KR20170063809A - (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 더욱 특히 (R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d] 피리미딘-4-일)피페라진 및 그의 N-보호 유도체의 제조 방법에 관한 것이며, 이것은 이파타세르팁 (즉, (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-프로판-1-온)의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 추가로 본 개시내용은 이러한 방법에서 사용되는 중간체인 다양한 화합물에 관한 것이다.

Description

(시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물의 제조 방법 {PROCESSES FOR PREPARING (CYCLOPENTYL[d]PYRIMIDIN-4-YL)PIPERAZINE COMPOUNDS}
발명의 우선권
본 출원은 2014년 9월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/055,893호를 우선권 주장한다. 이 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 더욱 특히 (R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진 및 그의 N-보호 유도체의 제조 방법에 관한 것이며, 이것은 이파타세르팁(Ipatasertib) (즉, (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-프로판-1-온)의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 추가로 본 개시내용은 이러한 방법에서 사용되는 중간체인 다양한 화합물에 관한 것이다.
AKT (단백질 키나제 B로 또한 공지됨)는 특정 인간 종양에서 과발현되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 이파타세르팁은 AKT 억제제이며, 이는 고형 종양, 위암, 및 전립선암의 치료를 위해 현재 임상 시험에서 평가되고 있다. 이파타세르팁은, 예를 들어 미국 특허 제8,063,050호 (예를 들어, 실시예 14 참조), 뿐만 아니라 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2008/006040에 개시되어 있다.
(R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) 피페라진, 또는 그의 N-보호 유도체는 이파타세르팁의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 이러한 중간체의 제조 방법은, 예를 들어 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2013/173736 및 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2013/173768에 보고되어 있다. WO 2013/173768의 반응식 1을 하기에 나타낸다.
<반응식 1>
Figure pct00001
본 개시내용은 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물, 및 더욱 특히 (R)-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진, 뿐만 아니라 그의 N-보호 유도체를 대규모로 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 현재 공지된 방법에 비해, 본 개시내용의 방법은, 예를 들어 방법 조건, 시약 선택, 요구되는 단위 조작의 복잡성, 확장성 등에서의 개선을 유리하게 제공한다.
개시내용의 요약
본 개시내용은 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물, 및 더욱 특히 (R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진, 뿐만 아니라 그의 N-보호 유도체, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸-(R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 본 개시내용은 이들 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물 및 그의 N-보호 유도체를 제조하는 이러한 개선된 방법을 사용하여, AKT 억제제, 및 특히 이파타세르팁을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이며,
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 방법은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 금속화제(metalating agent)와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 추가로 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염이 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을
<화학식 IV>
Figure pct00004
(상기 식에서 Y는 클로로 또는 브로모로부터 선택된다)
하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것에 의해 제조된 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
Figure pct00005
여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다.
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염이 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 브로민화하는 것에 의해 제조된 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00006
상기 식에서 각 X는 클로로 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된다. 한 특정 실시양태에서, 본 개시내용은, 화학식 IV의 화합물 또는 염을, 상기 상세히 기재된 바와 같이, 화학식 V의 화합물 또는 염의 브로민화 후 및 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않은 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 IV (여기서 Y는 Br임)의 화합물 또는 염이 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 브로민화하여, 화학식 IV의 화합물 또는 염을 형성하는 것에 의해 제조된 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
<화학식 Vb>
Figure pct00007
대안적으로, 화학식 IV (여기서 Y는 Cl, 또는 더욱 특히 Br임)의 화합물 또는 염은 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염을 염소화하여, 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 Vc>
Figure pct00008
화학식 Vc의 화합물 또는 염을 브로민화하여 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것에 의해 제조된다. 한 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 Vc의 화합물 또는 염을 화학식 Vb의 화합물 또는 염의 염소화 후 및 브로민화 전에 단리시키지 않은 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 Vc의 화합물 또는 염을 화학식 Vb의 화합물 또는 염의 염소화 후 및 화학식 IV의 화합물 또는 염을 형성하는 브로민화 전에 단리시키지 않고, 추가로 화학식 IV의 화합물 또는 염을 화학식 Vc의 화합물 또는 염의 브로민화 후 및 화학식 III의 화합물 또는 염을 형성하는 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않은 것인 그러한 방법에 관한 것이다.
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 화학식 Vb의 화합물 또는 염은 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 것에 의해 제조된다.
<화학식 VIb>
Figure pct00009
이러한 또는 또 다른 실시양태에서, 화학식 IVb의 화합물, 또는 그의 염은 (i) 크로토노니트릴을 말로네이트와 접촉시켜 화학식 VIa의 화합물 및 화학식 VIb의 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 (ii) 이성질체 혼합물 중 화학식 VIa의 화합물 또는 염으로부터 화학식 VIb의 화합물 또는 염을 분리하는 것에 의해 제조된다.
<화학식 VIa>
Figure pct00010
한 특정 실시양태에서, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염은 효소적 분할에 의해 이성질체 혼합물로부터 분리된다. 이러한 또는 또 다른 특정 실시양태에서, 이성질체 혼합물은 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염의 분리 전에, 크로토노니트릴을 말로네이트와 접촉시킴으로써 얻어지는 반응 생성물 혼합물로부터 단리시키지 않는데; 즉, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 반응 생성물 혼합물로부터 직접 분리한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이며,
<화학식 IX>
Figure pct00011
(상기 식에서, R2는 수소 또는 아미노 보호기이다)
상기 방법은
(i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜,
<화학식 III>
Figure pct00012
(상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 I>
Figure pct00013
(ii) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 환원시켜, 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 VIIa>
Figure pct00014
(iii) 화학식 VIIa의 화합물, 또는 그의 염을 임의로 탈보호하여, 화학식 VIIb의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 VIIb>
Figure pct00015
(iv) 화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염을, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜, 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00016
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 Vb>
Figure pct00017
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 Vc>
Figure pct00018
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 IVb>
Figure pct00019
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 IVc>
Figure pct00020
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또 추가로 화학식 III의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00021
상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
하나 이상의 상기 실시양태에 대한 임의적인 변경, 뿐만 아니라 이와 관련된 추가의 세부사항은 하기 본원에서 추가로 제공된다.
<개시내용의 상세한 설명>
하기 본원에서 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 일반적으로 (시클로펜틸[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이고, 더욱 특히 하기 반응식 2에 일반적으로 나타낸 바와 같이, (R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진, 뿐만 아니라 그의 N-보호 유도체, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸-(R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00022
반응식 2에 대하여, 디히드록시-니트릴 피리미딘을 직접 브로민화할 수 있거나, 또는 대안적으로 먼저 염소화하고, 생성된 염소화 반응 생성물을 후속적으로 브로민화할 수 있다는 점에 주목해야 한다.
추가로, 반응식 2에 대하여, 그 안에 나타낸 하나 이상의 화합물은 특정 이성질체 또는 입체화학 구성으로 제조 및/또는 사용될 수 있거나, 또는 대안적으로는 라세미체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 제조 및/또는 사용될 수 있다는 점에 주목해야 한다. 그러나, 한 특정 실시양태에서, 하나 이상의 반응 생성물의 R-이성질체는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 및/또는 본원에 추가로 상세히 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조 또는 단리되고, 임의의 후속 반응 단계에서 임의로 추가로 사용된다. 예를 들어, 하기 반응식 3에 추가로 나타낸 바와 같이, 효소적 분할을 사용하여 컨쥬게이트 첨가 반응 생성물 (화학식 VIb의 화합물)의 R-이성질체를 우선적으로 수득할 수 있고, 이어서 R-이성질체를 후속 반응 단계에서 사용한다.
<반응식 3>
Figure pct00023
유리하게, 본 방법은 아이오딘화 단계 및/또는 그 단계 내에서의 아이오다이드-함유 시약의 사용의 필요성을 없앰으로써, 이들을 사용하는 다른 방법보다 비용-효율적이고 환경-친화적이 된다. 특히, 본 방법은, 예를 들어 아이오도-에스테르, 아이오도-산 또는 아이오도-아미드 치환된 유사체 화합물보다는, 화학식 III의 브로모-니트릴 치환된 화합물을 사용하는 화학식 I의 화합물의 시클로펜틸 고리를 형성하는 고리화 또는 고리 폐쇄 반응 단계를 수반한다. 하기 본원에 제공된 비교 결과에 의해 추가로 나타낸 바와 같이 (예를 들어, 실시예 6 참조), 지금까지의 경험은 클로로-니트릴 치환된 유사체 화합물이 사용된 경우에 고리화 또는 고리 폐쇄 반응이 덜 효율적이라는 것을 제시한다.
추가로 본 방법은, 예를 들어 화학식 Vb 및 화학식 Vc의 화합물 중 니트릴 모이어티의 존재 때문에, (i) 더 반응성이거나 더 강한 브로민화제, 및/또는 (ii) 더 가혹하거나 더 폭넓은 범위의 할로겐화 반응 조건 (예를 들어, 더 높은 반응 온도)이 브로민화 단계를 수행하는 데에 사용되는 것을 허용한다. 반대로, 브로모-에스테르 치환된 유사체 화합물을 제조하는 데에 그러한 브로민화제 및/또는 그러한 가혹한 반응 조건의 사용은 에스테르-분해 및 수반되는 락톤 형성을 초래한다.
브로민화 반응 단계에서 사용되는 브로민화제의 적절한 선택이 증류에 의해 제거될 수 있는 휘발성 부산물의 형성을 초래하므로, 본 방법은 또 추가로 유리하다. 이와 관련해서, 혼합물로부터 이들 부산물의 제거는, 반응이 수행되는 동안에, 반응 평형을 더 잘 제어될 수 있게 하여, 반응은 양 위치에서 브로민 교환에 유리하게 되는데; 즉, 예를 들어 상기 반응식 3에서, 화학식 Vc의 화합물 중의 염소 원자, 또는 화학식 Vb의 화합물 중의 히드록실 모이어티가 모두 브로민에 의해 대체되는 것으로 일반적으로 여겨진다. 이러한 방법은 목적하는 반응 생성물 (즉, 화학식 IVb의 화합물)로의 더 많은 전환을 가능하게 하고, 반응 혼합물 중에 다른 경우에는 존재하였을 불순물의 양을 감소시킨다.
화학식 Vc의 니트릴-치환된 화합물의 브로민화가, 상기 반응식 1 (예를 들어, 화합물 1.1의 화합물 1.2로의 아이오딘화)에 나타낸 바와 같이 에스테르-치환된 유사체 화합물의 아이오딘화 반응에서, 예를 들어 아이오딘화제의 당량에 비해, 더 적은 당량의 브로민화제가 사용될 수 있게 하므로, 본 방법은 또 추가로 유리하다.
화학식 IVb 및 화학식 IVc의 브로모-니트릴 치환된 화합물과 피페라진 화합물과의 반응을, 예를 들어 60℃에서 전형적으로 수행되는, 상기 반응식 1 (예를 들어, 화합물 1.2에서 화합물 1.3으로)에 나타낸 바와 같은 아이오도-에스테르 치환된 유사체 화합물과 피페라진 화합물과의 반응에 비해 더 낮은 온도, 및 특히 약 실온에서 수행할 수 있으므로, 본 방법은 또 추가로 유리하다. 더 낮은 반응 온도는 에너지의 보존을 유리하게 허용하고/하거나, 원하지 않는 부산물 형성의 가능성을 감소시킨다.
