인 용액을 첨가시켜 2시간 교반시킨 후 실온에서 30분동안 교반시켰다.
0∼10℃ 이하에서 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물 398㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1.0㎖와 함께 가하고 2.5시간 교반시킨 후 물 16㎖를 넣고 30분간 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 건조하여 목적 화합물 686㎎을 얻었다. (수율 : 86.8％)
1HNMR(CDCl3) δ： 3.81(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.83(bs, 2H), 7.50(t, 1H, J=7.99㎐), 7.63(t, 1H, J=7.99㎐), 7.78(d, 1H, J=7.99㎐), 8.02(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=7.99㎐)
실시예 3 ： 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로 필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)·일수화물 의 제조(1)
50㎖의 반응 플라스크에 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트 600㎎을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 3㎖를 가한 후, 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민 494㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 녹인 용액을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
디클로로메탄 20㎖를 반응 용액에 가한 후 1N-NaOH 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층은 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하여 50％ 이소프로필알콜 수용액 8㎖를 넣고 1시간 교반시켰다. 여과한 후 건조하여 목적화합물 768㎎을 얻었다. (수율 : 90.8％)
1HNMR(CDCl3) δ： 1.63∼1.75(brs, 2H), 1.77∼2.02(m, 4H), 2.13∼2.30(m, 2H), 2.51∼2.60(m, 2H), 2.76∼2.85(m, 1H), 3.04∼3.25(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.93∼4.01(m, 2H), 4.13∼4.25(m, 1H), 4.36∼4.38(brs, 2H), 6.29(s, 1H), 6.81∼6.85(m, 2H), 6.93∼6.98(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=8㎐)
실시예 4 ： 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로 필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)·일수화물 의 제조(2)
50㎖ 반응기에 염화메틸렌 13㎖와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 500mg과 트리에틸아민 301mg을 넣고 10℃로 냉각하여 교반하면서 에틸클로로포르메이트 288mg을 적가하고 2시간동안 교반시킨 후 상온에서 30분동안 교반하였다.
1-히드록시벤조트리아졸·일수화물 410mg을 반응혼합물에 분할하여 적가하고 10℃에서 1시간동안 교반하였다.
반응혼합물에 시스-4-아미노-3-메톡시-1-〔3-(4-플루오로페녹시)프로필〕피페리딘 630mg을 염화메틸렌 2㎖에 녹인 용액을 10℃ 이하에서 적가하고 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 10％ 수산화나트륨수용액 20㎖로 세척하고 유기상을 분리하여 감압농축하였다. 잔류물에 50％ 이소프로판올 8㎖를 넣고 실온에서 1시간동안 교반한 다음 고체를 여과하여 분취한 고체를 이소프로판올로 세척하고 건조하여 목적화합물 983mg을 얻었다. (수율 ： 91％)
1HNMR(CDCl3) δ：1.63∼1.75(brs, 2H), 1.77∼2.02(m, 4H), 2.13∼2.30(m, 2H), 2.51∼2.60(m, 2H), 2.76∼2.85(m, 1H), 3.04∼3.25(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.93∼4.01(m, 2H), 4.13∼4.25(m, 1H), 4.36∼4.38(brs, 2H), 6.29(s, 1H), 6.81∼6.85(m, 2H), 6.93∼6.98(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=8㎐)
실시예 5 ： 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로 필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)·일수화물 의 제조(3)
50㎖ 반응기에 염화메틸렌 13㎖와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 500mg과 트리에틸아민 301mg을 넣고 10℃로 냉각하여 교반하면서 에틸클로로포르메이트 288mg을 적가하고 2시간동안 교반한 후 상온에서 30분동안 교반하였다.
