CN103819460B - 一种阿伐那非的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药制造领域，涉及阿伐那非的精制工艺，具体涉及阿伐那非粗品制成阿伐那非精制品的方法。
背景技术
阿伐那非（avanafil）是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂。
勃起功能障碍是指持续或反复不能达到或维持令人满意的勃起的一种性表现。性刺激能引起阴茎海绵体释放一氧化氮，而一氧化氮能激活鸟苷酸环化酶，进而促进能引起平滑肌舒张的环磷酸鸟苷的释放。阿伐那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。在一项临床试验中，80名勃起功能障碍患者分别服用阿伐那非（50、100、200mg）、西地那非（50mg）、安慰剂，结果显示，阿伐那非组和西地那非组受试者的阴茎硬度得到相似的提高，但阿伐那非口服后能够比西地那非更快地达到峰效应。Ⅲ期临床试验显示，阿伐那非可持久、有效、安全地用于治疗勃起功能障碍，且对1型和2型糖尿病勃起功能障碍患者及已施行前列腺切除术的勃起功能障碍患者均有效。阿伐那非最常见的不良反应包括头痛、潮红、鼻塞，而其他同类药物常见的背痛、视觉障碍等不良反应的发生率较低。研究表明，PDE-5抑制剂与心绞痛常用药硝酸酯联用，有可能导致严重的低血压，与西地那非临床试验数据相比，阿伐那非对血压的影响低于西地那非。
结构式为：
阿伐那非现在合成工艺有两条路线，具体如下：
田边制药原研的世界专利第WO0183460号和第WO0119802号报道了阿伐那非及其类似物的制备方法。该方法是通过嘧啶环母核(IX)分别与2-位、4-位和5-位的侧链S-羟甲基吡咯烷(II)、3-氯-4-甲氧基苄胺(VII)和2-甲胺基嘧啶(VIII)反应制备得到阿伐那非(I)。
苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854.5号报道了阿伐那非的制备方法。以胞嘧啶为原料，和3-氯-4-甲氧基苄卤(III)发生取代反应，生成N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶(V)；经过卤代反应并和侧链N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)发生加成反应生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(VI)；与S-羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应制得阿伐那非(I)。
采用上述两条合成路线制的阿伐那非均杂质数量多，难以精制的情况。阿伐那非成品中存在9个杂质，此9个杂质与成品结构相近，现在专利与文献未能将此9个杂质分离。阿伐那非成品中的9个杂质还包括2个遗传性物质：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯，因此寻找一种阿伐那非的精制方法迫在眉捷。
发明内容：
本发明提供一种阿伐那非的精制方法，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。
本发明采用下列技术方案解决上述技术问题：
一种阿伐那非的精制工艺，该方法包括如下步骤：1）将阿伐那非粗品加入到含有二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流（38℃～40℃）至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为1-5％的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值范围在0.5-2.0之间，分液，取盐酸溶液层；2）向盐酸溶液层加入二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1），搅拌，向该溶液中加入浓度为5-10%的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在6.0-7.0之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；3）向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入活性炭和碳酸钠混合物（活性炭：碳酸钠=1:9）并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土（Hyflo）床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空（≥500mmHg）完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空（≥650mmHg）、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
本发明产生下列技术效果：本方法所精制的阿伐那非收率和纯度高。摩尔收率达80%以上，HPLC检测阿伐那非含量≥99.9%，阿伐那非酸含量<0.1％，其他单个杂质<0.05%。本发明精制工艺所用试剂为常用试剂，操作工序和反应条件简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
将阿伐那非粗品100g加入到含有2L的二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流（38℃～40℃）至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为1%的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值2.0，分液，取盐酸溶液层；2）向盐酸溶液层加入2L二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1），搅拌，向该溶液中加入浓度为9%的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在6.5之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；3）向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入50g活性炭和碳酸钠混合物（活性炭：碳酸钠=1:9）并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土（Hyflo）床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空（≥500mmHg）完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空（≥650mmHg）、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
本实施例中，产品的摩尔收率为83%，经HPLC检测，阿伐那非含量达99.91%，阿伐那非酸0.01%，其他最大单杂0.02%。杂质数为7个。
实施例2：
将阿伐那非粗品100g加入到含有2L的二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流（38℃～40℃）至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为2%的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值1.5，分液，取盐酸溶液层；2）向盐酸溶液层加入2L二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1），搅拌，向该溶液中加入浓度为5%的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在6.0之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；3）向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入50g活性炭和碳酸钠混合物（活性炭：碳酸钠=1:9）并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土（Hyflo）床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空（≥500mmHg）完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空（≥650mmHg）、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
本实施例中，产品的摩尔收率为84%，经HPLC检测，阿伐那非含量达99.94%，阿伐那非酸0.01%，其他最大单杂0.02%。杂质数为5个。
实施例3：
将阿伐那非粗品100g加入到含有2L的二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流（38℃～40℃）至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为5%的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值0.5，分液，取盐酸溶液层；2）向盐酸溶液层加入2L二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1），搅拌，向该溶液中加入浓度为10%的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在5.0之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；3）向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入50g活性炭和碳酸钠混合物（活性炭：碳酸钠=1:9）并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土（Hyflo）床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空（≥500mmHg）完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空（≥650mmHg）、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
本实施例中，产品的摩尔收率为84%，经HPLC检测，阿伐那非含量达99.91%，阿伐那非酸0.04%，其他最大单杂0.02%。杂质数为4个。
实施例4：
将阿伐那非粗品100g加入到含有2L的二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流（38℃～40℃）至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为4%的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值1.3，分液，取盐酸溶液层；2）向盐酸溶液层加入2L二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1），搅拌，向该溶液中加入浓度为7%的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在5.7之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；3）向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入50g活性炭和碳酸钠混合物（活性炭：碳酸钠=1:9）并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土（Hyflo）床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空（≥500mmHg）完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空（≥650mmHg）、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
本实施例中，产品的摩尔收率为83%，经HPLC检测，阿伐那非含量达99.92%，阿伐那非酸0.01%，其他最大单杂0.02%。杂质数为6个。
Claims (6)
1.一种阿伐那非的精制工艺，该方法包括如下步骤：
1)将阿伐那非粗品加入到含有二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为1-5％的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值范围在0.5-2.0之间，分液，取盐酸溶液层；
2)向盐酸溶液层加入二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液，搅拌，向该溶液中加入浓度为5-10％的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在6.0-7.0之间，分液，取二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层；
3)向二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液层加入活性炭和碳酸钠混合物并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空完全蒸除二氯甲烷乙酸乙酯，卸出湿品，在真空、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得。
2.根据权利要求1所述的阿伐那非精制工艺，其搅拌回流温度为38～40℃。
3.根据权利要求1所述的阿伐那非精制工艺，二氯甲烷乙酸乙酯混合溶液中二氯甲烷与乙酸乙酯比例为5:1。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非精制工艺，活性炭和碳酸钠混合物中活性炭与碳酸钠比例为1:9。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非精制工艺，所使用硅藻土为Hyflo硅藻土。
6.根据权利要求1所述的阿伐那非精制工艺，蒸除二氯甲烷乙酸乙酯的真空条件为≥500mmHg，卸出干品的真空条件为≥650mmHg。
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