반응 단계 중 하나 이상을 일관-작업(through-process) 방식으로 수행될 수 있게 함으로써, 하나 이상의 후속 반응 단계가 수행되기 전에 중간체 반응 생성물의 단리에 대한 필요성을 없애므로, 본 방법은 또 추가로 유리하다. 특히, (i) 브로민화 단계의 반응 생성물 (즉, 화학식 IVb 및 IVc의 화합물)은 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시킬 필요가 없고/없거나, (ii) 염소화 단계의 반응 생성물 (즉, 화학식 Vc의 화합물)은 브로민화 단계 전에 단리시킬 필요가 없고/없거나, (iii) 컨쥬게이트 첨가 단계의 반응 생성물 (즉, 화학식 VIa 및 VIb의 화합물)은 (예를 들어, 효소적 분할에 의한) 분리 전에 이들을 포함하는 반응 생성물 혼합물로부터 단리시킬 필요가 없다.
본 방법의 한 특정 실시양태에서, 예를 들어 에스테르 치환된 유사체 화합물을 제조하는 데에 이러한 일관-작업 장점을 이용하지 않는 (예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같은) 그러한 방법에 비해, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 또는 그 초과만큼 (예를 들어, 반응식 3에 나타낸 바와 같은) 전체 생산 주기의 지속시간을 줄이기 위해서, 상기-언급된 일관-작업 장점 모두를 이용한다. 또한, 이러한 특정 실시양태에서, 화학식 Vc의 화합물은 브로민화 전에 단리시키지 않고, 본원에 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 더 반응성인 브로민화제 및 더 가혹한 브로민화 반응 조건을 사용하여 브로민화 반응을 수행한다. 또 추가로, 휘발성 반응 부산물을 증류하면서 브로민화 반응을 수행한다. 또 추가로, 화학식 VIa 및 VIb의 화합물을 포함하는 이성질체 혼합물은 효소적 분할을 실시하기 전에 반응 생성물 혼합물으로부터 단리시키지 않는다. 또 추가로, 화학식 IVb 및 IVc의 브로모-니트릴 치환된 화합물은 약 실온에서 피페라진 화합물과 반응시킨다.
또 추가로 본 개시내용은 방법에 의해 제조된, 중간체 반응 생성물 또는 화합물, 또는 그의 염 중 하나 이상에 관한 것이다.
A. (시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진 화합물
1. 고리화 단계
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00024
상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다. 방법은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00025
상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다. 더욱 특히, 방법은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성하고, 이어서 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염을 고리화하여, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00026
상기 식에서 R1은 이전에 정의한 바와 같고 M은 하기 추가로 상세히 기재된 바와 같은 금속 또는 전이 금속 (예컨대 리튬 또는 마그네슘)이다.
특정 실시양태에서, R1은 아미노 보호기이며, 하기 본원의 다른 곳에서 정의한 바와 같다. 하나 이상의 특정 실시양태에서, R1은 프탈이미딜, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔술포닐, 및 p-메톡시벤질로부터 선택될 수 있다. 또한 R1은 -C(O)-Rd 또는 -C(O)ORd로부터 선택될 수 있고, 여기서 Rd는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 실시양태는 R1이: (i) -C(O)ORd (추가로 여기서 Rd는 t-부틸, 벤질 또는 플루오레닐메틸임) (즉, R1은 t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐, 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)임); 또는, (ii) -C(O)Rd (추가로 여기서 Rd는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) (즉, R1은 아세틸 또는 트리플루오로아세틸임)인 것들을 포함한다. 대안적 예시적 실시양태에서, R1은 -C(O)ORd 또는 -C(O)Rd이고, 여기서 Rd는 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 추가로 상기 알킬은 옥소, 할로 또는 페닐 모이어티에 의해 임의로 치환된다. 특정 바람직한 실시양태에서, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔술포닐, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 및 카르보벤질옥시로부터 선택된다.
금속 및 전이 금속을 포함하는 것으로 이해되는, 금속화제는 고리화 또는 고리 폐쇄를 촉진시켜 시클로펜틸 고리를 형성하는 임의의 금속화제로부터 일반적으로 선택될 수 있다. 전형적으로, 금속화제는 유기금속 화합물이며, 이것은 예를 들어 리튬 및 마그네슘, 및/또는 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱 특히, 금속화제는 유기리튬 화합물 또는 시약 (예를 들어, RxLi), 유기마그네슘 화합물 또는 시약 (예를 들어, RxMgZ), 또는 유기마그네슘-리튬 화합물 또는 시약 (예를 들어, (Rx)3MgLi)일 수 있고, 여기서: (i) 존재하는 각 Rx는 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rx 기는 이들이 부착된 원자와 함께 5-7원, 임의로 치환된 고리를 형성하고; (ii) Z는 할로겐이고, 더욱 특히 Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시양태에서, 각 Rx는 임의로 치환된 C1-10 알킬 및 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되나, 더욱 특히 이소프로필 (iPr) 또는 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸)로부터 선택된다. 임의로, 금속화제의 반응성 및/또는 안정성을 조정하도록 작용하는 첨가제 (예를 들어, 아민, 및 보다 구체적으로는 디아민, 첨가제 또는 조정제)를 또한 사용할 수 있다.
예시적 유기마그네슘 화합물 또는 시약은 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 C1-C6 알킬마그네슘 할라이드를 포함하고, 더욱 특히 iPrMgCl 또는 sec-부틸MgCl을 포함하며, 이것은 단독으로 또는 리튬 클로라이드 착물 (예를 들어, iPrMgClㆍLiCl)의 일부분으로서 사용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 (Organomet . Chem ., 2011, 37, 1-26, pp. 7-13); 및 (A. Krasovskiy and P. Knochel, Angew . Chem ., Int. Ed., 2004, 43, 333) 참조). 예시적 유기리튬 화합물 또는 시약은 C1-C6 알킬리튬을 포함하고, 더욱 특히 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 t-부틸리튬을 포함한다. 예시적 유기마그네슘-리튬 화합물 또는 시약 (즉, (Rx)3MgLi)은 Rx가 C1-C6 알킬이고, 더욱 특히 예를 들어 이소프로필 또는 부틸 (예를 들어, n-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸)인 것들을 포함하며, 이러한 화합물은 리튬 트리-n-부틸마그네시에이트, 리튬 트리이소프로필마그네시에이트, 및 리튬 (이소프로필)(디-n-부틸)마그네시에이트를 포함한다.
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등 중 하나 이상을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있음에도 불구하고, 특히 화학식 III의 화합물은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 금속화제, 및 더욱 특히 약 1 내지 약 1.4 몰 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량의 금속화제와 접촉시킬 수 있다. 추가로, 한 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물을 금속화제와 조합하거나 또는 접촉시키는 조치는 일정 시간에 걸쳐 또는 이 반응 단계 동안에 단계적으로 수행할 수 있고, 수율 및/또는 순도를 최적화하고/하거나, 최종 첨가가 거의 반응 시간의 말기에 일어나는 것을 보장하도록 각 첨가의 양 및/또는 시간을 결정한다. 예를 들어, 금속화제를 일정 시간 (예를 들어, 약 4시간)에 걸쳐 화학식 III의 화합물을 함유한 반응 혼합물에 대략 같은 분량으로 첨가할 수 있고, 그의 최종 분량은 거의 원하는 반응 시간의 말기에 첨가한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법은, 에테르 또는 탄화수소 용매, 또는 이들 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌, 쿠멘, 펜탄 또는 헵탄)의 혼합물에서 수행할 수 있다. 예시적 반응 조건은: (i) 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 또는 그 미만 (예를 들어, 약 -10℃, 약 -25℃, 약 -50℃, 또는 약 -75℃)의 반응 온도; 및/또는 (ii) 실질적인 무수 조건 (예를 들어, 약 100 ppm, 약 50 ppm, 약 25 ppm, 또는 약 10 ppm 물, 또는 그 미만)하에 반응을 수행하는 것; 및/또는 (iii) 불활성 분위기 (예를 들어, 헬륨, 네온, 아르곤 또는 질소 분위기)하에 반응을 수행하는 것을 포함한다. 한 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염으로부터, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법은, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서, 임의로 무수 조건하에 및/또는 임의로 불활성 (예를 들어, 질소) 분위기하에, MeTHF에서, 단독으로 또는 톨루엔과의 조합으로 수행한다.
추가로, 예를 들어 엔아민 반응 중간체를 가수분해하여 최종 케톤 생성물을 수득하는 것과 같은, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 목적하는 최종 생성물 (즉, 화학식 I의 화합물)을 수득하기 위해서, 상기-언급한 고리화 또는 고리 폐쇄 반응으로부터 얻은 생성물 중 하나 이상의 추가 처리 또는 후처리가 수행될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, WO 2013/173784를 참조하며, 이것의 내용은 모든 관련 있고 일관된 목적을 위해 참조로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물로의 화학식 III의 화합물의 전환율 또는 고리화는 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 그 초과이고/이거나, 화학식 I의 화합물의 수율은 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 그 초과이다.
2. 피페라진 첨가 단계
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을
<화학식 IV>
Figure pct00027
(상기 식에서 Y는 클로로 또는 브로모로부터 선택된다)
하기 구조를 갖는 피페라진 화합물과 접촉시키는 것에 의해 제조된다.
Figure pct00028
여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이며, 둘 다 하기 본원의 다른 곳에서 정의한 바와 같다. 한 예시적 실시양태에서, Y는 브로모이다. 이러한 또는 또 다른 예시적 실시양태에서, R1은, 예를 들어 알콕시카르보닐 (예컨대 t-부톡시카르보닐) 또는 아릴옥시카르보닐 (예컨대 벤질옥시카르보닐)일 수 있다. 이들 또는 다른 예시적 실시양태에서, Lv는, 예를 들어 수소 또는 할로겐일 수 있다. 그러나, 대안적으로, R1 및 Lv 중 하나 또는 둘 다는 하기 본원의 다른 곳에 제공된 정의에서 나열된 다른 옵션 중에서, 또는 대안적으로는 본 개시내용의 의도하는 범주로부터 벗어남 없이, 통상의 기술자에게 공지된 아미노 보호기 및 이탈기로부터 선택될 수 있다.
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있음에도 불구하고, 특히 화학식 IV의 화합물은 약 1 내지 1.5 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시킬 수 있고, 보다 전형적으로는 약 1.05 내지 약 1.4 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.2 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시킬 것이고, 한 특정 실시양태에서는 약 1.15 당량의 피페라진 화합물이 사용된다.
이와 관련해서 형성되는 디-피페라진 치환된 반응 부산물 (즉, 두 브로민 원자가 피페라진 화합물에 의해 치환되거나 또는 교환된 것인 화합물의 형성)의 양을 제한하기 위해서, 다른 고려사항 (예를 들어, 첨가되는 염기 또는 사용되는 용매의 유형 및/또는 양) 중에, 반응 온도 및/또는 첨가되는 피페라진 화합물의 양을 전형적으로 조절하거나 또는 최적화할 것이라는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, 염기로서 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (예를 들어, 약 1.5, 약 1.75, 약 2, 또는 그 초과의 그의 몰 당량), 그리고 용매로서 아세토니트릴 (CH3CN)을 (단독으로 또는 물과의 조합으로) 사용하여, 하나 이상의 실시양태에서는 반응을 약 60℃, 50℃, 40℃, 또는 심지어 30℃ 미만의 온도에서 수행하고, 한 특정 실시양태에서는 반응을 약 실온 (예를 들어, 약 20℃ 또는 약 25℃)에서 수행한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 수율은 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 그 초과이고/이거나, 그의 순도는 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 그 초과이다.
3. 브로민화 단계
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 브로민화에 의해 제조된다.
<화학식 V>
Figure pct00029
상기 식에서 각 X는 클로로 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된다. 한 특정 실시양태에서, X 치환기 중 둘 다는 히드록실이고, 한편 또 다른 실시양태에서 X 치환기 중 둘 다는 클로로이다.
이와 관련해서 일부 경우에, 생성된 반응 혼합물은 화학식 IV의 디-브로모 치환된 화합물, 뿐만 아니라 존재한다면 부반응 생성물일 브로모-클로로 치환된 유사체 화합물을 모두 함유할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 일반적으로, 디-브로모 화합물 대 브로모-클로로 화합물의 몰비는, 예를 들어 약 95:1, 약 96:1, 약 97:1, 약 98:1, 또는 그 초과일 것이다. 더욱 특히, 화학식 V의 디-클로로 화합물에 브로민화를 실시한 경우, 생성된 반응 혼합물은 화학식 IVb (여기서 화학식 IV 중의 Y는 브로모임)의 화합물, 뿐만 아니라 화학식 IVc (여기서 화학식 IV 중의 Y는 클로로임)의 화합물을 모두 함유할 수 있고, 두 화합물의 몰비는 상기 언급한 바와 같다.
<화학식 IVb>
Figure pct00030
<화학식 IVc>
Figure pct00031
반응을 위한 브로민화제는 공지된 브로민화제 중에서 선택되며, 이것은 적절한 반응 조건하에 화학식 V의 화합물과 접촉시킨 경우에, 휘발성 부산물, 및 보다 구체적으로는 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있는 부산물의 형성을 초래한다. 이와 관련해서, 혼합물로부터 이들 부산물의 제거는, 반응이 수행되는 동안에, 반응의 평형을 더 잘 제어될 수 있게 하여, 반응은 양 위치에서 할로겐 (즉, 브로민) 교환에 유리하게 되고, 더욱 특히 화학식 V의 화합물 중의 두 X 모이어티 (즉, 화학식 Vc의 화합물 중의 두 염소 원자, 또는 화학식 Vb의 화합물 중의 두 히드록실 모이어티)는 브로민 원자에 의해 대체되는 것으로 일반적으로 여겨진다. 이러한 접근법은 목적하는 반응 생성물로의 더 많은 전환을 가능하게 하고, 다른 경우에는 형성되는 불순물의 양을 감소시킨다.
