CN107001287A - 用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法 - Google Patents

用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)‑4‑(5‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪及其N‑保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(即，(S)‑2‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑((5R,7R)‑7‑羟基‑5‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑(异丙基氨基)‑丙‑1‑酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。

Description

用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法
本发明的优先权
本申请要求于2014年9月26日提交的美国临时申请62/055,893的优先权。该临时申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪及其N-保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(Ipatasertib)(即(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-丙-1-酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。
背景技术
AKT(又称蛋白激酶B)是一种在某些人类肿瘤中过度表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶。伊帕斯布是一种当前在临床试验中评价用于治疗实体瘤、胃癌和前列腺癌的AKT抑制剂。伊帕斯布公开于例如美国专利8,063,050(参见例如，实施例14)以及国际专利申请公开WO 2008/006040中。
(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪或其N-保护的衍生物可用作合成伊帕斯布的中间体。用于制备该中间体的方法报道在例如国际专利申请公开WO 2013/173736和国际专利申请公开WO 2013/173768中。WO 2013/173768的方案1在以下示出：
方案1
本公开提供了用于大规模制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物，且更具体是(R)-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪以及其N-保护的衍生物的改进方法。相比于当前已知方法，本公开的方法有利地提供了例如工艺条件、试剂选择、所需单元操作的复杂性、可扩展性等方面的改进。
发明内容
本公开提供了用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物，且更具体是(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪以及其N-保护的衍生物例如(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的改进方法。本公开进一步提供了用于制备AKT抑制剂，且具体是伊帕斯布的方法，其使用此改进的方法用于制备这些(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物以及其N-保护的衍生物。
在一个实施方案中，本公开涉及制备式I化合物或其盐的方法：
所述方法包括使式III化合物或其盐：
与金属化剂接触以形成所述式I化合物或其盐；其中R1是氢或氨基保护基。
在该实施方案或另一实施方案中，本公开进一步涉及这一方法，其中所述式III化合物或其盐的制备是通过使其中Y选自氯和溴的式IV化合物或其盐：
与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基。
在该实施方案或另一实施方案中，本公开仍进一步涉及这一方法，其中所述式IV化合物或其盐的制备是通过溴化式V化合物或其盐：
其中其每个X独立选自氯和羟基。在一个具体实施方案中，本公开涉及这一方法，其中在所述式V化合物或盐的溴化之后且在与所述哌嗪化合物的反应之前未分离所述式IV化合物或盐。
在该实施方案或另一实施方案中，本公开仍进一步涉及这一方法，其中所述式IV化合物或盐(其中Y是Br)的制备是通过溴化式Vb化合物或其盐：
以形成所述式IV化合物或盐。可选择地，所述式IV化合物或盐(其中Y是Cl，或更具体地是Br)的制备是通过氯化所述式Vb化合物或其盐以形成式Vc化合物或其盐：
以及溴化所述式Vc化合物或盐以形成所述式IV化合物或其盐。在一个具体实施方案中，本公开涉及这一方法，其中在所述Vb化合物或盐的氯化之后且在溴化之前未分离所述式Vc化合物或盐。
在该实施方案或另一实施方案中，本公开仍进一步涉及这一方法，其中在所述Vb化合物或盐的氯化之后且在溴化以形成所述式IV化合物或盐之前未分离所述式Vc化合物或盐，且进一步地，在所述式Vc化合物或盐的溴化之后且在与所述哌嗪化合物反应以形成所述式III化合物或盐之前未分离所述式IV化合物或盐。
在该实施方案或另一实施方案中，所述式Vb化合物或盐的制备是通过环化VIb化合物或其盐：
在该实施方案或另一实施方案中，所述式IVb化合物或其盐的制备是通过：(i)使丁烯腈与丙二酸酯接触以形成包含式VIa化合物以及式VIb化合物或其盐的异构混合物：
以及然后(ii)在所述异构混合物中将所述式VIb化合物或盐与所述式VIa化合物或盐分离。在一个具体实施方案中，通过酶法拆分由所述异构混合物分离所述式VIb化合物或其盐。在该实施方案或另一具体实施方案中，在分离所述式VIb化合物或其盐之前未由获得自丁烯腈与丙二酸酯的接触的反应产物混合物分离所述异构混合物；即，所述式VIb化合物或其盐直接由所述反应产物混合物分离。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及制备式IX化合物或其盐的方法：
其中R2是氢或氨基保护基，所述方法包括：(i)使其中R1是氢或氨基保护基的式III化合物或其盐：
与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐：
(ii)还原所述式I化合物或其盐以形成式VIIa化合物或其盐：
(iii)任选地脱保护所述式VIIa化合物或其盐以形成式VIIb化合物或其盐：
以及(iv)使所述式VIIb化合物或其盐与式VIII化合物或其盐：
接触以形成所述式IX化合物或其盐。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及式Vb化合物：
或其盐。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及式Vc化合物：
或其盐。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及式IVb化合物：
或其盐。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及式IVc化合物：
或其盐。
在另一实施方案中，本公开仍进一步涉及式III化合物：
或其盐，其中R1是氢或氨基保护基。
本文以下进一步提供了一个或多个以上实施方案的任选修饰以及与其相关的附加详细内容。
发明详述
如本文以下进一步详述的，本公开大体上涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的改进方法，且更具体涉及用于制备(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪以及其N-保护的衍生物例如(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的改进方法，如以下方案2中一般阐明：
方案2
关于方案2，值得注意的是二羟基-腈嘧啶可直接溴化，或者可先氯化，随后溴化所得的氯化反应产物。
关于方案2进一步注意的是，其中示例的一个或多个化合物可以特定异构体或立体化学构型而被制备和/或使用，或者可作为外消旋化合物或立体异构体混合物而被制备和/或使用。然而，在一个具体实施方案中，使用本领域众所周知的和/或如本文进一步详述的方式制备或分离一个或多个反应产物的R-异构体，并任选地将其进一步用于任何随后反应步骤中。例如，可使用酶法拆分以优先获得共轭加成反应产物(式VIb化合物)的R-异构体，然后将R-异构体用于随后的反应步骤，如以下方案3中进一步示例说明：
方案3
有利的是，本发明方法消除了对于碘化步骤和/或其中使用含碘试剂的需求，因此相比于使用它们的其它方法更具成本效益且更环境友好。具体地，本发明方法涉及使用式III的溴-腈取代化合物的环化或闭环反应步骤以形成式I化合物的环戊基环，而不是例如碘-酯、碘-酸或碘-酰胺取代的类似化合物。如通过本文以下提供的比较结果(参见例如，实施例6)所进一步阐明的，迄今为止的经验提示当使用氯-腈取代的类似化合物时，环化或闭环反应不太有效。
本发明方法进一步允许使用(i)更具活性或更强的溴化剂，和/或(ii)更严苛或更广范围的卤化反应条件(例如，更高的反应温度)以进行溴化步骤，这是由于在例如式Vb和式Vc化合物中存在腈部分。相反，使用所述溴化剂和/或所述严苛反应条件以制备溴-酯取代的类似化合物会导致酯-裂解以及伴随的内酯形成。
本发明方法还进一步有利的是溴化反应步骤中使用的溴化剂的适当选择导致形成可通过蒸馏除去的挥发性副产物。就此而言，通常认为随着反应进行而从混合物除去这些副产物会使得反应平衡得到更好的控制，以致反应有利于在两个位点均发生溴交换；即，在例如以上方案3中，式Vc化合物中的氯原子或者式Vb化合物中的羟基部分均被溴替代。此方法使得能够更多转化为期望的反应产物(即，式IVb化合物)，并减少否则将存在于反应混合物中的杂质的量。
本发明方法还进一步有利的是式Vc的腈-取代化合物的溴化使得能够使用更少当量的溴化剂，例如相比于如上方案1中阐明的酯-取代的类似化合物的碘化反应(例如，化合物1.1至化合物1.2的碘化)中的碘化剂的当量而言。
本发明方法还进一步有利的是式IVb和式IVc的溴-腈取代的化合物与哌嗪化合物的反应可在更低的温度，且具体是在接近室温进行，相比于例如以上方案1中阐明的碘-酯取代的类似化合物与哌嗪化合物的反应(例如，化合物1.2至化合物1.3)而言，其典型是在60℃进行。更低的反应温度有利地允许保存能量，和/或减少不希望的副产物形成的可能性。
