BR112014028585B1 - processo para fabricação de aminoácidos, e seus intermediários - Google Patents

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Abstract

"PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DE AMINOÁCIDOS, E SEUS IN- TERMEDIÁRIOS".A presente invenção refere-se a novos processos para a fabricação e purificação de compostos de aminoácido, que são úteis na preparação de inibidores de AKT usados no tratamento de doenças como câncer, incluindo o composto (S)-2-(4-clorofenila)-1-(4-((5R, 7R)- 7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H--ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona.

Description

PRIORIDADE DA INVENÇÃO
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US N° 61/648534 que foi depositado em 17 de maio de 2012.Todo o conteúdo deste pedido provisório é incorporado neste documento por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] São divulgados neste documento processos para a fabrica- ção e purificação de compostos de aminoácidos para a síntese de ini- bidores da atividade da quinase AKT.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
[003] A proteína Quinase B/enzimas Akt são um grupo de quina- ses serina/treonina que são superexpressas em determinados tumores humanos. A Publicação do Pedido de Patente Internacional Número WO 2008/006040 e Pat. US N° 8.063.050 discute uma série de inibido- res de AKT, inclusive o o composto (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[dd]pirimidin-4-il)piperazin-1- il)-3-(isopropilamina)propan-1-ona (GDC-0068). Enquanto os proces- sos descritos em WO 2008/006040 e Pat. US N° 8.063.050 são úteis em prover compostos de ciclopenta[d] pirimidina hidroxilada como ini- bidores de quinase da proteína AKT, processos alternativos ou aper- feiçoados são necessários, inclusive para a fabricação em larga escala destes compostos.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] São divulgados processos para a preparação, separação e purificação de compostos detalhados neste documento. Os compostos aqui providos incluem inibidores de quinase da proteína AKT, seus sais e intermediários úteis na preparação desses compostos.
[005] Um aspecto inclui um processo que compreende a redução de um composto da fórmula II ou de seu respectivo sal:
Figure img0001
[006] onde R1 e R2 são definidos neste documento para formarum composto da fórmula I:
Figure img0002
[007] ou seu respectivo sal.
[008] Outro aspecto inclui um processo que compreende a hidrólisede um composto da fórmula III ou seu respectivo sal:
Figure img0003
[009] onde R3 é definido neste documento para formar um com- posto da fórmula II ou seu respectivo sal.
[0010] Outro aspecto inclui um processo que compreende a rea- ção de um composto da fórmula IV ou seu respectivo sal ou tautôme-ro:
Figure img0004
[0011] com -NHR1R2 ou seu respectivo sal, para formar um composto da fórmula III ou seu respectivo sal.
[0012] Outro aspecto inclui um processo que compreende o conta- to de um composto da fórmula V ou seu respectivo sal:
Figure img0005
[0013] com HCO2R4, onde R4 é definido neste documento, para formar um composto da fórmula IV ou seu respectivo sal.
[0014] Outro aspecto inclui um composto da fórmula VI:
Figure img0006
[0015] ou seu respectivo sal, onde R1, R2 e R5 são definidos neste documento.
[0016] Outro aspecto inclui um composto que tem a fórmula VIa:
Figure img0007
[0017] ou seu respectivo sal, onde R1 é definido neste documento.
[0018] Outro aspecto inclui um composto que tem a fórmula VIb:
Figure img0008
[0019] ou seu respectivo sal, onde R1 é definido neste documento.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0020] A FIG. 1 mostra a análise de raio-x de cristal único resolvi- do de ácido (E)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropílico)amino)-2-(4- clorofenil)acrílico, que mostra a configuração E-.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0021] Será feita agora referência com detalhes de certas modali- dades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que acompanham. Embora a invenção será descrita em con- junto com as encarnações enumerados, será entendido que não se destina a limitar a invenção às incorporações. Pelo contrário, a inven- ção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações e equiva- lentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações. No caso em que uma ou mais da literatura incorporada e materiais similares difiram ou contradigam este pedido, incluindo mas não limitado aos termos definidos, uso de termo, técnicas descritas ou similares, este pedido controla.
[0022] "Acil" significa uma carbonila que contém substituinte re- presentado pela fórmula -C(O)-R em que R é o hidrogênio, alquila, um cicloalquila, um heterociclila, alquila substituída por cicloalquila ou al- quila substituída por alquila em que a alquila, alcóxi, cicloalquila e he- terociclila são independente e opcionalmente substituídos conforme definido neste documento. Os grupos acil incluem alcanoil (por exem- plo, acetil), aroil (por exemplo,, benzoíla) e heteroaroíla (por exemplo, piridinoil).