예시적 브로민화제는 브로민, 브로모트리메틸 실란 (또는 트리메틸실릴 브로마이드 (TMSBr)), 옥시브로민화인 (POBr3), N-브로모숙신이미드 (NBS), 및 삼브로민화인 (PBr3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이와 관련해서 브로민화제를 반응 혼합물에 첨가할 수 있거나, 또는 대안적으로는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여, 계내에서 형성할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, TMSBr은 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl) 및 나트륨 브로마이드 (NaBr), 또는 또 다른 알칼리 금속 브로마이드 (예를 들어, KBr, LiBr, MgBr2, ZnBr2, 또는 테트라알킬암모늄 브로마이드)를 반응 혼합물에 첨가하는 것에 의해 계내에서 제조될 수 있었다.
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있음에도 불구하고, 특히 화학식 V의 화합물은 약 2 내지 약 7 몰 당량의 브로민화제와 접촉시킬 것이고, 보다 전형적으로는 약 2.5 내지 약 6 몰 당량, 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량의 브로민화제와 접촉시킬 것이고, 한 특정 실시양태에서는 약 3.5 당량의 브로민화제를 사용하고, 브로민화제를 일정 시간에 걸쳐 단일 분취량 또는 다수의 분취량으로 첨가한다. 추가로, 또는 대안적으로, 반응은 용매로서 예를 들어 아세토니트릴 (CH3CN)을 사용하여, 약 65℃ 내지 약 80℃, 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 약 15시간 내지 약 20시간, 또는 약 16시간 내지 약 18시간 동안 수행할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물로의 화학식 V의 화합물의 전환율은 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 그 초과이다.
4. 염소화 단계
화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은, 예를 들어 옥시브로민화인 또는 삼브로민화인을 사용하여 화학식 V의 화합물 또는 염, 또는 대안적으로는 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 직접 브로민화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 한 특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은 상기 상세히 기재된 바와 같이 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염소화하여, 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 형성하고, 이어서 화학식 Vc의 화합물 또는 염을 브로민화하여 화학식 IV의 화합물 또는 염을 형성하는 것에 의해 제조된다.
<화학식 Vb>
Figure pct00032
<화학식 Vc>
Figure pct00033
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매 선택, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서 화학식 Vb의 화합물은 약 1.5 내지 약 5 몰 당량의 염소화제와 접촉시킬 것이고, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 4 몰 당량, 또는 약 2.5 내지 3.5 몰 당량의 염소화제와 접촉시킬 것이고, 한 특정 실시양태에서는 약 3 당량의 염소화제를 사용한다. 이들 또는 다른 실시양태에서, 적합한 염소화제는, 그 중에서도 예를 들어 옥시염화인 (POCl3) 및 삼염화인 (PCl3)을 포함한다. 이들 또는 또 다른 실시양태에서, 반응은 순수하게 수행할 수 있고, 염소화제 (예를 들어, POCl3)를 적절한 양의 염기, 예컨대 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 또는 그 초과의 몰 당량의 예를 들어 2,6-루티딘 또는 N,N-디메틸 아닐린과 함께, 용매의 부재하에 첨가한다. 대안적으로, 염기 및/또는 용매 (예를 들어, 2,6-루티딘과 용매로서 톨루엔을 사용함)의 선택은 본원의 다른 곳에서 추가로 논의된 바와 같이, 일관-작업이 달성될 수 있게 할 수 있다.
5. 피리미딘 합성 단계
본 개시내용에 따라, 화학식 Vb의 피리미딘 화합물, 또는 그의 염은 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 것에 의해 제조된다.
<화학식 VIb>
Figure pct00034
방법은 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을, 포름아미딘, 및 더욱 특히, 예를 들어 아세테이트 염을 비롯한 그의 염 (즉, 포름아미딘 아세테이트)과 접촉시키는 것을 포함한다.
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매 선택, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 반응을 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올)에서 수행할 수 있다. 이들 또는 다른 실시양태에서, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을, 약 1 내지 약 1.25 몰 당량의 포름아미딘과 접촉시키고, 보다 전형적으로는 약 1 내지 약 1.15 몰 당량, 또는 약 1 내지 약 1.05 몰 당량의 포름아미딘과 접촉시킬 것이고, 한 특정 실시양태에서는 약 1.05 당량의 포름아미딘을 사용한다. 추가로, 반응에서 약 2, 약 2.5, 약 3, 또는 그 초과 몰 당량의 염기, 예컨대 NaOMe를 또한 사용할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염의 수율은 약 75%, 약 80%, 약 85% 또는 그 초과이다.
6. 컨쥬게이트 첨가 및 효소적 분할 단계
추가로, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염은, 크로토노니트릴을 말로네이트와 접촉시켜 화학식 VIa의 화합물 및 화학식 VIb의 화합물 또는 이들의 염의 이성질체 혼합물을 형성하고; 화학식 VIa의 화합물 또는 염으로부터 화학식 VIb의 화합물 또는 염을 분리하는 것에 의해 제조된다.
<화학식 VIa>
Figure pct00035
<화학식 VIb>
Figure pct00036
반응 생성물 순도 및/또는 수율을 최적화하도록 반응 시간, 온도, 용매 선택, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한 특정 방법 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 크로토노니트릴과 말로네이트와의 반응을 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올)에서, 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)에서 수행할 수 있다. 이들 또는 다른 실시양태에서, 크로토노니트릴을 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 말로네이트와 접촉시키고, 보다 전형적으로는 약 1.05 내지 약 1.4 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 몰 당량의 말로네이트와 접촉시킬 것이고, 한 특정 실시양태에서는 약 1.1 당량의 말로네이트를 사용한다. 추가로, 약 0.2 내지 약 0.8 몰 당량, 또는 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량의 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 (NaOMe), 나트륨 tert-펜톡시드 (또는 나트륨 tert-아밀레이트, t-AmONa), 및 칼륨 tert-펜톡시드를 첨가할 수 있고, 한 특정 실시양태에서는 약 0.5 몰 당량의 염기를 사용한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염의 수율은 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 그 초과이다.
이성질체의 분리에 관한 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술을 사용하여, 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염으로부터 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 분리할 수 있다. 그러나, 한 특정 실시양태에서는, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을, 효소적 분할에 의해, 그것과 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염을 함유한 이성질체 혼합물로부터 분리한다. 이성질체 혼합물의 효소적 분할은, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염이 가수분해된 화합물로부터 분리될 수 있도록, 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염의 에스테르 모이어티를 선택적으로 가수분해하기 위해서, 예를 들어 이성질체 혼합물을 적합한 리파제 효소와 접촉시키는 것을 포함하는, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 적합한 리파제 효소는, 예를 들어 칸디다(Candida)의 미생물, 예컨대 칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa), 크로모박테리움 초코라툼(Chromobacterium chocolatum)의 미생물, 돼지 간 및 호열성 미생물로부터 유래되는 그러한 효소를 포함한다. 다른 적합한 리파제 효소는, 예를 들어 WO 2013/173736 (이것의 전체 내용은 모든 관련 있고 일관된 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨), 뿐만 아니라 그 안의 실시예 2b 및 2c에 언급되어 있다. 대안적으로, 및 더욱 특히, 이성질체 혼합물의 효소적 분할은, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염이 가수분해된 화합물로부터 분리될 수 있도록, 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염의 니트릴 모이어티를 선택적으로 가수분해하기 위해서, 이성질체 혼합물을 적합한 니트릴라제 효소와 접촉시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 적합한 니트릴라제 효소는, 예를 들어 그 안의 실시예 2a, 2d 및 2e에 언급된 효소를 포함한다.
목적하는 생성물 순도 및/또는 수율 및/또는 반응 시간을 최적화하도록 효소 유형, 반응 시간, 온도, 용매 선택, 시약, 시약(들)의 양, 시약 첨가의 순서, pH 등을 비롯한, 화학식 VIa의 화합물 또는 염으로부터 화학식 VIb의 화합물 또는 염의 분리, 및 더욱 특히 효소적 분할에 특정한 방법 기술 및 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 화학식 IVa 및 IVb의 화합물, 또는 이들의 염, 니트릴라제 효소, 용매 (예컨대 물), 염기 (예컨대 NaOH), 및/또는 완충제 (예컨대 KH2SO4 또는 K2SO4 또는 Na2B4O7ㆍ10H2O)를 포함하는 혼합물을 사용하여, 약 실온 (예를 들어, 약 20-25℃)에서, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 효소적 분할을 수행할 수 있고, 하나 이상의 실시양태에서는 약 24 내지 약 48시간의 기간을 전형적으로 사용한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염의 수율은 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 그 초과이다.
7. 일관-작업 개선 및 전체 방법 효율
예시의 목적을 위해, 하기 반응식 4는 본 개시내용의 방법, 뿐만 아니라 본 개시내용에 의해 포함되는 다양한 화합물 및 중간체의 대표적인 실시양태를 일반적으로 나타낸다. 구체적 방법 조건 및 시약을 비롯한, 보다 상세히 기재된 실시양태는 이하의 실시예에서 추가로 제공된다. 통상의 기술자는 시약, 시약 농도 또는 몰 당량, 용매, 반응 온도, 반응 지속시간 등을 비롯한 다른 반응 조건, 뿐만 아니라 필요한 후처리 (예를 들어, 산 또는 염기 처리)를, 본 개시내용의 의도하는 범주를 벗어남 없이, 목적하는 화합물 및 중간체를 수득하기 위해서, 본 방법에 따라 사용할 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 여기서 제시된 세부사항은 제한하는 의미로 여겨서는 안 된다.
<반응식 4>
Figure pct00037
중간체 반응 생성물의 단리 없이, 예를 들어 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 방법 단계 중 둘 이상을 연속해서 또는 순차적으로 수행할 수 있기 때문에 본 개시내용의 방법이 특히 유리하다는 점에 주목해야 한다.
한 특정 실시양태에서, 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염의 염소화 후, 생성된 화학식 Vc의 화합물, 또는 그의 염은 브로민화를 실시하여 화학식 IV (즉, IVb 및 IVc)의 화합물, 또는 그의 염을 형성하기 전에 단리시키지 않는다. 이러한 또는 또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 IV (즉, IVb 및 IVc)의 화합물, 또는 그의 염은, 상기 상세히 기재된 바와 같이, 화학식 Vc의 화합물, 또는 그의 염의 브로민화 후, 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않는다. 언급된 중간체의 단리 없이 이러한 세-단계 반응 순서를 수행한 것 (즉, 화학식 Vc, IVb/IVc 및 III의 화합물, 또는 이들의 염 각각의 단리 없이 염소화, 브로민화 및 피페라진 첨가 반응을 수행한 것)인 그러한 실시양태에서, 평균 수율은 전형적으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 그 초과이다. 이러한 또는 또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물, 또는 이들의 염을 포함하는 이성질체 혼합물은, 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 염의 추가 분리 전에 반응 생성물 혼합물로부터 단리시키지 않고; 즉, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물, 또는 이들의 염은, 그로부터 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 염을 분리하기 위한, 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 염과 적합한 효소 (예를 들어, 니트릴라제 효소)와의 반응 전에 단리시키지 않는다.
따라서, 본 개시내용은 상기-언급된 일관-작업 반응 단계를 유리하게 제공하거나 또는 이것이 수행될 수 있게 함으로써, 다수의 반응 중간체를 단리시켜야 할 필요성을 없앤다 (예를 들어, 일관-작업으로 수행되는 염소화/브로민화, 일관-작업으로 수행되는 브로민화/피페라진 첨가, 일관-작업으로 수행되는 염소화/브로민화/피페라진 첨가, 일관-작업으로 수행되는 효소적 분할, 또는 일관-작업으로 수행되는 언급된 이들 반응 단계들 모두).
본 방법의 한 예시적 실시양태에서, 상기-언급된 일관 작업 단계들을 모두 이용하는데; 즉, 효소적 분할 단계, 뿐만 아니라 염소화/브로민화/피페라진 첨가 단계를 일관-작업으로 수행하며, 여기서 각 단계에 의해 형성되는 다양한 반응 생성물은 그 다음 반응 단계를 수행하기 전에 단리시키지 않는다. 따라서 본 방법은 방법 효율에서 상당한 개선을 유리하게 가능하게 한다. 예를 들어, (예를 들어, 반응식 4에 의해 나타낸 바와 같은) 본 방법의 전체 생산 주기의 평균 지속시간은, 예를 들어 에스테르 치환된 유사체 화합물을 제조하는 데에 이러한 일관-작업 장점을 이용하지 않은 (예를 들어, 반응식 1에 의해 나타낸 바와 같은) 그러한 방법에 대한 전체 생산 주기의 평균 지속시간에 비해, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 그 초과만큼 줄어드는데, 사용되는 더 적은 방법 단계 (예를 들어, 더 적은 단리 단계), 및/또는 더 짧은 반응 시간 때문이다 (예를 들어, 리파제 효소를 사용하는 효소적 분할과 예를 들어 비교하면, 니트릴라제 효소를 사용하는 효소적 분할에 더 적은 시간이 필요하다). 또 다른 실시양태에서, 높은 pH (예를 들어 pH 약 9.2)에서 니트릴라제 효소를 사용하는 효소적 분할은 출발 pH 약 7.2를 갖는 니트릴라제 분할 또는 리파제 효소를 사용하는 분할에 비해 대략 두 배의 반응 속도 및 더 높은 선택성 (E)을 나타낸다.