本发明方法还进一步有利的是其能够使得一个或多个反应步骤以从头至尾方法(through-process)的方式进行，因而消除在进行一个或多个随后反应步骤之前对分离中间体反应产物的需求。具体地，(i)溴化步骤的反应产物(即，式IVb和IVc的化合物)在与哌嗪化合物反应之前不需要分离，和/或(ii)氯化步骤的反应产物(即，式Vc的化合物)在溴化步骤之前不需要分离，和/或(iii)共轭加成步骤的反应产物(即，式VIa和VIb的化合物)在分离(通过例如酶法拆分)之前不需要由包含它们的反应产物混合物分离。
在本发明方法的一个具体实施方案中，利用所有以上提及的从头至尾方法优势，从而相比于例如未利用这些从头至尾方法优势以制备酯取代的类似化合物的所述方法(如例如方案1中所阐明的)而言减少总体生产周期(如例如方案3中所阐明的)的持续时间约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或更多。此外，在该具体实施方案中，在溴化之前未分离式Vc化合物，使用更具反应性的溴化剂和更严苛的溴化反应条件进行溴化反应，如本文所进一步详述的。更进一步地，溴化反应伴随蒸馏挥发性反应副产物而进行。更进一步地，在进行酶法拆分之前未由反应产物混合物分离包含式VIa和VIb化合物的异构混合物。更进一步地，将式IVb和IVc的溴-腈取代的化合物与哌嗪化合物在接近室温反应。
本公开更进一步涉及通过所述方法制备的一种或多种中间反应产物或化合物，或其盐。
A.(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物
1.环化步骤
在一个实施方案中，本公开涉及用于制备式I化合物或其盐的方法：
其中R1是氢或氨基保护基。所述方法包括使式III化合物或其盐：
与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐，其中R1是氢或氨基保护基。更具体地，所述方法包括使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式II化合物或其盐：
其中R1如前所定义且M是如下进一步详述的金属或过渡金属(例如锂或镁)，然后环化式II化合物或其盐以形成式I化合物或其盐。
在某些实施方案中，R1是如以下本文他处所定义的氨基保护基。在一个或多个具体实施方案中，R1可选自邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基和对甲氧基苄基。R1还可选自-C(O)-Rd或-C(O)ORd，其中Rd独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂环基。示例性实施方案包括其中R1是以下的那些：(i)-C(O)ORd，且进一步的其中Rd是叔丁基、苄基或芴基甲基(即，R1是叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基或芴基甲基氧基羰基(FMOC))；或者，(ii)-C(O)Rd，且进一步地其中Rd是甲基或三氟甲基(即，R1是乙酰基或三氟乙酰基)。在替代的示例性实施方案中，R1是-C(O)ORd或-C(O)Rd，其中Rd选自氢和C1-C10烷基，且进一步的其中所述烷基任选被氧代、卤素或苯基部分取代。在某些优选实施方案中，R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基和苄氧羰基。
应当理解的是包含金属和过渡金属的金属化剂通常可选自促进环化或闭环以形成环戊基环的任何金属化剂。典型地，金属化剂是有机金属化合物，其可例如包括锂和镁、和/或卤素中的一个或多个。更具体地，金属化剂可为有机锂化合物或试剂(例如，RxLi)、有机镁化合物或试剂(例如，RxMgZ)或有机镁-锂化合物或试剂(例如，(Rx)3MgLi)，其中：(i)每个存在的Rx独立选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基，或者两个Rx基团连同其所连接的原子一起形成5-7元任选取代的环；并且，(ii)Z是卤素，且更具体地是Cl、Br或I。在一些实施方案中，各Rx独立选自任选取代的C1-10烷基和任选取代的C3-7环烷基，但更具体地选自异丙基(iPr)或丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)。任选地，还可使用用于调节金属化剂反应性和/或稳定性的添加剂(例如，胺，且更具体是二胺，添加剂或改性剂)。
示例性有机镁化合物或试剂包括格氏试剂如C1-C6烷基卤化镁，且更具体包括iPrMgCl或仲丁基MgCl，其可单独使用或作为氯化锂络合物的一部分使用(例如，iPrMgCl·LiCl)(参见例如，Organomet.Chem.，2011，37，1-26，7-13页；以及，A.Krasovskiy和P.Knochel，Angew.Chem.，Int.Ed.，2004，43，333)。示例性有机锂化合物或试剂包括C1-C6烷基锂，且更具体包括正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。示例性有机镁-锂化合物或试剂(即，(Rx)3MgLi)包括其中Rx是C1-C6烷基且更具体是例如异丙基或丁基(例如，正丁基、仲丁基或叔丁基)的那些，所述化合物包括三正丁基镁锂(lithiumtri-n-butylmagnesiate)、三异丙基镁锂和(异丙基)(二正丁基)镁锂。
虽然可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等中的一项或多项以优化反应产物纯度和/或收率，但具体地可使式III化合物与约1至约1.5摩尔当量的金属化剂，且更具体是约1至约1.4、或约1.05至约1.2摩尔当量的金属化剂接触。此外，在一个具体实施方案中，使式III化合物与金属化剂结合或接触的行动可经一段时间发生或在该反应步骤期间的各阶段发生，确定每次加入的量和/或时机以优化收率和/或纯度，和/或确保最后加入发生在接近反应时间结束时。例如，可经一段时间(例如，约4小时)将金属化剂以接近等份的形式加至包含式III化合物的反应混合物，其最终部分在接近期望反应时间结束时加入。
在各个实施方案中，用于制备式I化合物或其盐的方法可以在醚或烃溶剂或这些溶剂(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲醚(CPME)、乙醚、二异丙醚、二苯醚、甲苯、乙基苯、二甲苯、异丙基苯、戊烷或庚烷)的混合物中进行。示例性反应条件包括：(i)约20℃、约15℃、约10℃、约5℃、约0℃或更低(例如，约-10℃、约-25℃、约-50℃或约-75℃)的反应温度；和/或(ii)在基本上无水条件下(例如，约100ppm、约50ppm、约25ppm或约10ppm水，或更少)进行反应；和/或(iii)在惰性气氛下(例如，在氦、氖、氩或氮气氛下)进行反应。在一个具体实施方案中，由式III化合物或其盐制备式I化合物或其盐的方法是在单独或与甲苯组合的MeTHF中，在约-15℃至约15℃、约-10℃至约10℃、或约0℃至约5℃的温度，任选在无水条件下和/或任选在惰性(例如，氮气)气氛下进行。
此外，应当理解，可进行来自上述环化或闭环反应的一种或多种所得产物的进一步处理或后处理，以获得期望的最终产物(即，式I化合物)，其使用本领域已知的方式例如水解烯胺反应中间体以获得最终的酮产物。参见例如，WO 2013/173784，针对所有相关和一致目的将其内容通过引用的方式并入本申请。
在各个实施方案中，式III化合物至式I化合物的转化或环化为约90％、约95％、约99％或更高，和/或式I化合物的收率为约75％、约80％、约85％、约90％或更高。
2.哌嗪加入步骤
在一个实施方案中，式III化合物或其盐的制备是通过使其中Y选自氯和溴的式IV化合物或其盐：
与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基，二者如以下在本文它处所定义。在一个示例性实施方案中，Y是溴。在该示例性实施方案或另一示例性实施方案中，R1可为例如烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)或芳基氧基羰基(例如苄基氧基羰基)。在这些或其它示例性实施方案中，Lv可为例如氢或卤素。然而，在不脱离本公开预期范围的情况下，可供选择地，R1和Lv中的一者或两者可选自以下在本文它处所提供的定义中所述的那些其它选项，或者选自本领域技术人员已知的氨基保护基和离去基团。
虽然可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化反应产物纯度和/或收率，但具体地可使式IV化合物与约1至约1.5摩尔当量的哌嗪化合物接触，且更具体地与约1.05至约1.4，或约1.1至约1.2摩尔当量的哌嗪化合物接触，在一个具体实施方案中与约1.15当量所使用的哌嗪化合物接触。
就此值得注意的是在其它考虑因素(例如，所加碱或所用溶剂的类型和/或用量)中典型将控制或优化反应温度和/或所加哌嗪化合物的量以限制二哌嗪取代的反应副产物的形成量(即，其中两个溴原子均被哌嗪化合物代替或交换的化合物的形成)。例如，在一个或多个实施方案中在小于约60℃、50℃、40℃或甚至30℃的温度进行反应，在一个具体实施方案中在接近室温(例如，约20℃或约25℃)进行反应，使用例如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作为碱(例如，其约1.5、约1.75、约2或更多摩尔当量)，以及乙腈(CH3CN)作为溶剂(单独或与水组合)。
在各个实施方案中，式III化合物的收率为约85％、约90％、约95％或更高，和/或其纯度为约90％、约95％、约98％或更高。
3.溴化步骤
在一个实施方案中，式IV化合物或其盐的制备是通过溴化式V化合物或其盐：
其中每个X独立选自氯和羟基。在一个具体实施方案中，两个X取代基均为羟基，而在另一实施方案中，两个X取代基均为氯。
就此值得注意的是，在一些情况下，所得反应混合物可能同时包含式IV的二溴取代的化合物以及溴-氯取代的类似化合物，其若存在则将为次要反应产物。通常，二溴化合物与溴-氯化合物的摩尔比将为例如约95:1、约96:1、约97:1、约98:1或更高。更具体地，当式V的二氯化合物进行溴化时，所述反应混合物可能同时包含式IVb化合物(其中式IV中Y是溴)以及式IVc化合物(其中式IV中Y是氯)：
两种化合物的摩尔比如上所述。
用于反应的溴化剂选自已知溴化剂，其当与式V化合物在适当反应条件下接触时会导致形成挥发性副产物，且更具体是可通过蒸馏由反应混合物除去的副产物。就此而言，通常认为随着反应进行而由混合物除去这些副产物会使得反应平衡得到更好的控制，以致反应有利于在两个位点均发生卤素(即，溴)交换，且更具体是式V化合物中的两个X部分(即，式Vc化合物中的两个氯原子，或者式Vb化合物中的两个羟基部分)均被溴原子代替。此方法使得能够更多转化为期望的反应产物，并减少否则将形成的杂质的量。
示例性溴化剂包括但不限于溴、溴三甲基甲硅烷(或三甲基甲硅烷基溴(TMSBr))、三溴氧化磷(POBr3)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和三溴化磷(PBr3)。