2-히드록시피리딘 255mg을 반응혼합물에 분할하여 적가하고 10℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 시스-4-아미노-3-메톡시-1-〔3-(4-플루오로페녹시)프로필〕피페리딘 630mg을 염화메틸렌 2㎖에 녹인 용액을 10℃ 이하에서 적가하고 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 10％ 수산화나트륨수용액 20㎖로 세척하고 유기상을 분리하여 감압농축하였다. 잔류물에 50％ 이소프로판올 8㎖를 넣고 실온에서 1시간동안 교반한 다음 고체를 여과하여 분취된 고체를 이소프로판올로 세척하고 건조하여 목적화합물 977mg을 얻었다.(수율 ： 90.5％)
1HNMR(CDCl3) δ：1.63∼1.75(brs, 2H), 1.77∼2.02(m, 4H), 2.13∼2.30(m, 2H), 2.51∼2.60(m, 2H), 2.76∼2.85(m, 1H), 3.04∼3.25(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.93∼4.01(m, 2H), 4.13∼4.25(m, 1H), 4.36∼4.38(brs, 2H), 6.29(s, 1H), 6.81∼6.85(m, 2H), 6.93∼6.98(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=8㎐)
일반식(Ⅰ)의 시사프라이드를 포함한 벤즈아미드유도체를 제조함에 있어서 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 사용함으로써 온화한 조건에서 반응이 잘 되게 하고 순도를 높일 수 있었으며 수율도 향상시킬 수 있었고 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 제조함에 있어서 구조식(Ⅱ´)의 카르복실산화합물을 일반식(Ⅴ)의 에틸클로로포르메이트나 이소부틸클로로포르메이트를 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 중간체 화합물을 먼저 생성시킨 다음, 위 중간체 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 제조함으로써 부수반응 생성물을 목적화합물로부터 제거하기가 쉬웠고 높은 순도와 수율을 얻을 수 있었으며 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물을 일반식(Ⅶ)의 케톤화합물로부터 환원성아민화반응시켜 바로 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물을 제조함으로써 종래의 2단계 공정을 1단계 공정으로 줄일 수 있었고 또한 고가의 촉매를 1／3 줄일수 있었으며 수율도 10％ 정도 향상시킬 수 있었다.

Claims (13)

  1. 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 일반식(Ⅲ)의 시스-피페리딘아민화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드유도체를 제조하는 방법.
    상기 식에서 L은 아르알킬 또는 아릴옥시알킬인데 이때 알킬부분은 C1-C6의 알킬이고, 아릴부분은 할로, C1-C6의 저급알킬 또는C1-C6의 저급알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개까지의 치환체로 임의치환된 것이고； R은 C1-C6의 저급알킬이며 R1은 다음의 치환체 중에서 선택된 것이다.
    상기 식에서 Z는 수소, Cl 또는 CF3이다.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민이고 일반식(Ⅰ)의 화합물이 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)인 제 1항의 방법.
  3. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    상기 식에서 R1은 위에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서, R1이 “”인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    상기 식에서 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 3항에 있어서, R1이 “”인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  6. 구조식(Ⅱ´)의 카르복실산화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고 이를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서 R1은 위에서 정의한 바와 같고 R2는 에틸 또는 이소부틸이다.
  7. 제 6항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 1-히드록시벤조트리아졸이고 일반식(Ⅱ)의 화합물이 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트인 제 6항의 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 2-히드록시피리딘이고 일반식(Ⅱ)의 화합물이 2-피리딜 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트인 제 6항의 방법.
  9. 일반식(Ⅶ)의 시스-케톤화합물을 촉매수소화방법을 통해 환원성아민화반응을 시켜 일반식(Ⅲ)의 시스-피페리딘아민화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서 L 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 9항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물이 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘온 이고 일반식(Ⅲ)의 화합물이 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민인 제 9항의 방법.
  11. 구조식(Ⅱ´)의 카르복실산화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고 이를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 활성에스테르화합물을 얻은 다음 시스형태의 일반식(Ⅲ)의 피페리딘아민화합물과 축합시켜 일반식(Ⅰ)의 벤즈아미드를 제조하는 방법.
    상기 식에서 L, R, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
  12. 제 11항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민이고 일반식(Ⅳ)의 화합물이 1-히드록시벤조트리아졸이며 일반식(Ⅱ)의 화합물이 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트이고 일반식(Ⅰ)의 화합물이 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)인 제 11항의 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 시스-1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리딘아민이고 일반식(Ⅳ)의 화합물이 2-히드록시피리딘이며 일반식(Ⅱ)의 화합물이 2-피리딜 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트이고 일반식(Ⅰ)의 화합물이 시스-2-메톡시-4-아미노-5-클로로-N-〔1-〔3-(4-플루오로펜옥시)프로필〕-3-메톡시-4-피페리디닐〕벤즈아미드(시사프라이드)인 제 11항의 방법.
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