8. 예시적 실시양태
본 개시내용의 제1 예시적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
<화학식 I>
Figure pct00038
(상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
(a) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을
<화학식 IV>
Figure pct00039
(상기 식에서 Y는 클로로 및 브로모로부터 선택된다)
하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜,
Figure pct00040
(여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다)
화학식 III의 화합물 또는 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 III>
Figure pct00041
(b) 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
제1 예시적 실시양태의 한 측면에서, R1은 H이거나, 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기이다. 또 다른 측면에서, Y는 브로모이다. 또 다른 측면에서, Lv는 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.2 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시키고, 또 다른 측면에서 이 반응은 약 실온에서 수행한다. 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량의 금속화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 금속화제는 유기마그네슘 할라이드 및 유기리튬 시약으로부터 선택되는 그리냐르 시약이다.
본 개시내용의 제2 예시적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
<화학식 I>
Figure pct00042
(상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
(a) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 브로민화하여,
<화학식 V>
Figure pct00043
(상기 식에서 각 X는 클로로 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된다)
화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 IV>
Figure pct00044
(상기 식에서 Y는 클로로 및 브로모로부터 선택된다)
(b) 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜,
Figure pct00045
(여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다)
화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 III>
Figure pct00046
(c) 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
제2 예시적 실시양태의 한 측면에서, R1은 H이거나, 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기이다. 또 다른 측면에서, X는 클로로이다. 또 다른 측면에서, Y는 브로모이다. 또 다른 측면에서, Lv는 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염은 약 2 내지 약 7 몰 당량, 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량의 브로민화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 브로민화제는 트리메틸실릴 브로마이드이다. 또 다른 측면에서, 브로민화 반응은 약 70℃ 내지 약 75℃에서 수행하고, 또 다른 측면에서 증류를 이용하여 휘발성 부산물을 제거한다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.2 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시키고, 또 다른 측면에서 이 반응은 약 실온에서 수행한다. 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량의 금속화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 금속화제는 유기마그네슘 할라이드 및 유기리튬 시약으로부터 선택되는 그리냐르 시약이다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은 브로민화 반응 후 및 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않는다.
본 개시내용의 제3 예시적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
<화학식 I>
Figure pct00047
(상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
(a) 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 염소화하여,
<화학식 Vb>
Figure pct00048
화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 Vc>
Figure pct00049
(b) 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 브로민화하여, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 IV>
Figure pct00050
(상기 식에서 Y는 클로로 및 브로모로부터 선택된다)
(c) 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜,
Figure pct00051
(여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다)
화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 III>
Figure pct00052
(d) 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
제3 예시적 실시양태의 한 측면에서, R1은 H이거나, 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기이다. 또 다른 측면에서, Y는 브로모이다. 또 다른 측면에서, Lv는 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 측면에서, 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1.5 내지 약 5 몰 당량, 또는 약 2 내지 약 4 몰 당량의 염소화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 염소화제는 옥시염화인이다. 또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염은, 약 2 내지 약 7 몰 당량, 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량의 브로민화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 브로민화제는 트리메틸실릴 브로마이드이다. 또 다른 측면에서, 브로민화 반응은 약 70℃ 내지 약 75℃에서 수행하고, 또 다른 측면에서 증류를 이용하여 휘발성 부산물을 제거한다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.2 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시키고, 또 다른 측면에서 이 반응은 약 실온에서 수행한다. 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량의 금속화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 금속화제는 유기마그네슘 할라이드 및 유기리튬 시약으로부터 선택되는 그리냐르 시약이다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은, 브로민화 반응 후 및 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 화학식 Vc의 화합물, 또는 그의 염은, 염소화 반응 후 및 브로민화 반응 전에 단리시키지 않는다.
본 개시내용의 제4 예시적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
<화학식 I>
Figure pct00053
(상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
(a) 크로토노니트릴을 말로네이트와 접촉시켜 화학식 VIa의 화합물 및 화학식 VIb의 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 이성질체 혼합물을 형성하고;
<화학식 VIa>
Figure pct00054
<화학식 VIb>
Figure pct00055
(b) 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염으로부터 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 분리하고;
(c) 분리된 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 포름아미딘 염과 접촉시켜 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 Vb>
Figure pct00056
(d) 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염을 염소화하여, 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 Vc>
Figure pct00057
(e) 화학식 Vc의 화합물, 또는 그의 염을 브로민화하여, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 IV>
Figure pct00058
(상기 식에서 Y는 클로로 및 브로모로부터 선택된다)
(f) 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜,
Figure pct00059
(여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다)
화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
<화학식 III>
Figure pct00060
(g) 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
제4 예시적 실시양태의 한 측면에서, R1은 H이거나, 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기이다. 또 다른 측면에서, Y는 브로모이다. 또 다른 측면에서, Lv는 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 측면에서, 크로토노니트릴은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 몰 당량의 말로네이트와 접촉시킨다. 또 다른 측면에서, 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염은, 효소적 분할에 의해 이성질체 혼합물 중 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염으로부터 분리되고, 또 다른 측면에서 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염은, 이성질체 혼합물을 니트릴라제 효소와 접촉시키는 것에 의해 분리된다. 또 다른 측면에서, 분리된 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.25 몰 당량, 또는 약 1 내지 약 1.15 몰 당량의 포름아미딘 염과 접촉시켜 화학식 Vb의 화합물을 형성하고, 또 다른 측면에서 포름아미딘 염은 포름아미딘 아세테이트이다. 또 다른 측면에서, 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1.5 내지 약 5 몰 당량, 또는 약 2 내지 약 4 몰 당량의 염소화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 염소화제는 옥시염화인이다. 또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염은, 약 2 내지 약 7 몰 당량, 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량의 브로민화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 브로민화제는 트리메틸실릴 브로마이드이다. 또 다른 측면에서, 브로민화 반응은 약 70℃ 내지 약 75℃에서 수행하고, 또 다른 측면에서 증류를 이용하여 휘발성 부산물을 제거한다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.1 내지 약 1.2 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시키고, 또 다른 측면에서 이 반응은 약 실온에서 수행한다. 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염은, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량의 금속화제와 접촉시키고, 또 다른 측면에서 금속화제는 유기마그네슘 할라이드 및 유기리튬 시약으로부터 선택되는 그리냐르 시약이다. 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염은, 브로민화 반응 후 및 피페라진 화합물과의 반응 전에 단리시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 화학식 Vc의 화합물, 또는 그의 염은, 염소화 반응 후 및 브로민화 반응 전에 단리시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 이성질체 혼합물 중의 화학식 VIb 및 VIa의 화합물, 또는 이들의 염은 효소적 분할 전에 단리시키지 않는다.
B. AKT 억제제 합성
또 추가로 본 개시내용은, 예를 들어 미국 특허 제8,063,050호 (예를 들어, 그 안의 실시예 14 참조)에 개시된 바와 같이, 이파타세르팁 (즉, (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-프로판-1-온)의 합성에서 중간체로서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 하기 반응식 5는 본 개시내용의 방법, 뿐만 아니라 본 개시내용에 의해 포함되는 다양한 화합물 및 중간체의 실시양태를 일반적으로 나타내며, 여기서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 사용하여 보호된 또는 비보호된 형태의 이파타세르팁, 또는 그의 염을 제조한다.
<반응식 5>
Figure pct00061
특히, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 사용하여 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 염 (즉, 보호된 또는 비보호된 형태의 이파타세르팁, 또는 그의 염)을 제조할 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00062
상기 식에서 R2는 수소 또는 아미노 보호기이며, 하기 본원의 다른 곳에서 정의한 바와 같고, 더욱 특히 상기 R1의 맥락에서 정의한 바와 같다.
이와 관련해서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키기 위해서, 본 개시내용에 따라 다양한 적합한 반응식 및 방법을 사용할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 그러나, 한 특정 실시양태에서, 방법은 상기 설명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 먼저 제조하는 것을 포함한다. 이어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 염을 형성한다.
<화학식 VIIa>
Figure pct00063
더욱 특히, 화학식 VIIa의 이성질체를 수득하기 위해서, 예를 들어 WO 2013/173784 (이것의 내용은 모든 관련 있고 일관된 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 적합한 효소, 예컨대 케토리덕타제 효소, 및 임의로 수소화물 공급원을 포함하는 환원제와 접촉시키는 것에 의해 이것에 입체선택적 환원을 실시한다.