就此值得注意的是，可将溴化剂加至反应混合物，或其可使用本领域众所周知的方法原位形成。例如，可通过将三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)和溴化钠(NaBr)，或者另外的碱金属溴化物(例如KBr、LiBr、MgBr2、ZnBr2或四烷基溴化铵)加至反应混合物而原位制得TMSBr。
虽然可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化反应产物纯度和/或收率，但具体地使式V化合物与约2至约7摩尔当量的溴化剂接触，且更具体地与约2.5至约6、或约3至约5摩尔当量的溴化剂接触，在一个具体实施方案中使用约3.5当量的溴化剂，以单份或多份形式经一段时间加入溴化剂。另外或者可供选择地，可在约65℃至约80℃、或约70℃至约75℃的温度，使用例如乙腈(CH3CN)作为溶剂进行反应约15小时至约20小时、或约16小时至约18小时。
在各个实施方案中，式V化合物至式IV化合物的转化为约85％、约90％、约95％或更高。
4.氯化步骤
式IV化合物或其盐的制备可通过使用例如三溴氧化磷或三溴化磷直接溴化式V化合物或盐，或者以下式Vb化合物或其盐。然而，在一个具体实施方案中，式IV化合物或其盐的制备是通过首先氯化式Vb化合物或其盐：
以形成式Vc化合物或其盐：
然后溴化式Vc化合物或盐以形成如上详述的式IV化合物或盐。
可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂选择、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化反应产物纯度和/或收率。例如，在各个实施方案中，使式Vb化合物与约1.5至约5摩尔当量的氯化剂接触，且更典型地与约2至约4、或约2.5至3.5摩尔当量的氯化剂接触，在一个具体实施方案中使用约3当量的氯化剂。在这些或其它实施方案中，适当的氯化剂包括例如三氯氧化磷(POCl3)和三氯化磷(PCl3)。在这些或其它实施方案中，可在不存在溶剂的情况下进行反应，加入氯化剂(例如，POCl3)与适当量的碱，例如约1、约1.1、约1.2或更多摩尔当量的例如2,6-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺。可选择地，如在本文它处进一步讨论的，选择碱和/或溶剂(例如，2,6-二甲基吡啶与作为溶剂的甲苯)可使得能够实现从头至尾方法。
5.嘧啶合成步骤
根据本公开，式Vb的嘧啶化合物或其盐的制备是通过环化式VIb化合物或其盐：
所述方法包括使式VIb化合物或其盐与甲脒接触，所述甲脒更具体是其盐，包括例如乙酸盐(即乙酸甲脒)。
可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂选择、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化反应产物纯度和/或收率。例如，在各个实施方案中，可在醇溶剂(例如，甲醇)中进行反应。在这些或其它实施方案中，使式VIb化合物或其盐与约1至约1.25摩尔当的甲脒接触，且更典型地与约1至约1.15、或约1至约1.05摩尔当量的甲脒接触，在一个具体实施方案中使用约1.05当量的甲脒。此外，在反应中还可使用约2、约2.5、约3或更多当量的碱，例如NaOMe。
在各个实施方案中，式Vb化合物或其盐的收率为约75％、约80％、约85％或更高。
6.共轭加成和酶法拆分步骤
此外，式VIb化合物或其盐的制备是通过使丁烯腈与丙二酸酯接触以形成式VIa化合物和式VIb化合物或其盐的异构混合物：
以及将式VIb化合物或盐与式VIa的化合物或其盐分离。
可选择特定反应条件，包括反应时间、温度、溶剂选择、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化反应产物纯度和/或收率。例如，在各个实施方案中，可在醇溶剂(例如，甲醇)中或在诸如四氢呋喃(THF)的溶剂中进行丁烯腈与丙二酸酯的反应。在这些或其它实施方案中，使丁烯腈与约1至约1.5摩尔当量的丙二酸酯接触，且更典型地与约1.05至约1.4、或约1.1至约1.3摩尔当量的丙二酸酯接触，在一个具体实施方案中使用约1.1当量的丙二酸酯。此外，可加入约0.2至约0.8、或约0.4至约0.6摩尔当量的碱，例如甲醇钠(NaOMe)、叔戊醇钠(或t-AmONa)以及叔戊醇钾，在一个具体实施方案中使用约0.5摩尔当量的碱。
在各个实施方案中，式VIa化合物或其盐的收率为约70％、约75％、约80％或更高。
可使用本领域众所周知的用于分离异构体的技术将式VIb化合物或其盐与式VIa化合物或其盐分离。然而，在一个具体实施方案中，通过酶法拆分由包含其以及式VIa化合物或其盐的异构混合物分离式VIb化合物或其盐。异构混合物的酶法拆分可使用本领域众所周知的技术来实现，包括例如使异构混合物与适当的脂肪酶接触，以便选择性水解式VIa化合物或其盐的酯部分，以致于可将式VIb化合物或其盐与经水解的化合物分离。适当的脂肪酶包括例如来源于以下的那些酶：念珠菌属(Candida)微生物例如柱状念珠菌(Candidacylindracea)和皱褶念珠菌(Candida rugosa)、巧克力色素杆菌(Chromobacteriumchocolatum)微生物、猪肝和嗜热性微生物。其它适当的脂肪酶参照例如WO 2013/173736中(针对所有相关和一致目的将其全部内容通过引用的方式并入本文)，以及本文实施例2b和2c。可供选择且更具体地，异构混合物的酶法拆分的实现可通过使异构混合物与适当的腈水解酶接触，以便选择性水解式VIa化合物或其盐的腈部分，以致于可将式VIb化合物或其盐与经水解的化合物分离。适当的腈水解酶包括例如本文实施例2a、2d和2e中引用的酶。
可选择用于将式VIb化合物或盐与式VIa化合物或盐分离(且更具体是酶法拆分)的特定方法技术和条件，包括酶类型、反应时间、温度、溶剂选择、试剂、试剂量、试剂加入次序、pH等以优化期望的产物纯度和/或收率和/或反应时间。例如，在各个实施方案中，可使用包含式IVa和IVb化合物或其盐的混合物、腈水解酶、溶剂(例如水)、碱(例如NaOH)和/或缓冲剂(例如KH2SO4或K2SO4或Na2B4O7·10H2O)以在接近室温(例如，约20-25℃)经约24小时、约36小时、约48小时或更长的时间进行酶法拆分，在一个或多个实施方案中典型使用约24至约48小时的时间。
在各个实施方案中，式VIb化合物或其盐的收率为约30％、约35％、约40％、约45％或更高。
7.从头至尾方法改进及总体方法效率
为了示例说明的目的，以下方案4一般性阐明了本公开方法的代表性实施方案，以及本公开所包含的各个化合物和中间体。之后的实施例中进一步提供了更为详尽的实施方案，包括具体方法条件和试剂。本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开意图范围的情况下，可与本发明方法一致地使用其它反应条件，包括试剂、试剂浓度或摩尔当量、溶剂、反应温度、反应持续时间等，以及所需的后处理(例如，酸或碱处理)，以便获得期望的化合物和中间体。因此，这里呈现的详细内容不应以限制意义进行考虑。
方案4
值得注意的是，本公开的方法特别有利是因为如例如以上方案4中阐明的两个或多个方法步骤可连续或顺序进行，而无中间体反应产物的分离。
在一个具体实施方案中，在氯化式Vb化合物或其盐之后，在将所得的式Vc化合物或其盐进行溴化以形成式IV化合物(即，IVb和IVc)或其盐之前未将其分离。在该实施方案或另一具体实施方案中，如上详述，在溴化式Vc化合物或其盐之后，在与哌嗪化合物反应之前，未将式IV化合物(即，IVb和IVc)或其盐分离。在其中未分离所述中间体而进行该三步反应顺序(即，分别进行氯化、溴化和哌嗪加入反应而未分离式Vc、IVb/IVc和III化合物或其盐)的那些实施方案中，平均收率典型为约80％、约85％、约90％、约95％或更高。在该具体实施方案或另一具体实施方案中，在进一步将式VIb化合物或其盐与式VIa化合物其盐分离之前未由反应产物混合物分离包含式VIa和式VIb化合物或其盐的异构混合物；即，在将式VIa化合物或其盐与适当的酶(例如，腈水解酶)反应以由其分离式VIb化合物或其盐之前未分离式VIa和式VIb化合物或其盐。
因此，本公开有利地提供了或使得能够进行上述从头至尾方法反应步骤，因而消除了对分离多个反应中间体的需求(例如，以从头至尾方法进行的氯化/溴化、以从头至尾方法进行的溴化/哌嗪加入、以从头至尾方法进行的氯化/溴化/哌嗪加入、以从头至尾方法进行的酶法拆分，或者以从头至尾方法进行的所有这些所述反应步骤)。
在本发明方法的一个示例性实施方案中，利用所述上述从头至尾方法步骤；即，以从头至尾方法进行酶法拆分步骤以及氯化/溴化/哌嗪加入步骤，其中通过各步骤形成的各反应产物在进行下一反应步骤之前未进行分离。因此，本发明方法有利地使得能够显著改进方法效率。例如，相比于针对例如未利用这些从头至尾方法优势以制备酯取代的类似化合物的所述方法(如例如方案1所阐明的)的总体生产周期的平均持续时间而言，本发明方法(如例如方案4所阐明的)的总体生产周期的平均持续时间减少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或更多，这归因于所利用的更少方法步骤(例如，更少的分离步骤)，和/或更短的反应时间(例如，使用腈水解酶的酶法拆分相比于例如使用脂肪酶的酶法拆分所需的时间更少)。在另一实施方案中，在提高的pH(例如pH约9.2)使用腈水解酶的酶法拆分相比于具有约7.2的起始pH的腈水解酶拆分或者使用脂肪酶的拆分而言呈现出约两倍的反应速率和更高的选择性(E)。
8.示例性实施方案
在本公开的第一示例性实施方案中，其中R1是氢或氨基保护基的式I化合物或其盐的制备是通过包括以下的方法：
(a)使其中Y选自氯和溴的式IV化合物或其盐：
与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基，以形成式III化合物或其盐：
以及(b)使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐。
在第一示例性实施方案的一个方面中，R1是H或选自以下的氨基保护基：叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和芴基甲基氧基羰基。在另一方面中，Y是溴。在另一方面中，Lv是氢或卤素。在另一方面中，使式IV化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.1至约1.2摩尔当量的哌嗪化合物接触，且在另一方面中在接近室温进行该反应。在另一方面中，使式III化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.05至约1.2摩尔当量的金属化剂接触，且在另一方面中金属化剂是选自以下的格氏试剂：卤化有机镁和有机锂试剂。
在本公开的第二示例性实施方案中，其中R1是氢或氨基保护基的式I化合物或其盐的制备是通过包括以下的方法：
(a)溴化式V化合物或其盐：
其中每个X独立选自氯和羟基，以形成式IV化合物或其盐：
其中Y选自氯和溴；(b)使式IV化合物或其盐与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基，以形成式III化合物或其盐：
以及(c)使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐。
在第二示例性实施方案的一个方面中，R1是H或选自以下的氨基保护基：叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和芴基甲基氧基羰基。在另一方面中，X是氯。在另一方面中，Y是溴。在另一方面中，Lv是氢或卤素。在另一方面中，使式V化合物或其盐与约2至约7、或约3至约5摩尔当量的溴化剂接触，且在另一方面中，溴化剂是三甲基甲硅烷基溴。在另一方面中，在约70℃至约75℃进行溴化反应，且在另一方面中使用蒸馏以除去挥发性副产物。在另一方面中，使式IV化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.1至约1.2摩尔当量的哌嗪化合物接触，且在另一方面中在接近室温进行该反应。在另一方面中，使式III化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.05至约1.2摩尔当量的金属化剂接触，且在另一方面中金属化剂是选自以下的格氏试剂：卤化有机镁和有机锂试剂。在另一方面中，在溴化反应之后且在与哌嗪化合物的反应之前未分离式IV化合物或盐。
在本公开的第三示例性实施方案中，其中R1是氢或氨基保护基的式I化合物或其盐的制备是通过包括以下的方法：
(a)氯化式Vb化合物或其盐：
以形成式Vc化合物或其盐：
(b)溴化式Vc化合物或其盐以形成式IV化合物或其盐：
其中Y选自氯和溴；(c)使式IV化合物或其盐与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基，以形成式III化合物或其盐：
以及(d)使式III或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐。
在第三示例性实施方案的一个方面中，R1是H或选自以下的氨基保护基：叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和芴基甲基氧基羰基。在另一方面中，Y是溴。在另一方面中，Lv是氢或卤素。在另一方面中，将式Vb化合物或其盐与约1.5至约5、或约2至约4摩尔当量的氯化剂接触，且在另一方面中氯化剂是三氯氧化磷。在另一方面中，使式V化合物或其盐与约2至约7、或约3至约5摩尔当量的溴化剂接触，且在另一方面中，溴化剂是三甲基甲硅烷基溴。在另一方面中，在约70℃至约75℃进行溴化反应，且在另一方面中使用蒸馏以除去挥发性副产物。在另一方面中，使式IV化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.1至约1.2摩尔当量的哌嗪化合物接触，且在另一方面中在接近室温进行该反应。在另一方面中，使式III化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.05至约1.2摩尔当量的金属化剂接触，且在另一方面中金属化剂是选自以下的格氏试剂：卤化有机镁和有机锂试剂。在另一方面中，在溴化反应之后且在与哌嗪化合物的反应之前未分离式IV化合物或盐。在另一方面中，在氯化反应之后且在溴化反应之前未分离式Vc化合物或其盐。
在本公开的第四示例性实施方案中，其中R1是氢或氨基保护基的式I化合物或其盐的制备是通过包括以下的方法：
(a)使丁烯腈与丙二酸酯接触以形成包含式VIa化合物和式VIb化合物或其盐的异构混合物：
(b)在异构混合物中将式VIb化合物或其盐与式VIa化合物或其盐分离；
(c)使经分离的式VIb或其盐与甲脒盐接触以形成式Vb化合物或其盐：
(d)氯化式Vb化合物或其盐，以形成式Vc化合物或其盐：
(e)溴化式Vc化合物或其盐，以形成式IV化合物或其盐：
其中Y选自氯和溴；(f)使式IV化合物或其盐与具有以下结构的哌嗪化合物或其盐：
接触，其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基，以形成式III化合物或其盐：
以及(g)使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐。
在第四示例性实施方案的一个方面中，R1是H或选自以下的氨基保护基：叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和芴基甲基氧基羰基。在另一方面中，Y是溴。在另一方面中，Lv是氢或卤素。在另一方面中，使丁烯腈与约1至约1.5、或约1.1至约1.3摩尔当量的丙二酸酯接触。在另一方面中，通过酶法拆分在异构混合物中将式VIb化合物或其盐与式VIa化合物或其盐分离，且在另一方面中通过使异构混合物与腈水解酶接触以分离式VIb化合物或其盐。在另一方面中，使经分离的式VIb化合物或其盐与约1至约1.25、或约1至约1.15摩尔当量的甲脒盐接触以形成式Vb化合物，且在另一方面中，甲脒盐是乙酸甲脒。在另一方面中，使式Vb化合物或其盐与约1.5至约5、或约2至约4摩尔当量的氯化剂接触，且在另一方面中氯化剂是三氯氧化磷。在另一方面中，使式V化合物或其盐与约2至约7、或约3至约5摩尔当量的溴化剂接触，且在另一方面中，溴化剂是三甲基甲硅烷基溴。在另一方面中，在约70℃至约75℃进行溴化反应，且在另一方面中使用蒸馏以除去挥发性副产物。在另一方面中，使式IV化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.1至约1.2摩尔当量的哌嗪化合物接触，且在另一方面中在接近室温进行该反应。在另一方面中，使式III化合物或其盐与约1至约1.5、或约1.05至约1.2摩尔当量的金属化剂接触，且在另一方面中金属化剂是选自以下的格氏试剂：卤化有机镁和有机锂试剂。在另一方面中，在溴化反应之后且在与哌嗪化合物的反应之前未分离式IV化合物或盐。在另一方面中，在氯化反应之后且在溴化反应之前未分离式Vc化合物或其盐。在另一方面中，在酶法拆分之前未分离异构混合物中的式VIb和VIa化合物或其盐。
B. AKT抑制剂合成
本公开还进一步涉及式I化合物或其盐作为合成如例如美国专利8,063,050中公开(参见例如其中的实施例14)的伊帕斯布(即，(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-丙-1-酮)的中间体的用途。以下方案5一般性阐明了本公开方法的一个实施方案，以及本公开所包含的各个化合物和中间体，其中式I化合物或其盐用于制备经保护或未经保护形式的伊帕斯布，或其盐。
方案5
具体地，式I化合物或其盐可用于制备式IX化合物或其盐(即，经保护或未经保护形式的伊帕斯布，或其盐)：
其中R2是氢或氨基保护基，其如以下在本文它处所定义，且更具体如以上R1的上下文中所定义。
就此值得注意的是，可依照本公开使用各种适当的反应方案和方法以将式I化合物或其盐转化为式IX化合物或其盐。然而，在一个具体实施方案中，所述方法包括如上所述首先制备式I化合物或其盐。然后将式I化合物或其盐还原以形成式VIIa化合物或其盐：
更具体地，如例如WO 2013/173784(针对所有相关和一致目的将其内容在此通过引用的方式并入)中所公开的，使式I化合物或其盐与包含适当的酶例如酮还原酶以及任选的氢化物源的还原剂接触以将其立体选择性还原，以便获得式VIIa的异构体。
若R1是保护基，则可使用本领域众所周知的方式(例如，与适当的酸例如盐酸反应)将式VIIa化合物或其盐脱保护以形成式VIIb化合物或其盐
然后使式VIIb化合物或其盐与式VIII化合物或其盐：
接触，以获得式IX化合物。式VIIb化合物或其盐与式VIII化合物或盐的偶联可使用本领域中已知的方式和/或如例如WO 2013/173784或WO 2013/173779中所公开的而实现，且在一个实施方案中可包括使用如本文所公开的适当的偶联剂。此外，制备式VIII化合物或其盐的方法描述在例如美国专利8,063,050和WO 2013/173779中(针对所有相关和一致目的将U.S.8,063,050、WO 2013/173784和WO 2013/17379的全部内容在此通过引用的方式并入)。
C.反应产物和中间体化合物
值得注意的是，本公开还进一步涉及通过本文阐明的方法制备的一种或多种腈取代的反应产物或反应中间体化合物，或其盐，其包括例如如本文以上所定义的式Vb、Vc、IVb和/或III化合物或其盐。
D.定义
关于本公开，以下术语具有以下所述的含义。
“酰基”意指由式-C(O)-R表示的含有羰基的取代基，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基以及杂环基是独立任选取代的并且如本文中所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)以及杂芳酰基(例如吡啶酰基)。
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子并且在另一实施方案中具有1至6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
如本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子并且在另一实施方案中具有1至6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，其中亚烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
如本文所用的术语“烯基”是指具有2至12个碳原子并且在另一实施方案中具有2至6个碳原子的直链或支链一价烃基，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中烯基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”方向或替代地“E”和“Z”方向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。
如本文所用的术语“炔基”是指具有2至12个碳原子并且在另一实施方案中具有2至6个碳原子的直链或支链一价烃基，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中炔基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)及丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团，其中R是烷基、烯基、炔基或环烷基，其可进一步如本文所定义被任选取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、单、二及三氟甲氧基以及环丙氧基。