R1이 보호기인 경우, 화학식 VIIa의 화합물, 또는 그의 염은, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 (예를 들어, 적합한 산, 예컨대 염산과 반응시켜) 탈보호되어 화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염을 형성할 수 있다.
<화학식 VIIb>
Figure pct00064
이어서, 화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염을 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜, 화학식 IX의 화합물을 형성한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00065
화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염을, 화학식 VIII의 화합물 또는 염과 커플링하는 것은, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하고/하거나, 예를 들어 WO 2013/173784 또는 WO 2013/173779에 개시된 바와 같이 달성될 수 있고, 한 실시양태에서는 그 안에 개시된 바와 같은 적합한 커플링제의 사용을 포함할 수 있다. 추가로, 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제8,063,050호 및 WO 2013/173779에 기재되어 있다. (U.S. 8,063,050, WO 2013/173784, 및 WO 2013/17379의 전체 내용은 모든 관련 있고 일관된 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다).
C. 반응 생성물 및 중간체 화합물
또 추가로 본 개시내용은, 예를 들어 상기 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 Vb, Vc, IVb, 및/또는 III의 화합물, 또는 이들의 염을 비롯한, 본원에서 나타낸 방법에 의해 제조된, 니트릴-치환된 반응 생성물 또는 반응 중간체 화합물, 또는 이들의 염 중 하나 이상에 관한 것이라는 점에 주목해야 한다.
D. 정의
본 개시내용에 대하여, 이하의 용어들은 하기 제시된 의미를 갖는다.
"아실"은 화학식 -C(O)-R에 의해 표시된 카르보닐 함유 치환기를 의미하며 상기 식에서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로시클릴-치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고 본원에서 정의한 바와 같다. 아실 기는 알카노일 (예를 들어, 아세틸), 아로일 (예를 들어, 벤조일), 및 헤테로아로일 (예를 들어, 피리디노일)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (iPr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (CH(CH3)C(CH3)2, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-프로페닐, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 에티닐 (-C=CH) 및 프로피닐 (프로파길, -CH2C=CH)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR에 의해 표시된 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 지칭하며, 상기 식에서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이고, 이것은 본원에서 정의한 바와 같이 추가로 임의로 치환될 수 있다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 디- 및 트리-플루오로메톡시 및 시클로프로폭시를 포함한다.
"아미노"는 1차 아민 (즉, -NH2), 2차 아민 (즉, -NRH), 3차 아민 (즉, -NRR) 및 4차 아민 (즉, -N+RRRX-)을 의미하고, 이것은 임의로 치환되고, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, -치환된 알킬 또는 헤테로시클릴 치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 특히 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아르알킬아민 및 디아르알킬아민이고, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같고 독립적으로 임의로 치환된다. 특히 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬," "카르보사이클", "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭 고리"는 교환가능하게 사용되고 3 내지 12개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리시클릭 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 고리를 임의로 포함한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서, 또는 브릿징된 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 비시클로[3.2.2]노난을 포함한다. 시클로알킬은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 6-20개 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다.
예시적 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인덴, 인단, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 아릴 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 교환가능하게 사용되고 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 것인, 3 내지 12원 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 한 실시양태는 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자가 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 것인, 3 내지 7원 고리 원자의 헤테로사이클을 포함한다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 것인 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범주 내에 또한 포함된다. 헤테로사이클은 그러한 것이 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 것인 헤테로시클릭 기의 예는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원의 헤테로사이클 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한 5-10개 원자의 융합 고리계 (이들 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범주 내에 또한 포함된다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
"이탈기"는 화학 반응에서 제1 반응물로부터 대체되는 화학 반응에서 제1 반응물의 일부분을 지칭한다. 이탈기의 예는 수소, 할로겐, 히드록실 기, 술프히드릴 기, 아미노 기 (예를 들어, -NRR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 실릴 기 (예를 들어, -SiRRR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), -N(R)OR (여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 알콕시 기 (예를 들어, -OR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 티올 기 (예를 들어, -SR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 술포닐옥시 기 (예를 들어, -OS(O)1-2R, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 술파메이트 기 (예를 들어, -OS(O)1- 2NRR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 카르바메이트 기 (예를 들어, -OC(O)2NRR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 및 카르보네이트 기 (예를 들어, -OC(O)2RR, 여기서 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 술포닐옥시 기의 예는 알킬술포닐옥시 기 (예를 들어, 메틸 술포닐옥시 (메실레이트 기) 및 트리플루오로메틸술포닐옥시 (트리플레이트 기)) 및 아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시 (토실레이트 기) 및 p-니트로술포닐옥시 (노실레이트 기))를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 이탈기의 다른 예는 치환 및 비치환된 아미노 기, 예컨대 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, N-알킬-N-알콕시아미노, 아실아미노, 술포닐아미노 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아미노-보호기"는 다른 관능성 기에서 수행된 반응 동안 아미노 기가 반응하는 것을 방지하도록 통상적으로 사용되는 기를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 원하는 아민 기를 재생성하도록 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 특정 아미노 보호기는 Ac (아세틸), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn (벤질), Tr (트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔술포닐, Pmb (p-메톡시벤질), Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 및 Cbz (카르보벤질옥시)이다. 이들 기의 추가 예는 문헌 (Wuts, P. G. M. and Greene, T. W. (2006) Frontmatter, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA)에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 것인 상기 기들 (예를 들어, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴) 중 임의의 것을 의미한다. 옥소 치환기 (=O)의 경우에 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 발명의 맥락 내에서 "치환기"는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 치환된 알킬, 티오알킬, 할로알킬 (퍼할로알킬 포함), 히드록시알킬, 아미노알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, -NReRr, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf-NReSO2Rr, -ORe, -C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe (여기서, Re 및 Rf는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클임)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단수형"은 하나 이상을 의미한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 그 자체 및 한 실시형태에서는 주어진 값의 플러스 또는 마이너스 20%에 관한 실시양태를 포함하고 (기재한다). 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에서 개시되고 제조된 다양한 화합물 및 중간체의 "염"은 일반적으로 본 개시내용의 화합물 및 중간체의 제조에 적합한 것으로 통상의 기술자에 의해 인식되는 본질적으로 임의의 염 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "염"은 "제약상 허용되는 염"을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 이해되고, 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다.
"제약상 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등으로 형성된, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 그러한 염을 지칭하고, 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 부류로부터 선택될 수 있다.
"제약상 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
본 발명의 화합물은, 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자에 의해 대체된 것인, 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에 상세히 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수 입체이성질체 (예컨대, 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체-농후 혼합물)로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 농후 혼합물)는, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 관련 기술분야에 널리-공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 순수 입체이성질체 (또는 농후 혼합물)를 제조할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 이러한 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체-농후 혼합물을 분리할 수 있다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 논문은, 모든 관련 있고 일관된 목적을 위해, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다는 점에 추가로 주목해야 한다.
본 개시내용의 방법 및 화합물을 특정 열거된 실시양태와 함께 본원에서 기재하였지만, 이들은 개시내용의 범주를 이들 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 반대로, 개시내용은 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 통상의 기술자는, 본 방법의 실시에서 사용될 수 있었던, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다.
추가로, 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 개시내용과 다르거나 또는 상반되는 경우에, 본 개시내용이 지배한다.
실시예
본 개시내용은 이하의 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있고, 이것은 상기 반응식 4에 나타낸 다양한 화합물의 제조에 관한 상세한 내용을 제공한다.
실시예 1: 말로네이트 컨쥬게이트 첨가
Figure pct00066
디메틸-2-(1- 시아노프로판 -2-일) 말로네이트 : 나트륨 tert-펜톡시드 (65.7 g)를 THF (900 g)에 첨가하고 혼합물을 30분 (mins) 동안 교반하였다. 디메틸말로네이트 (433 g)를 첨가하고 이어서 혼합물을 60-70 ℃로 가열하였다. 60-70 ℃에서 내부 온도를 유지하면서, 크로토노니트릴 (200 g)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물이 7 내지 8의 pH에 이를 때까지 메탄올 (MeOH) 중 염산 (HCl)을 첨가하고, 이어서 이를 여과하였다. 필터 케이크를 THF (360 g)로 헹구었다. 모은 용액 또는 여과액을 증류시켜 휘발성 물질을 제거하고 무색 내지 담황색 오일로서 조질 디메틸-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트를 제공하였고 이것은 그 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 3.67 (s, 6H), 3.51 (d, 1H, J = 7.5 ㎐), 2.68 (dd, 1H, J = 5, 17 ㎐), 2.54 (dd, 1H, J = 8, 17 ㎐), 2.44 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 7 ㎐).
실시예 2: 효소적 분할
Figure pct00067
하기 추가로 상세히 기재된 바와 같이 예시적 효소적 분할을 수행하였다.
실시예 2a - 니트릴라제를 통한 디메틸-(R)-2- (1-시아노프로판-2-일)말로네 이트. KPG 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 구비된 1500 mL 4-구 환저 플라스크에 800 mL 탈이온수 (pH 4.85) 중 69.7 g (400 mmol) 황산칼륨 및 5.44 g (40 mmol) 인산이수소칼륨을 충전하였다. 수산화나트륨 (3.87g, 32% 수용액)을 교반하면서 7.2의 최종 pH까지 적가하고, 이어서 용액을 15분 동안 교반하였다. 디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (199.5 g, 1.00 mol, 98% w/w)를 첨가하고 이어서 2상 에멀젼을 20-25℃에서 5분 동안 교반하였다 (pH는 변하지 않은 채 남아 있음).
거울상이성질체선택적 가수분해는 39 mL 니트릴라제 용액 Nit-BX4-56-H6 (c-렉타(Lecta), 독일, 라이프치히 소재, 카탈로그 번호 10906-3L; 500 U/mL)을 첨가하는 것에 의해 5분 내에 개시되었다. 첨가 깔때기를 8 mL 탈이온수로 헹구고, 반응 혼합물 (pH 7.18)을 20-25℃에서 교반하였다. 보유된, 그리고 목적하는 니트릴의 거울상이성질체 과잉률이 99.7% ee (대략 55% 전환 후; E 대략 50; 43 hr 후; pH 6.93)에 도달한 경우, 대략 96 g 25% 염산의 적가에 의해 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하였다 (온도 28℃ 미만; 단백질의 많은 침전). 에멀젼 / 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 대략 85 g의 32% 수산화나트륨 용액 (온도 35℃ 미만)을 첨가하는 것에 의해 pH 7.5로 재조정하였다. 10분 동안 혼합물을 교반하고, 이어서 500 mL 에틸 아세테이트를 첨가하고 현탁액 / 에멀젼을 또 다른 5분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리되도록 방치하고 (대략 3분; 단백질이 유기 상에 많이 침전되고), 이어서 여과포 (9 ㎝, 20 um) 위에서 연속해서 여과하였다. 필터를 500 mL 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과액 중 유기 상을 합하고, 이어서 수성 상으로부터 분리되도록 방치하였다. 후자는 1 L 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 200 mL의 1 M 중탄산나트륨 및 100 mL 탈이온수로 각각 연속해서 세척하고, 50℃ / 40mbar / 1.5 hr에서 건조한 상태로 증발시켜 담황색 오일로서 90.7 g (45%)의 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트를 제공하였다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 3.67 (s, 6H), 3.51 (d, 1H, J = 7.5 ㎐), 2.68 (dd, 1H, J = 5, 17 ㎐), 2.54 (dd, 1H, J = 8, 17 ㎐), 2.44 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 7 ㎐); 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 168.43, 119.30, 55.36, 53.00, 52.95, 30.41, 21.89, 17.17; [α]436 20 - 2.2 (c = 1, MeOH); C19H12NO4 [M-H]-에 대해 계산된 HRMS: 198.0772; 실측치: 198.0770. 분석: 95.3% GC (BSTFA로 트리메틸실릴화됨); 99.7% ee (BGB-175 상의 GC; 30 m x 0.25 mm, 0.25 um; H2; 135 kPa; 2 ℃ / min으로 90 ℃에서 150 ℃까지, 20 ℃/min으로 180 ℃까지; 주입 200 ℃; 검출 250℃; 주입 부피 1 ㎖; 분할 15:1; 30.77 min (R)-1, 31.09 min (S)-1; 2.5% 에틸 아세테이트 및 <0.1% 물을 함유함).
실시예 2b - 리파제 CRL3을 사용하는 에스테르 가수분해를 통한 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트. 디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (3.0 g, 15.1 mmol)를 반응기에 넣은 후 21 mL 0.03 M 아세테이트 완충제 pH 5.2, 1.96 g 황산칼륨 및 6.0 mL 헵탄을 첨가하였다. 5분간 교반한 후 칸디다 시클린드라시아(Candida cyclindracea) [로슈, lot 10347322] (s/e 50)로부터의 콜레스테롤 에스테라제 60.0 ㎎의 첨가는 실온 (대략 23℃)에서 에스테르 가수분해를 개시하였다. pH는 1.0 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 일정하게 유지되었고, 50 h 교반 동안 7.6 mL (7.6 mmol)를 소모하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL)를 후속적으로 첨가하고 반응 혼합물을 15분 격렬하게 교반하여 에멀젼을 형성하였다. 1.5 g 여과 보조제 (디칼라이트(Dicalite)®)를 후속적으로 첨가하고 반응 혼합물을 추가 15분 동안 격렬하게 교반한 후 필터-보조제 층 (디칼라이트®)을 통해 여과하였다. 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 두 번 추가로 추출하였다. 유기 상을 합하고 50 mL 100 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.2로 세 번 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일로서 1.26 g (R)-디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (99.6% 순도; 42% 수율)를 수득하였다. 거울상이성질체 과잉률 = 100% ee (HPLC-방법: 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IA-3 150 ㎜ * 4.6 ㎜, 3 ㎛; 등용매 A: 95% 헵탄 + 0.10% TFA B: 5% 에탄올; 유동 2 ㎖/min; 30℃; 214 ㎚; 130 bar; 체류 시간: (S)-니트릴 3.4min, (R)-니트릴 3.89 min).
실시예 2c - 리파제 EL030 (III)를 사용하는 에스테르 가수분해를 통한 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트. 디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (300 ㎎, 1.51 mmol)를 반응기에 넣은 후 29.7 mL 0.03 M MES 완충제 (pH 6.2) 및 300 ㎎ β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 5분 교반한 후, 60.0 ㎎ EL030 (III) [유코디스(EUCODIS), lot 04804012SS0911] (s/e 5)의 첨가는 실온 (대략 23℃)에서 에스테르 가수분해를 개시하였다. pH는 1.0 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 일정하게 유지되었고, 48 hr 교반 동안 1.05 mL (1.05 mmol)를 소모하였다. 키랄 HPLC 분석은 거울상이성질체 과잉률 = 100% ee 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트를 결정하였다.
실시예 2d - pH 9에서 니트릴라제를 통한 디메틸-(R)-2- (1-시아노프로판-2- 일)말로네이트. KPG 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 구비된 350 mL 4-구 환저 플라스크에 200 mL 탈이온수 (pH 9.2) 중 17.5 g (100 mmol) 황산칼륨, 1.36 g (10 mmol) 인산이수소칼륨 및 1.325 g 탄산나트륨 (12.5 mmol)을 충전하고 용액을 15분 동안 교반하였다. 디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (50.0 g, 250 mmol, 98% w/w)를 5분에 걸쳐 첨가하고 이어서 2상 에멀젼을 20-25℃에서 5분 동안 교반하였다.
거울상이성질체선택적 가수분해는 9.75 mL (4875 U) 니트릴라제 용액 Nit-BX4-56-H6 (c-렉타, 독일, 라이프치히 소재, 카탈로그 번호 10906-3L; 500 U/mL)을 첨가하는 것에 의해 2분 내에 개시되었다. 첨가 깔때기를 2 mL 탈이온수로 헹구고, 반응 혼합물을 20-25℃에서 교반하였다. 보유된, 그리고 목적하는 니트릴의 거울상이성질체 과잉률이 99% ee (대략 53% 전환 후; E 대략 80; 18 hr 후; pH 8.2)에 도달한 경우, 대략 24.7 g 25% 염산의 적가에 의해 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하였다 (온도 27℃ 미만; 단백질의 많은 침전). 에멀젼 / 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 대략 23.1 g의 32% 수산화나트륨 용액 (온도 35℃ 미만)을 첨가하는 것에 의해 pH 7.5로 재조정하였다. 10분 동안 혼합물을 교반하고, 이어서 125 mL 에틸 아세테이트를 첨가하고 현탁액 / 에멀젼을 또 다른 5분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리되도록 방치하고 (대략 3분; 단백질이 유기 상에 많이 침전되고), 이어서 여과포 (3 ㎝, 20 um) 위에서 연속해서 여과하였다. 필터를 125 mL 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과액 중 유기 상을 합하고, 이어서 수성 상으로부터 분리되도록 방치하였다. 후자는 250 mL 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 50 mL의 1 M 중탄산나트륨 및 25 mL 탈이온수로 각각 연속해서 세척하고, 50℃ / 40mbar / 1.5 hr에서 건조한 상태로 증발시켜 담황색 오일로서 99% ee 및 94.9% GC로 23.1 g (46.2%)의 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트를 제공하였다 (cf.실시예 2a).
실시예 2e - pH 9에서 니트릴라제를 통한 디메틸-(R)-2- (1-시아노프로판-2- 일)말로네이트. KPG 교반기, 온도계 및 50.0 g 디메틸 2-(1-시아노프로판-2-일) 말로네이트 (250 mmol, 98% w/w)를 함유한 적하 깔때기가 구비된 350 mL 4-구 환저 플라스크에 200 mL 탈이온수 (pH 9.3) 중 7.62 g (20 mmol) 사붕산이나트륨 10수화물 및 17.5 g (100 mmol) 황산칼륨의 용액을 첨가하고, 20-25℃에서 10분 동안 2상 에멀젼을 교반하였다.
거울상이성질체선택적 가수분해는 9.75 mL (4875 U) 니트릴라제 용액 Nit-BX4-56-H6 (c-렉타, 독일, 라이프치히 소재, 카탈로그 번호 10906-3L; 500 U/mL)을 첨가하는 것에 의해 2분 내에 개시되었다. 첨가 깔때기를 2 mL 탈이온수로 헹구고, 반응 혼합물을 20-25℃에서 교반하였다. 보유된, 그리고 목적하는 니트릴의 거울상이성질체 과잉률이 99.8% ee (18 hr 후; pH 8.4)에 도달한 경우, 대략 27.7 g 25% 염산의 적가에 의해 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하였다 (온도 27℃ 미만; 단백질의 많은 침전). 에멀젼 / 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 대략 25.3 g의 32% 수산화나트륨 용액 (온도 32℃ 미만)을 첨가하는 것에 의해 pH 8.0으로 재조정하였다. 10분 동안 혼합물을 교반하고, 이어서 125 mL 메틸 tert.부틸 에테르를 첨가하고 현탁액 / 에멀젼을 또 다른 5분 동안 교반하고, 이어서 여과포 (5 ㎝, 20 um) 위에서 여과하였다. 반응 용기 및 필터를 또 다른 125 mL 메틸 tert.부틸 에테르로 헹구고, 여과액 중 유기 상을 합하고, 이어서 수성 상으로부터 분리되도록 방치하였다. 후자는 250 mL 메틸 tert.부틸 에테르로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 50 mL의 1 M 중탄산나트륨 및 25 mL 탈이온수로 각각 연속해서 세척하고, 50℃ / 7mbar / 2 hr에서 건조한 상태로 증발시켜 담황색 오일로서 >99% ee 및 95.7% GC로 21.32 g (42.2%)의 디메틸-(R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트를 제공하였다 (cf.실시예 2a).
실시예 3: 피리미딘 합성
Figure pct00068
(R)-3-(4,6-디히드록시피리미딘-5-일)부탄니트릴. 반응기에 포름아미딘 아세테이트 (2.9 g) 및 MeOH (13.0 mL, 2.6 mL/g)를 충전하였다. 혼합물을 N2하에 5 ℃로 냉각시키고, 이어서 NaOMe (17.0 mL)을 반응기에 충전하여, 약간의 발열을 초래하였다. 다시 5 ℃로 냉각시킨 후, MeOH (3.0 mL) 중 디메틸 (R)-2-(1-시아노프로판-2-일)말로네이트 (5.0 g)의 용액을 상기 현탁액에 서서히 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시켰다. 대략 2시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 물 (15.0 mL)을 첨가하고 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 HCl (4.1 mL)을 소량씩 첨가하는 것에 의해 pH를 5-7로 조정하였다. 반응 혼합물을 진공 속에서 출발 부피의 대략 1/3로 농축시키고, 이어서 MeOH 함량에 대해 샘플링하였다. 일단 MeOH가 10-20%이면, 슬러리를 5 ℃로 냉각시키고 진한 HCl (1.25 mL, 0.25 mL/g)의 첨가에 의해 pH를 4-6으로 조정하였다. 5 ℃에서 1 hr 동안 교반한 후, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 찬 물 (15.0 mL, 3.0 vol, 5 ℃)로 세척하고 진공 오븐에서 70 ℃에서 밤새 건조시켜 회백색 고형물 (3.86 g, 86% 수율)로서 (R)-3-(4,6-디히드록시피리미딘-5-일)부탄니트릴을 제공하였다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J = 9, 17 ㎐), 2.74 (dd, 1H, J = 7, 17 ㎐), 1.17 (d, 1H, J = 7 ㎐), 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 164.15, 148.16, 120.62, 103.17, 26.86, 21.07, 18.00; [α]436 20 - 69.9 (c = 1,N,N-디메틸아세트아미드); C8H8N3O2 [M-H]-에 대해 계산된 HRMS:178.0622, 실측치: 178.0622.
실시예 4: 염소화- 브로민화 - S N Ar 일관-작업
Figure pct00069
tert -부틸 (R)-4-(6- 브로모 -5-(1- 시아노프로판 -2-일)피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실레이트. 환류 응축기가 구비된 반응기에 실온에서 N2 분위기하에 (R)-3-(4,6-디히드록시피리미딘-5-일)부탄니트릴 (60.0 g, 334.9 mmol, 1 eq.), 톨루엔 (720 mL, 12 vol.) 및 2,6-루티딘 (39.0 mL, 1.0 eq.)을 충전하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 105-115 ℃에서 온도를 유지하면서 POCl3 (93.4 mL, 3 eq.)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, HPLC (>99%)에 의해 검출된 바와 같이 출발 물질은 완전히 소모되었다. 2상 반응 혼합물을 10-20 ℃ 내부 온도로 냉각시켰다. 별도의 반응기에 0.4M K3PO4 pH 7 완충제 (300 mL, 5 vol.)를 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 30 ℃ 미만에서 온도를 유지하면서 염소화 반응 혼합물을 완충제 용액에 서서히 첨가하였다. 추가로, 켄칭 혼합물의 pH는 50% aq. NaOH (266 g, 4.4 wt.)을 사용하여 5-7에서 유지하였다. 일단 켄칭이 완료되면, 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔 (300 mL, 5 vol.)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 0.2 N 수성 HCl (250 mL, 4.2 vol)으로 세척하였다. 유기 용액을 물 (2 x 200 mL)로 세척하였다. GC 분석에 의해 결정된 바와 같이 조질 생성물 중의 톨루엔 수준이 20 중량% 미만일 때까지 얻은 용액을 진공하에 증류하였다. 분석 샘플은 용리액으로서 EtOAc / 헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 농축된 샘플의 크로마토그래피에 의해 수득되었다. (R)-3-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)부탄니트릴: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J = 7 ㎐); 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 161.40, 157.05, 133.07, 119.25, 32.57, 20.84, 16.80; [α]436 20 + 16.8 (c = 1, MeOH); C8H8Cl2N3 [M+H]+에 대해 계산된 HRMS: 216.0092, 실측치: 216.0092.