“氨基”意指任选取代的伯(即-NH2)、仲(即-NRH)、叔(即-NRR)以及季(即-N+RRRX-)胺基团，其中R独立地是烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基以及杂环基如本文所定义。具体的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺以及二芳烷基胺，其中所述烷基和芳基如本文所定义并且独立任选地被取代。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺以及二异丙胺。
如本文所用的术语“环烷基”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”以及“碳环(carbocyclic ring)”可互换使用并且是指具有3至12个碳原子且在另一实施方案中具有3至8个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃基。术语“环烷基”包括单环及多环(例如二环和三环)环烷基结构，其中多环结构任选包括稠合至饱和、部分不饱和或芳族环烷基或杂环的饱和或部分不饱和环烷基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基等。二环碳环包括那些具有7至12个环原子的碳环，其排列成例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或桥接系统，如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷以及二环[3.2.2]壬烷。环烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的具有6-20个碳原子的一价芳族烃基。芳基包括包含稠合至饱和、部分不饱和环或芳族碳环或杂环的芳族环的二环基团。
示例性芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等的基团。芳基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”以及“杂环(heterocyclicring)”可互换使用并且是指具有3至12元环原子的饱和或部分不饱和碳环基团，其中至少一个环原子是独立选自氮、氧及硫的杂原子，剩余的环原子是C，其中一个或多个环原子可以独立任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。一个实施方案包括具有3至7元环原子的杂环，其中至少一个环原子是独立选自氮、氧及硫的杂原子，剩余的环原子是C，其中一个或多个环原子可以独立任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。所述基团可以是碳基团或杂原子基团。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基以及N-吡啶基脲基团。螺部分也包括在这个定义的范围内。杂环可以是可能时C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。杂环基团的实例(其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代)是异二氢吲哚-1,3-二酮基及1,1-二氧代-硫吗啉基。本文中的杂环基团独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-、6-或7-元环的一价芳族基团并且包括具有5-10个原子的稠环系统(其中至少一个是芳族的)，所述原子含有至少一个独立选自氮、氧及硫的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。螺部分也包括在这个定义的范围内。杂芳基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
“离去基团”是指在化学反应中的第一反应物的一部分，所述部分在化学反应中从第一反应物移走。离去基团的实例包括但不限于：氢、卤素、羟基、巯基、氨基(例如-NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、甲硅烷基(例如-SiRRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、-N(R)OR(其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、烷氧基(例如-OR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、巯基(例如-SR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、磺酰氧基(例如-OS(O)1-2R，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、氨基磺酸酯基团(例如-OS(O)1-2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、氨基甲酸酯基团(例如-OC(O)2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)以及碳酸酯基团(例如-OC(O)2RR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)。磺酰氧基的实例包括但不限于烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基(甲磺酸酯基团)及三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基团))以及芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基团)及对硝基磺酰氧基(硝基苯磺酸酯基团))。离去基团的其它实例包括取代的和未经取代的氨基，如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、N-烷基-N-烷氧基氨基、酰基氨基、磺酰基氨基等。
如本文所用的“氨基保护基”是指通常用于在其它官能团上进行反应期间阻止氨基反应的基团。所述保护基的实例包括氨基甲酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚胺基团以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以生成所要的氨基。具体的氨基保护基是Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、Pmb(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)以及Cbz(苄氧羰基)。这些基团的进一步实例见于以下文献中：Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.(2006)Frontmatter，in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley&Sons，Inc.，Hoboken，NJ，USA。术语“受保护的氨基”是指被以上氨基保护基中的一个取代的氨基。
如本文所用的术语“取代的”意指以上基团(例如烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基以及杂芳基)中的任一个，其中至少一个氢原子被取代基替代。在氧代取代基(“═O”)的情况下，两个氢原子被替代。在本发明上下文中的“取代基”包括但不限于卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、取代的烷基、硫代烷基、卤烷基(包括全卤烷基)、羟烷基、氨基烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-NReRr、-NReC(＝O)Rf、-NReC(＝O)NReRf、-NReC(＝O)ORf-NReSO2Rr、-ORe、-C(＝O)Re-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-SRe、-SORe、-S(＝O)2Re、-OS(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“一个”意指一个或多个。
在本文中对“约”值或参数的参考包括(并且描述)指示那个值或参数本身的实施方案，并且在一个实施方案中加上或减去20％的给定值。例如，关于“约X”的描述包括“X”的描述。
本文公开和制备的各个化合物和中间体的“盐”通常是指本领域技术人员所认识到的适用于制备本公开化合物和中间体的基本上任何盐形式。如本文所用的“盐”被理解为包括但不限于“药用盐”，并且包括酸加成盐和碱加成盐两者。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及掺入另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使电荷在母体化合物上稳定的任何有机或无机部分。
“药用酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物有效性和特性并且不是生物学或其它方面不合需要的盐，这些盐是与以下形成的：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；以及可以选自以下的有机酸：脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括那些衍生自以下无机碱的盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙以及镁盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺及叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、缓血酸胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、缓血酸胺、二环己胺、胆碱以及咖啡因。
除非另有指明，否则本发明化合物包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子时不同的化合物。例如，本发明化合物在本发明的范围内，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代，或一个或多个碳原子被13C或14C碳原子替代，或一个或多个氮原子被15N氮原子替代，或一个或多个硫原子被33S、34S或36S硫原子替代，或一个或多个氧原子被17O或18O氧原子替代。
值得注意的是，本文详述的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，所述化合物可以作为纯的立体异构体(如单个对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体富集的混合物)来制备或分离。除非另有指明，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或富集混合物)可以使用例如本领域中众所周知的光学活性起始原料或立体选择性试剂来制备。可选择地，所述化合物的外消旋或立体异构体富集的混合物可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。
进一步值得注意的是，本文引用的所有专利、专利申请、文档和文章在此通过参照以其整体并入，用于所有相关和一致目的。
虽然本文将结合具体列举的实施方案来描述本公开的方法和化合物，但应理解其无意于将本公开的范围限于那些实施方案。相反，本公开意图覆盖所有替代、修改以及等同物。本领域技术人员将认识到类似于或等效于那些本文所述的许多方法和材料，这些方法和材料可以用于本发明方法的实践中。因此，本公开决不限于本文所述的方法和材料。
此外，在并入的文献和类似材料中的一个或多个不同于或与本公开矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)，以本公开为准。
实施例
可通过参照以下实施例进一步理解本公开，所述实施例提供了用于制备以上方案4中阐明的各种化合物的细节。
实施例1：丙二酸酯共轭加成
2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯：将叔戊醇钠(65.7g)添加至THF(900g)并搅拌混合物30分钟(min)。加入丙二酸二甲酯(433g)，然后将混合物加热至60-70℃。加入丁烯腈(200g)，同时保持内部温度为60-70℃。搅拌混合物直至反应完成，然后冷却至室温。加入甲醇(MeOH)中的盐酸(HCl)直至混合物的pH达到7-8之间，然后将其过滤。用THF(360g)淋洗滤饼。蒸馏经收集的溶液或滤液以除去挥发物并得到无色至浅黄色油状物形式的粗2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，将其直接用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.67(s，6H)，3.51(d，1H，J＝7.5Hz)，2.68(dd，1H，J＝5，17Hz)，2.54(dd，1H，J＝8，17Hz)，2.44(m，1H)，1.04(d，3H，J＝7Hz)。
实施例2：酶法拆分
如以下进一步详述地进行示例性酶法拆分。
实施例2a(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，经由腈水解酶。向配有KPG搅拌器、温度计和滴液漏斗的1500mL四颈圆底烧瓶中装入800mL去离子水中的69.7g(400mmol)硫酸钾和5.44g(40mmol)磷酸二氢钾(pH 4.85)。搅拌下滴加氢氧化钠(3.87g，32％水溶液)至最终pH为7.2，然后搅拌溶液15分钟。加入2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(199.5g，1.00mol，98％w/w)，然后在20–25℃搅拌两相乳液5分钟(pH保持不变)。
通过在5分钟内加入39mL腈水解酶溶液Nit-BX4-56-H6(c-Lecta，Leipzig，德国，目录号10906-3L；500U/mL)开始进行对映选择性水解。用8mL去离子水淋洗加料漏斗，并在20–25℃搅拌反应混合物(pH 7.18)。当保留且期望的腈类的对映体过量达到99.7％ee(约55％转化后；E约50；43小时后；pH 6.93)时，通过滴加约96g 25％盐酸调节反应混合物的pH至2.0(温度小于28℃；蛋白重沉淀)。搅拌乳液/悬浮液10分钟，然后通过加入约85g 32％氢氧化钠溶液再调节pH至7.5(温度小于35℃)。搅拌混合物10分钟，然后加入500mL乙酸乙酯并另外搅拌悬浮液/乳液5分钟。可将两相分离(约3分钟；蛋白大部分沉淀在有机相中)，然后连续过滤经过滤布(9cm，20um)。用500mL乙酸乙酯淋洗滤器，合并滤液中有机相，然后可将其从水相分离。用1L乙酸乙酯再次萃取后者。分别用200mL 1M碳酸氢钠和100mL去离子水连续洗涤经合并有机相，并将其在50℃/40mbar/1.5小时蒸发至干，得到90.7g(45％)浅黄色油状的(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.67(s，6H)，3.51(d，1H，J＝7.5Hz)，2.68(dd，1H，J＝5，17Hz)，2.54(dd，1H，J＝8，17Hz)，2.44(m，1H)，1.04(d，3H，J＝7Hz)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ168.43，119.30，55.36，53.00，52.95，30.41，21.89，17.17；[α]436 20–2.2(c＝1，MeOH)；HRMSC19H12NO4[M–H]–的计算值：198.0772；实测值：198.0770。分析：95.3％GC(用BSTFA三甲基甲硅烷基化)；99.7％ee(BGB-175上GC；30mx 0.25mm，0.25um；H2；135kPa；90℃至150℃为2℃/min，至180℃为20℃/min；注射200℃；检测250℃；注射体积1ml；拆分15:1；30.77min(R)-1，31.09min(S)-1；包含2.5％乙酸乙酯和<0.1％水)。
实施例2b(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，经由使用脂肪酶CRL3的酯水解。将2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(3.0g，15.1mmol)置于反应器中，然后加入21mL pH5.2的0.03M乙酸盐缓冲液、1.96g硫酸钾和6.0mL庚烷。搅拌5分钟后加入60.0mg来自柱状念珠菌的胆固醇酯酶[Roche，批次10347322](s/e 50)开始在室温(约23℃)进行酯水解。通过加入1.0N氢氧化钠溶液保持pH恒定，在50小时搅拌期间消耗了7.6mL(7.6mmol)。随后加入乙酸乙酯(30mL)并剧烈搅拌反应混合物15分钟形成乳液。随后加入1.5g助滤剂并在过滤通过助滤剂床之前进一步剧烈搅拌反应混合物15分钟。分离两相。用乙酸乙酯(50mL)另外萃取水相两次。合并有机相并用50mL pH 7.2的100mM磷酸钾缓冲液将其洗涤三次。有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸发获得1.26g无色油状的(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(99.6％纯度；42％收率)。对映体过量＝100％ee(HPLC法：柱：Chiralpak IA-3 150mm*4.6mm，3μm；等度A：95％庚烷+0.10％TFA B：5％乙醇；流速2ml/min；30℃；214nm；130bar；保留时间：(S)-腈3.4min，(R)-腈3.89min)。
实施例2c(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，经由经由使用脂肪酶EL030(III)的酯水解。将2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(300mg，1.51mmol)置于反应器中，然后加入29.7mL 0.03M MES缓冲液(pH 6.2)和300mgβ-环糊精。搅拌5分钟后，加入60.0mgEL030(III)[EUCODIS，批次04804012SS0911](s/e 5)开始在室温(约23℃)进行酯水解。通过加入1.0N氢氧化钠溶液保持pH恒定，在48小时搅拌期间消耗了1.05mL(1.05mmol)。手性HPLC分析测定(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯的对映体过量＝100％ee。
实施例2d(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，经由pH 9的腈水解酶。向配有KPG搅拌器、温度计和滴液漏斗的350mL四颈圆底烧瓶中装入200mL去离子水中的17.5g(100mmol)硫酸钾、1.36g(10mmol)磷酸二氢钾和1.325g碳酸钠(12.5mmol)(pH 9.2)并搅拌溶液15分钟。经5分钟加入2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(50.0g，250mmol，98％w/w)，然后在20–25℃搅拌两相乳液5分钟。
通过在2分钟内加入9.75mL(4875U)腈水解酶溶液Nit-BX4-56-H6(c-Lecta，Leipzig，德国，目录号10906-3L；500U/mL)开始进行对映选择性水解。用2mL去离子水淋洗加料漏斗，并在20–25℃搅拌反应混合物。当保留且期望的腈类的对映体过量达到99％ee(约53％转化后；E约80；18小时后；pH 8.2)时，通过滴加约24.7g 25％盐酸调节反应混合物的pH至2.0(温度小于27℃；蛋白重沉淀)。搅拌乳液/悬浮液10分钟，然后通过加入约23.1g32％氢氧化钠溶液再调节pH至7.5(温度小于35℃)。搅拌混合物10分钟，然后加入125mL乙酸乙酯并另外搅拌悬浮液/乳液5分钟。可将两相分离(约3分钟；蛋白大部分沉淀在有机相中)，然后连续过滤经过滤布(3cm，20um)。用125mL乙酸乙酯淋洗滤器，合并滤液中有机相，然后可将其从水相分离。用250mL乙酸乙酯再次萃取后者。分别用50mL 1M碳酸氢钠和25mL去离子水连续洗涤经合并有机相，并将其在50℃/40mbar/1.5小时蒸发至干，得到23.1g(46.2％)浅黄色油状的99％ee和94.9％GC的(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(参阅实施例2a)。
实施例2e(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯，经由pH 9的腈水解酶。向配有KPG搅拌器、温度计和滴液漏斗的包含50.0g 2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(250mmol，98％w/w)的350mL四颈圆底烧瓶中加入7.62g(20mmol)十水合四硼酸二钠和17.5g(100mmol)硫酸钾在200mL去离子水中的溶液(pH 9.3)，并在20–25℃搅拌两相乳液10分钟。