조질 생성물에 아세토니트릴 (216.0 mL, 3.6 V)을 첨가하였다. 질소 라인은 반응기 헤드스페이스 위로 유동하고 증류 헤드 뒤에 나가도록 구성되었다. 이어서 반응 혼합물을 70-80 ℃ (목표 = 75 ℃)로 가열하여 황색 용액을 생성하였다. 이어서 브로모트리메틸메틸실란 (90 mL, 1.5 V, 200 몰%)을 75 ℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이것은 반응 온도를 대략 2-5 ℃만큼 떨어뜨렸고 증류가 서서히 시작되었다. 75 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 추가의 브로모트리메틸실란 (66 mL, 1.1 V, 150 몰%)을 75 ℃에서 90분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 온도에서 총 16-18 hr 동안 교반하도록 방치하고, 이어서 샘플을 빼내 전환율에 대하여 HPLC에 의해 분석하였다. (완료되지 않은 경우, 목적하는 수준에 이를 때까지 추가의 브로모트리메틸실란을 0.25 eq. 증분으로 첨가하였다). 분석 샘플은 용리액으로서 EtOAc / 헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 농축된 샘플의 크로마토그래피에 의해 수득되었다. (R)-3-(4,6-디브로모피리미딘-5-일)부탄니트릴: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 9, 17 ㎐), 3.13 (dd, 1H, J = 8, 17 ㎐), 1.44 (d, 3H, J = 7 ㎐); 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 157.04, 137.23, 119.13, 36.00, 20.77, 16.73; [α]436 20 + 39.5 (c = 1, MeOH); C8H8Br2N3 [M+H]+에 대해 계산된 HRMS: 303.9079, 실측치: 303.9087.
반응 혼합물을 20-25 ℃ 내부 온도로 냉각시키고 아세토니트릴 (0.5 M 용액을 수득하기에 충분한 양)로 희석하였다. 이어서 트리에틸아민 (93.6 mL, 1.56 V, 200 몰%) 및 물 (36.0 mL, 0.60 V)을 반응에 서서히 첨가하고 pH 측정을 위해 샘플을 취했다 (물로 1:100 희석). pH가 10 초과인 경우, N-BOC-피페라진 (71.5 g, 1.19 W, 115 몰%)을 첨가하고 20-25 ℃에서 교반을 계속하였다. pH가 10 미만인 경우, 목적하는 pH에 도달할 때까지 트리에틸아민을 첨가하였다. 20-25 ℃에서 16-18시간 동안 반응을 교반하였다. 샘플을 빼내고 전환율 (G02855614 ≤2%)에 대하여 HPLC에 의해 분석하였다. 고형물이 존재하지 않는 경우, tert-부틸 (R)-4-(6-브로모-5-(1-시아노프로판-2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.9 g, 0.12 wt)를 사용하여 시딩하였다. 물 (720.0 mL, 18.0 V)을 서서히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 적어도 2 h 동안 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 실온 물 (360.0 mL, 6.0 V)로 세척하고, 이어서 tert-부틸 (R)-4-(6-브로모-5-(1-시아노프로판-2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 일정한 중량의 회백색 내지 백색 분말이 수득될 때까지 (123 g, 90% 수율), 70-80 ℃에서 진공 오븐에 넣었다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 3.41 (bm, 4H), 3.24 (bm, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J = 7 ㎐), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 168.23, 155.67, 154.44, 152.15, 125.08, 119.51, 79.62, 50.27, 31.37, 28.52, 21.64, 17.66; [α]436 20 + 78.9 (c = 0.3, MeOH); C17H25BrN5O2 [M+H]+에 대해 계산된 HRMS: 410.1186, 실측치: 410.1180.
실시예 5: 그리냐르 고리화
Figure pct00070
tert -부틸 (R)-4-(5- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타 [d] 피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트. 무수 2-MeTHF (5.00 mL) 및 무수 톨루엔 (5.00 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(6-브로모-5-(1-시아노프로판-2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.00 g)의 용액을 50 mL 용기에서 5 ℃로 냉각시켰다. 5 ± 3 ℃에서 배치 온도를 유지하면서 시린지 펌프를 통해 iPrMgCl (3.52 mL, 105 몰%, THF 중 1.45 M)의 용액을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 20 ± 5 ℃에서 배치 온도를 유지하면서, 오렌지-브라운색 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 수성 NaHSO4 용액으로 켄칭하였다. 수성 층의 pH 값은 pH 종이에 의해 대략 5인 것으로 측정되었다. 20 ± 5 ℃에서 30분 동안 혼합물을 교반하고 층을 분리하였다. 용액 농도가 190-210 ㎎/g일 때까지 유기 층을 진공하에 농축시켰다 (Tj = 35 ℃, 100 mbar). 이어서 tert-부틸 (R)-4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.10 g, 0.05 g/g)로 용액을 시딩하고 20-25 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 탈기된 헵탄 (14.0 mL, 7.0 mL/g)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 용액을 여과하고, 실온 헵탄/톨루엔 (80:20, 6.0 mL, 3.0 mL/g)으로 세척하고, 일정한 중량의 황갈색-오렌지색 분말이 수득될 때까지 진공 오븐에서 60 ℃에서 건조시켰다. 건조시킨, 조질 케톤 (1.25 g, 1.0 wt), 2-프로판올 (5.0 mL, 4.0 mL/g) 및 물 (1.25 mL, 1.0 mL/g)을 50 mL 용기에 충전하였다. 적어도 10분 동안 N2로 슬러리를 탈기시키고, 이어서 모든 고형물이 용해될 때까지 40 ℃로 가열하였다. 이어서 이 용액을 25 ℃로 냉각시키고 시딩하고 (0.06 g, 0.05 g/g), 적어도 1 hr 동안 교반하였다. 슬러리를 1 hr에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시키고, 이어서 탈기된 물 (6.04 mL, 4.83 mL/g)을 1 hr에 걸쳐 첨가하였다. 이 슬러리를 밤새 교반하도록 방치하고, 이어서 여과하고, 2-프로판올 (1.5 mL, 1.2 mL/g) 및 물 (3.5 mL, 2.8 mL/g)의 탈기된, 미리-냉각시킨 (-5 ℃) 혼합물로 세척하였다. 일정한 중량의 황갈색-오렌지색 분말이 수득될 때까지 고형물을 진공 오븐에서 70 ℃에서 건조시켰다. 방법에 대한 전체 수율은 대략 68-73% (1.1 g)였다: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H, J = 7, 19 ㎐), 2.25 (dd, 1H, J = 2, 19 ㎐), 1.41 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 7 ㎐); 13C NMR (125 ㎒, DMSO-d6) δ 205.75, 161.96, 158.89, 157.97, 154.34, 137.39, 79.67, 45.77, 43.39, 43.25, 31.22, 28.52, 20.40; [α]436 20 + 453.7 (c = 1, MeOH); C17H24N4O3 [M+H]+에 대해 계산된 HRMS: 333.1921, 실측치: 333.1916.
실시예 6: 비교 실시예 - 클로로 -니트릴 치환된 유사체 화합물의 시도된 그 리냐르 고리화
Figure pct00071
처음에, 다양한 포스핀 리간드와의 전이 금속 촉매작용 (예를 들어, Pd, Rh, Ir)을 이용하여 클로로피리미딘 화합물의 고리화를 시도하였다. 데스-클로로-피리미딘은 반응으로부터 주생성물인 것으로 일관되게 밝혀졌다.
하기 추가로 상세히 기재된 것과 같은, 상응하는 클로로피리미딘-니트릴을 케톤으로 고리화하려는 시도는 Ir, Ni, Pd, Rh 및 Ru를 비롯한, 다양한 전이 금속 전촉매를 사용하여 이루어졌다. 이들 전촉매는 반응의 시작 전에 다양한 한자리 및 두자리 포스핀 리간드와 착물화되었다. 첨가제, 예컨대 루이스(Lewis) 및 브뢴스테드(Bronsted) 산, 물, 전이 및 상 이동 촉매의 사용을 또한 시험하였다. 환원제는 범위가 무기 금속, 예컨대 아연, 내지 유기 환원제, 예컨대 포르메이트 염에 이른다. 마지막으로, 수-혼화성 에테르, 알콜, 극성 비양성자성 내지 비극성 탄화수소 및 카르보네이트를 비롯한, 다양한 세트의 용매를 조사하였다. 모든 이들 경우에서, 선별 실험으로부터 수득된 최고 수율은 목적하는 케톤 생성물의 대략 20%였고, 나머지는 출발 물질 분해 생성물이었다. 많은 이들 반응에서 형성된 주부산물은 데스-클로로 환원 생성물이었다.
실시예 6a: tert -부틸 4-(5- 메틸 -7-옥소-5,6- 디히드로시클로펜타 [d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트. Pd(OAc)2 (6.1 ㎎, 0.10 당량), 디메틸페닐포스핀 (15.1 ㎎, 0.40 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL, 20.0 mL/g)의 슬러리를 20-25 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 속에서 제거하였다. 아연 분말 (35.7 ㎎, 2.0 당량), tert-부틸 4-[6-클로로-5-(2-시아노-1-메틸-에틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (100.0 ㎎, 1.0 당량) 및 DMF (6.0 mL, 60.0 mL/g)를 첨가하고 슬러리를 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물의 검정 수율은 15.8% (14.4 ㎎)였다.
실시예 6b: tert -부틸 4-(5- 메틸 -7-옥소-5,6- 디히드로시클로펜타 [d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트. NiCl2(DME) (24.0 ㎎, 0.40 당량), 디메틸페닐포스핀 (15.1 ㎎, 0.40 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL, 20.0 mL/g)의 슬러리를 20-25 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 속에서 제거하였다. 아연 분말 (35.7 ㎎, 2.0 당량), tert-부틸 4-[6-클로로-5-(2-시아노-1-메틸-에틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (100.0 ㎎, 1.0 당량) 및 DMF (6.0 mL, 60.0 mL/g)를 첨가하고 슬러리를 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물의 LC 검정 수율은 14.5% (13.2 ㎎)였다.
실시예 6c: tert -부틸 4-(5- 메틸 -7-옥소-5,6- 디히드로시클로펜타 [d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트. NiCl2(DME) (24.0 ㎎, 0.40 당량), 디메틸페닐포스핀 (15.1 ㎎, 0.40 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL, 20.0 mL/g)의 슬러리를 20-25 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 속에서 제거하였다. 아연 분말 (35.7 ㎎, 2.0 당량), tert-부틸 4-[6-클로로-5-(2-시아노-1-메틸-에틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (100.0 ㎎, 1.0 당량), Mg(OEt)2 (13.2 ㎎, 0.40 당량) 및 DMF (6.0 mL, 60.0 mL/g)를 첨가하고 슬러리를 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물의 LC 검정 수율은 19.0% (17.3 ㎎)였다.
실시예 7: 비교 실시예 - HBr을 사용하여 시도된 브로민화 반응
과잉 HBr 및 아세트산 또는 나트륨 브로마이드, 및 다양한 용매에서의 메탄술폰산에 의한 활성화 또는 구리 촉매작용을 이용하는 디클로로피리미딘 니트릴의 시도된 브로민화는 유용한 양의 상응하는 디브로모피리미딘 니트릴을 제공하는데 실패하였다.
예를 들어, 아세토니트릴 중 화학량론적 메탄술폰산과 아세트산 중 과잉 HBr 또는 NaBr을 사용하여 디클로로피리미딘 니트릴을 브로민화하는 것은 반응 혼합물의 HPLC 분석에 기초하는 가역성 및 생성물 분해의 증거로 목적하는 디브로모피리미딘으로의 불완전한 전환만 제공하였다. 대안적으로, 80-120 ℃에서 아세토니트릴, 디옥산 또는 1-부탄올 중에서 디클로로피리미딘 니트릴을 과잉 나트륨 브로마이드 및 촉매로서 5 몰% CuI 및 리간드로서 10 몰% N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘과 반응시키는 것은 목적하는 생성물이나 피리미딘 고리로의 용매 또는 디아민 리간드의 완전한 첨가를 나타내지 않았다.
추가로, 예를 들어 시약 농도 또는 비, 반응 시간, 반응 온도 등을 비롯한, 본원에서 인용된 특정 수치 값은, 그들 사이의 모든 값, 뿐만 아니라 그의 임의의 두 값의 선택에 의해 만들어질 수 있는 모든 범위를 개시하고 포함하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 예를 들어, "약 20℃, 10℃, 약 0℃, 또는 그 미만"의 반응 온도의 언급은 약 0℃ 내지 약 20℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 또는 그들 사이의 임의의 두 값의 반응 온도 범위를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 특허 출원 (청구범위 포함)에서 단어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"의 사용과 관련해서, 출원인은 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 그러한 단어를 배타적으로가 아니라, 포괄적으로 해석해야 한다는 기본적이고 확실한 이해하에 사용한다는 것, 및 출원인이 하기 청구범위를 비롯한 본 특허 출원을 이해할 때, 각각의 그러한 단어가 그렇게 해석되도록 의도한다는 것에 주목한다.
본원에 사용된 바와 같은, "단수형"에 대한 언급은 "하나 이상"을 의미한다. 전반에 걸쳐, 복수형 및 단수형은 수치의 표시와 달리, 교환가능한 것으로 처리되어야 한다. 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 단일 화합물뿐만 아니라 하나 이상의 추가의 화합물들을 포함하고, "제약상 허용되는 담체"에 대한 언급은 단일 제약상 허용되는 담체뿐만 아니라 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체들 등을 포함한다.