通过在2分钟内加入9.75mL(4875U)腈水解酶溶液Nit-BX4-56-H6(c-Lecta，Leipzig，德国，目录号10906-3L；500U/mL)开始进行对映选择性水解。用2mL去离子水淋洗加料漏斗，并在20–25℃搅拌反应混合物。当保留且期望的腈类的对映体过量达到99.8％ee(18小时后；pH 8.4)时，通过滴加约27.7g 25％盐酸调节反应混合物的pH至2.0(温度小于27℃；蛋白重沉淀)。搅拌乳液/悬浮液10分钟，然后通过加入约25.3g 32％氢氧化钠溶液再调节pH至8.0(温度小于32℃)。搅拌混合物10分钟，然后加入125mL甲基叔丁基醚并另外搅拌悬浮液/乳液5分钟，然后连续过滤经过滤布(5cm，20um)。另用125mL甲基叔丁基醚淋洗反应容器和滤器，合并滤液中有机相，然后可将其从水相分离。用250mL甲基叔丁基醚再次萃取后者。分别用50mL 1M碳酸氢钠和25mL去离子水连续洗涤经合并有机相，并将其在50℃/7mbar/2小时蒸发至干以得到21.32g(42.2％)浅黄色油状的>99％ee且95.7％GC的(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(参阅实施例2a)。
实施例3：嘧啶合成
(R)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁腈。向反应器中装入乙酸甲脒(2.9g)和MeOH(13.0mL，2.6mL/g)。在氮气下将混合物冷却至5℃，，然后将NaOMe(17.0mL)装入反应器，这导致轻微放热。冷却回5℃后，将(R)-2-(1-氰基丙-2-基)丙二酸二甲酯(5.0g)在MeOH(3.0mL)中的溶液缓慢添加至以上混悬液，然后将反应混合物加温至25℃。持续搅拌约2小时，然后加水(15.0mL)并通过分批加入浓HCl(4.1mL)调节pH至5-7，同时保持温度低于30℃。真空下浓缩反应混合物至约1/3初始体积，然后取样测定MeOH含量。一旦MeOH为10-20％，则将悬浮液冷却至5℃并通过加入浓HCl(1.25mL，0.25mL/g)调节pH至4-6。在5℃搅拌1小时后，通过过滤收集所得固体。用冷水(15.0mL，3.0体积，5℃)洗涤滤饼并在70℃真空干燥箱中干燥过夜，得到灰白色固体状的(R)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁腈(3.86g，86％收率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.85(bs，2H)，7.96(s，1H)，3.27(m，1H)，2.90(dd，1H，J＝9，17Hz)，2.74(dd，1H，J＝7，17Hz)，1.17(d，1H，J＝7Hz)，13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.15，148.16，120.62，103.17，26.86，21.07，18.00；[α]436 20–69.9(c＝1，N,N-二甲基乙酰胺)；HRMS C8H8N3O2[M–H]–的计算值：178.0622，实测值：178.0622。
实施例4：氯化-溴化-SNAr从头至尾方法
(R)-4-(6-溴-5-(1-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在室温和氮气气氛下向配有回流冷凝器的反应器中装入(R)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁腈(60.0g，334.9mmol，1当量)、甲苯(720mL，12体积)和2,6-二甲基吡啶(39.0mL，1.0当量)。将混合物加热至110℃并缓慢添加POCl3(93.4mL，3当量)，同时保持温度为105-115℃。2小时后，通过HPLC检测证实起始原料完全消耗(>99％)。将两相反应混合物冷却至内部温度为10-20℃。在室温和氮气气氛下向单独反应器中添加0.4M K3PO4 pH 7缓冲液(300mL，5体积)。将氯化反应混合物缓慢添加至缓冲溶液，同时保持温度小于30℃。此外，使用50％NaOH水溶液(266g，4.4重量)保持淬灭混合物的pH为5-7。一旦淬灭完成，则分离各层并用甲苯(300mL，5体积)萃取水层。用0.2N HCl水溶液(250mL，4.2体积)洗涤经合并有机相。用水(2x200mL)洗涤有机溶液。真空下蒸馏所得溶液直至如通过GC分析测得粗产物中的甲苯水平小于20wt％。通过使用EtOAc/己烷(1:1)作为洗脱剂在硅胶上经色谱浓缩样品以获得分析样品。(R)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁腈：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，3.93(m，1H)，3.11(m，2H)，1.43(d，3H，J＝7Hz)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.40，157.05，133.07，119.25，32.57，20.84，16.80；[α]436 20+16.8(c＝1，MeOH)；HRMS C8H8Cl2N3[M+H]+的计算值：216.0092，实测值：216.0092。
往粗产物中加入乙腈(216.0mL，3.6V)。配置氮线以使其流经反应器顶空并在蒸馏头后退出。然后将反应混合物加热至70-80℃(目标＝75℃)以产生黄色溶液。然后在75℃经10分钟加入溴三甲基甲硅烷(90mL，1.5V，200mol％)。这导致反应温度降低约2-5℃，缓慢开始蒸馏。在75℃搅拌30分钟后，在75℃经90分钟加入额外的溴三甲基甲硅烷(66mL，1.1V，150mol％)。在温度搅拌该溶液总计16-18小时，然后抽样并通过HPLC分析转化(若不完全，则以0.25当量增量加入附加的溴三甲基甲硅烷，直至获得期望的水平)。通过使用EtOAc/己烷(1:1)作为洗脱剂在硅胶上经色谱浓缩样品以获得分析样品。(R)-3-(4,6-二溴嘧啶-5-基)丁腈：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，3.97(m，1H)，3.23(dd，1H，J＝9，17Hz)，3.13(dd，1H，J＝8，17Hz)，1.44(d，3H，J＝7Hz)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.04，137.23，119.13，36.00，20.77，16.73；[α]436 20+39.5(c＝1，MeOH)；HRMS C8H8Br2N3[M+H]+的计算值：303.9079，实测值：303.9087。
将反应混合物冷却至20-25℃内部温度并用乙腈稀释(足够量以获得0.5M溶液)。然后将三乙胺(93.6mL，1.56V，200mol％)和水(36.0mL，0.60V)缓慢加至该反应混合物并取样用于pH测量(1:100稀释入水)。若pH大于10，则加入N-BOC-哌嗪(71.5g，1.19W，115mol％)并在20-25℃继续搅拌。若pH小于10，则加入三乙胺直至达到期望的pH。20-25℃搅拌反应混合物16-18小时。抽样并通过HPLC分析转化(G02855614≤2％)。若未出现固体，则使用(R)-4-(6-溴-5-(1-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.9g，0.12wt)以种晶。缓慢加水(720.0mL，18.0V)以沉淀产物。将混合物冷却至5℃并搅拌至少2h，然后过滤。用室温水(360.0mL，6.0V)洗涤滤饼，然后将其置于70-80℃真空干燥箱中，直至获得恒定重量的灰白色至白色粉末(123g，90％收率)，其为(R)-4-(6-溴-5-(1-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，3.41(bm，4H)，3.24(bm，4H)，3.08(m，2H)，1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ168.23，155.67，154.44，152.15，125.08，119.51，79.62，50.27，31.37，28.52，21.64，17.66；[α]436 20+78.9(c＝0.3，MeOH)；HRMS C17H25BrN5O2[M+H]+的计算值：410.1186，实测值：410.1180。
实施例5：格氏环化
(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在50mL容器中将(R)-4-(6-溴-5-(1-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g)在无水2-MeTHF(5.00mL)和无水甲苯(5.00mL)中的溶液冷却至5℃。经由注射泵经4小时加入iPrMgCl溶液(3.52mL，105mol％，THF中1.45M)，同时保持批次温度为5±3℃。经5分钟将橙-褐色反应混合物淬入NaHSO4水溶液，同时保持批次温度为20±5℃。通过pH试纸测量水层pH值为约5。在20±5℃搅拌混合物30分钟并分层。真空浓缩(Tj＝35℃，100mbar)有机层直至溶液浓度为190-210mg/g。然后采用(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10g，0.05g/g)对溶液种晶并在20-25℃搅拌1小时。经2小时加入脱气庚烷(14.0mL，7.0mL/g)，然后过滤溶液并用室温庚烷/甲苯(80:20，6.0mL，3.0mL/g)洗涤，在60℃真空干燥箱中干燥，直至获得恒定重量的棕褐-橙色粉末。将经干燥的粗酮(1.25g，1.0wt)、2-丙醇(5.0mL，4.0mL/g)和水(1.25mL，1.0mL/g)充入50mL容器。用氮气将悬浮液脱气至少10分钟，然后加热至40℃直至所有固体均溶解。然后将该溶液冷却至25℃，种晶(0.06g，0.05g/g)并搅拌至少1小时。经1小时将悬浮液冷却至-5℃，然后经1小时加入脱气水(6.04mL，4.83mL/g)。将该悬浮液搅拌过夜，然后过滤并用2-丙醇(1.5mL，1.2mL/g)和水(3.5mL，2.8mL/g)的脱气、预冷冻(-5℃)混合物洗涤。在70℃真空干燥箱中干燥固体直至获得恒定重量的棕褐-橙色粉末。方法总收率约为68-73％(1.1g)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，3.82(m，2H)，3.72(m，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，2.90(dd，1H，J＝7，19Hz)，2.25(dd，1H，J＝2，19Hz)，1.41(s，9H)，1.19(d，3H，J＝7Hz)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ205.75，161.96，158.89，157.97，154.34，137.39，79.67，45.77，43.39，43.25，31.22，28.52，20.40；[α]436 20+453.7(c＝1，MeOH)；HRMSC17H24N4O3[M+H]+的计算值：333.1921，实测值：333.1916。
实施例6：比较实施例–氯-腈取代的类似化合物的格氏环化尝试
首先，使用过渡金属催化剂(例如Pd、Rh、Ir)与各种膦配体尝试氯嘧啶化合物的环化。一致地发现脱氯-嘧啶是来自该反应的主要产物。
使用各种过渡金属预催化剂，包括Ir、Ni、Pd、Rh和Ru进行将相应的氯嘧啶-腈(例如以下进一步详述的那些)环化为酮的尝试。在开始反应之前，将这些预催化剂与一系列单和二齿膦配体复合。还测试了添加剂例如路易斯和布朗斯台德酸、水、过渡和相转移催化剂的使用。还原剂范围从无机金属例如锌至有机还原剂如甲酸盐。最后，研究了一组不同的溶剂，包括水混溶性醚、醇、极性非质子至非极性烃和碳酸酯。在所有这些情况下，获得自筛选实验的最高收率为约20％的期望酮产物，剩余物为起始原料降解产物。许多这些反应中形成的主要副产物是脱氯还原产物。
实施例6a:4-(5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在20-25℃搅拌Pd(OAc)2(6.1mg，0.10当量)、二甲基苯基膦(15.1mg，0.40当量)和1,2-二氯乙烷(2.0mL，20.0mL/g)的悬浮液15分钟，然后真空除去溶剂。加入锌粉(35.7mg，2.0当量)、4-[6-氯-5-(2-氰-1-甲基-乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)和DMF(6.0mL，60.0mL/g)并在110℃加热悬浮液18小时。粗反应混合物的分析收率为15.8％(14.4mg)。
实施例6b:4-(5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在20-25℃搅拌NiCl2(DME)(24.0mg，0.40当量)、二甲基苯基膦(15.1mg，0.40当量)和1,2-二氯乙烷(2.0mL，20.0mL/g)的悬浮液15分钟，然后真空除去溶剂。加入锌粉(35.7mg，2.0当量)、4-[6-氯-5-(2-氰-1-甲基-乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)和DMF(6.0mL，60.0mL/g)并在110℃加热悬浮液18小时。粗反应混合物的LC分析收率为4.5％(13.2mg)。
实施例6c:4-(5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在20-25℃搅拌NiCl2(DME)(24.0mg，0.40当量)、二甲基苯基膦(15.1mg，0.40当量)和1,2-二氯乙烷(2.0mL，20.0mL/g)的悬浮液15分钟，然后真空除去溶剂。加入锌粉(35.7mg，2.0当量)、4-[6-氯-5-(2-氰-1-甲基-乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)、Mg(OEt)2(13.2mg，0.40当量)和DMF(6.0mL，60.0mL/g)并在110℃加热悬浮液18小时。粗反应混合物的LC分析收率为19.0％(17.3mg)。
实施例7：比较实施例–使用HBr的溴化反应尝试
在各种溶剂中用过量HBr和乙酸或者溴化钠尝试溴化二氯嘧啶腈，以及用甲磺酸或铜催化剂活化的尝试未能得到有用量的对应的二溴嘧啶腈。
例如，基于反应混合物的HPLC分析，使用乙酸中的过量HBr或者乙腈中NaBr与化学计量甲磺酸溴化二氯嘧啶腈仅得到期望的二溴嘧啶的不完全转化，具有可逆性和产物分解迹象。可选择地，在80-120℃二氯嘧啶腈与过量溴化钠和作为催化剂的5mol％CuI以及作为配体的10mol％N,N’-二甲基乙二胺或4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶在乙腈、二氧六环或1-丁醇中的反应显示出无期望的产物或者溶剂或二胺配体与嘧啶环的竞争加成。
此外，应当理解的是，本文列述的特定数值，包括例如试剂浓度或比率、反应时间、反应温度等，意欲公开和包含其间的所有值，以及可通过选择其任意两个值而创立的所有范围。例如，提及“约20℃、10℃、约0℃或更小”的反应温度，应当将其理解为包括以下反应温度范围：约0℃至约20℃之间、约0℃至约10℃之间、约10℃至约20℃之间、或其之间的任意两个值。
本专利申请(包括权利要求书)中关于词语“包括”或“包含”的使用，申请人注意到，除非上下文另有要求，否则在清楚理解到它们是包含性而非排他性解释的基础上使用，且申请人在解释本专利申请(包括以下权利要求书)时意在如此解释那些词语中的每一个。
如本文所使用的，提及“一个”或“一种”意指“一个或多个”。除了指示数字以外，通篇复数和单数应视为可互换的。例如，提及“一个化合物”包括单一化合物以及一个或多个额外化合物，提及“一个药用载体”包括单一药用载体以及一个或多个额外的药用载体等。

Claims (39)

1.制备式I化合物或其盐的方法：
所述方法包括使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐，
所述式III化合物为：
其中R1是氢或氨基保护基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述式III化合物或其盐的制备是通过使式IV化合物或其盐与哌嗪化合物或其盐接触，
所述式IV化合物为：
其中Y是溴或氯，
所述哌嗪化合物具有以下结构：
其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基。
3.权利要求2所述的方法，其中Y是溴。
4.权利要求2或权利要求3所述的方法，其中Lv选自氢和卤素，且R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基和苄氧羰基。
5.权利要求2-4任一项所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与约1摩尔当量至约1.5摩尔当量的所述哌嗪化合物接触。
6.权利要求2-5任一项所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与所述哌嗪化合物在室温接触。
7.权利要求2-6任一项所述的方法，其中所述式IV化合物或其盐的制备是通过溴化式V化合物或其盐：
其中每个X独立选自氯和羟基。
8.权利要求7所述的方法，其中每个X是氯。
9.权利要求7所述的方法，其中每个X是羟基。
10.权利要求7-9任一项所述的方法，其中溴化剂选自溴、溴三甲基甲硅烷、三溴氧化磷、N-溴琥珀酰亚胺和三溴化磷。
11.权利要求7-10任一项所述的方法，其中使所述式V化合物或其盐与约2摩尔当量至约7摩尔当量的所述溴化剂接触。
12.权利要求7-11任一项所述的方法，其中所述溴化反应是在约70℃至约75℃的温度进行。
13.权利要求7-12任一项所述的方法，其中在所述式V化合物或盐的溴化之后且在与所述哌嗪化合物的反应之前未分离所述式IV化合物或盐。
14.权利要求7-13任一项所述的方法，其中使用蒸馏以除去所述溴化反应期间的挥发性副产物。
15.权利要求2-14任一项所述的方法，其中所述式IV化合物或盐的制备是通过：
(i)氯化式Vb化合物或其盐：
以形成式Vc化合物或其盐：
以及
(ii)溴化所述式Vc化合物或盐以形成所述式IV化合物或其盐。
16.权利要求15所述的方法，其中在所述Vb化合物或盐的氯化之后且在溴化之前未分离所述式Vc化合物或盐。
17.权利要求15或权利要求16所述的方法，其中氯化剂选自三氯氧化磷和三氯化磷。
18.权利要求15-17任一项所述的方法，其中使所述式Vb化合物或其盐与约1.5摩尔当量至约5摩尔当量的所述氯化剂接触。
19.权利要求15-18任一项所述的方法，其中所述式Vb化合物或盐的制备是通过环化VIb化合物或其盐：
20.权利要求19所述的方法，其中所述方法包括使所述式VIb化合物或盐与甲脒盐接触以环化所述式VIb化合物或其盐。
21.权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述式IVb化合物或其盐的制备是通过：
(i)使丁烯腈与丙二酸酯接触以形成包含式VIa化合物或其盐以及式VIb化合物或其盐的异构混合物，
所述式VIa化合物为：
以及
(ii)将所述式VIb化合物或其盐与所述式VIa化合物或其盐分离。
22.权利要求21所述的方法，其中分离是通过酶法拆分实现，且进一步其中所述酶法拆分是通过使包含所述式IVa和式VIb化合物或其盐的所述异构混合物与腈水解酶或脂肪酶接触而实现。
23.权利要求22所述的方法，其中酶法拆分是使用腈水解酶实现。
24.权利要求22或权利要求23所述的方法，其中在酶法拆分之前未由反应产物混合物分离所述异构混合物。
25.权利要求21-24任一项所述的方法，其中使所述丁烯腈与约1至约1.5摩尔当量的丙二酸酯接触。
26.权利要求1-25任一项所述的方法，其中R1是氨基保护基。
27.权利要求26所述的方法，其中R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基和苄氧羰基。
28.权利要求1-27任一项所述的方法，其中金属化剂是有机金属化合物。
29.权利要求28所述的方法，其中所述有机金属化合物包括镁和锂。
30.权利要求29所述的方法，其中所述有机金属化合物选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、三正丁基镁锂、三异丙基镁锂和(异丙基)(二正丁基)镁锂。
31.权利要求1-30任一项所述的方法，其中使所述式III化合物或其盐与约1摩尔当量至约1.5摩尔当量的所述金属化剂接触。
32.通过前述权利要求任一项所述的方法制备的式I化合物。
33.制备式IX化合物或其盐的方法：
其中R2是氢或氨基保护基，所述方法包括：
(i)使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐，
所述式III化合物为：
其中R1是氢或氨基保护基，
所述式I化合物为：
(ii)还原所述式I化合物或其盐以形成式VIIa化合物或其盐：
(iii)任选地脱保护所述式VIIa化合物或其盐以形成式VIIb化合物或其盐：
以及
(iv)使所述式VIIb化合物或其盐与式VIII化合物或其盐接触以形成所述式IX化合物或其盐，
所述式VIII化合物为：
34.通过权利要求33所述的方法制备的式IX化合物。
35.式Vb化合物或其盐：
36.式Vc化合物或其盐：
37.式IVb化合物或其盐：
38.式IVc化合物或其盐：
39.式III化合物或其盐：
其中R1是氢或氨基保护基。
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