Claims (39)

  1. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00072

    <화학식 III>
    Figure pct00073

    상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염이, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을
    <화학식 IV>
    Figure pct00074

    (상기 식에서 Y는 브로모 또는 클로로이다)
    하기 구조를 갖는 피페라진 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것에 의해 제조된 것인 방법.
    Figure pct00075

    여기서 Lv는 이탈기이고 R1은 아미노 보호기이다.
  3. 제2항에 있어서, Y가 브로모인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Lv가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R1이 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔술포닐, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 및 카르보벤질옥시로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 약 1 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량의 피페라진 화합물과 접촉시키는 것인 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 실온에서 피페라진 화합물과 접촉시키는 것인 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염이, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 브로민화하는 것에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure pct00076

    상기 식에서 각 X는 클로로 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 각 X가 클로로인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 각 X가 히드록실인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 브로민화제가 브로민, 브로모트리메틸실란, 옥시브로민화인, N-브로모숙신이미드, 및 삼브로민화인으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염을 약 2 몰 당량 내지 약 7 몰 당량의 브로민화제와 접촉시키는 것인 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 브로민화 반응을 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 염의 브로민화 후 및 피페라진 화합물과의 반응 전에 화학식 IV의 화합물 또는 염을 단리시키지 않은 것인 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 브로민화 반응 동안에 증류를 이용하여 휘발성 부산물을 제거하는 것인 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 염이
    (i) 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염을 염소화하여,
    <화학식 Vb>
    Figure pct00077

    화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
    <화학식 Vc>
    Figure pct00078

    (ii) 화학식 Vc의 화합물 또는 염을 브로민화하여 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
    에 의해 제조된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 Vb의 화합물 또는 염의 염소화 후 및 브로민화 전에 화학식 Vc의 화합물 또는 염을 단리시키지 않은 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 염소화제가 옥시염화인 및 삼염화인으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Vb의 화합물, 또는 그의 염을 약 1.5 몰 당량 내지 약 5 몰 당량의 염소화제와 접촉시키는 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Vb의 화합물 또는 염이 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 것에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 VIb>
    Figure pct00079
  20. 제19항에 있어서, 화학식 VIb의 화합물 또는 염을 포름아미딘 염과 접촉시켜 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 고리화하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 IVb의 화합물, 또는 그의 염이
    (i) 크로토노니트릴을 말로네이트와 접촉시켜 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 이성질체 혼합물을 형성하고;
    <화학식 VIa>
    Figure pct00080

    (ii) 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 염으로부터 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 염을 분리하는 것
    에 의해 제조된 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 분리가 효소적 분할에 의해 달성되고, 추가로 효소적 분할이 화학식 IVa 및 화학식 VIb의 화합물, 또는 이들의 염을 포함하는 이성질체 혼합물을, 니트릴라제 효소 또는 리파제 효소와 접촉시키는 것에 의해 달성되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 효소적 분할이 니트릴라제 효소를 사용하여 달성되는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 효소적 분할 전에 반응 생성물 혼합물로부터 이성질체 혼합물을 단리시키지 않은 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 크로토노니트릴을 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 말로네이트와 접촉시키는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아미노 보호기인 방법.
  27. 제26항에 있어서, R1이 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔술포닐, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 및 카르보벤질옥시로부터 선택된 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 금속화제가 유기금속 화합물인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유기금속 화합물이 마그네슘 또는 리튬을 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 유기금속 화합물이 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 트리-n-부틸마그네시에이트, 리튬 트리이소프로필마그네시에이트, 및 리튬 (이소프로필)(디-n-부틸)마그네시에이트로부터 선택된 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염을 약 1 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량의 금속화제와 접촉시키는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  33. 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며,
    <화학식 IX>
    Figure pct00081

    (상기 식에서 R2는 수소 또는 아미노 보호기이다)
    상기 방법은
    (i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 금속화제와 접촉시켜,
    <화학식 III>
    Figure pct00082

    (상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다)
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
    <화학식 I>
    Figure pct00083

    (ii) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 환원시켜, 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
    <화학식 VIIa>
    Figure pct00084

    (iii) 화학식 VIIa의 화합물, 또는 그의 염을 임의로 탈보호하여, 화학식 VIIb의 화합물 또는 그의 염을 형성하고;
    <화학식 VIIb>
    Figure pct00085

    (iv) 화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염을, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜, 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 염을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00086
  34. 제33항의 방법에 의해 제조된 화학식 IX의 화합물.
  35. 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Vb>
    Figure pct00087
  36. 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Vc>
    Figure pct00088
  37. 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IVb>
    Figure pct00089
  38. 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IVc>
    Figure pct00090
  39. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00091

    상기 식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
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