[0023] O termo "alquila" como usado neste instrumento se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono (C1-C12) e, em outra modalidade, de um a seis átomos de carbono, onde o radical alquila pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Os exemplos, incluem, entre ou-tros, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, - CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, - C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (- CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentil(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptil, 1-octil e afins
[0024] O termo "alquileno" como usado neste instrumento se refe- re a um radical hidrocarboneto divalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono e, em outra modalidade, de um a seis átomos de carbono, onde o radical alquileno pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Os exemplos incluem, entre outros, me- tileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e afins.
[0025] O termo "alquenila" usado neste documento se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono e, em outra modalidade, dois a seis átomos de carbono, com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, um carbono-carbono, ligação supla sp2, em que o radical alquenila po- de ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos e inclui radicais que têm orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". Os exemplos incluem, entre outros, etilenil ou vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), 1- propenil, 1-buten-1-il, 1-buten-2-il e afins.
[0026] O termo "alquinila" usado neste documento se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a do- ze átomos de carbono e, em outra modalidade, de dois a seis átomos de carbono, com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja , um carbono-carbono, tripla ligação sp, onde o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos. Os exemplos incluem, entre outros, etinila (-C=CH) e propinila (propargil, -CH2C=CH).
[0027] O termo "alcóxi" se refere a um radical monovalente linear ou ramificado representado pela fórmula -OR em que R é alquila, al- quenila, alquinila ou cicloalquila, que pode ser ainda opcionalmente substituído conforme definido neste instrumento. Os grupos alcóxi in- cluem metóxi etóxi, propóxi, isopropóxi, mono-, di - e tri-fluorometóxi e ciclopropóxi.
[0028] "Amino" significa aminas primária (ou seja, -NH2), secundá- ria (ou seja, -NRH), terciária (ou seja, -NRR) e quaternária (ou seja, - N+RRRX-), que são opcionalmente substituídas, em que R é, de forma independente, um alquila, alcóxi, um cicloalquila, um heterociclila, ci- cloalquila, alquila substituída ou alquila substituída por heterociclila, em que a alquila, alcóxi, cicloalquila e heterociclila são definidos neste documento. Aminas secundárias e terciárias específicas são alquila- mina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina e diaralquila- mina em que as alquilas e as arilas são definidas neste instrumento e substituídas opcionalmente e de forma e independente. As aminas se- cundárias e terciárias específicas são metilamina, etilamina, propilami- na, isopropilamina, fenilamina, dimetilamina benzilamina, dietilamina, dipropilamina e di-isopropilamina.
[0029] Os termos "cicloalquila", "carbociclo", "carbociclil" e "anel carbocíclico", como utilizado neste documento são usados de forma intercambiável e se referem a radicais de hidrocarboneto cíclico satu- rado ou parcialmente insaturado, tendo de três a doze átomos de car- bono e, em outra modalidade, de três a oito átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e poli- cíclicas (por exemplo,, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas incluem opcionalmente um anel cicloalquila saturado ou parcialmente insaturado fundido a um anel heterocíclico ou cicloalquila aromático saturado ou parcialmente insaturado. Exemplos de cicloal- quila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloheptila, ciclohexenila, ciclohexadienila, ciclopentila e simila- res. Carbociclos bicíclicos incluem aqueles que têm de 7 a 12 átomos de anel dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] ou como sistemas em ponte como biciclo [2,2,1]heptano e biciclo [2,2,2]octano e biciclo [3,2,2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída de forma independente por um ou mais substituintes descritos neste instrumento.
[0030] O termo "arila" usado neste instrumento se refere a radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivado pela remoção de um átomo de um átomo de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático de origem.A arila inclui radicais bicíclicos, que compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel carbocíclico ou heterocíclico aromático. Os grupos arila exemplares incluem, entre ou- tros, radicais derivados de benzeno, naftaleno, antraceno, bifenil, in- deno, indane, 1,2-di-hidronaftaleno, 1.2.3.4-tetra-hidronafaleno e simi- lares. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0031] Os termos anel "heterociclo", "heterociclil" e "heterocíclico" usado neste documento são intercambiáveis e se referem a um radical carbocílico saturado ou parcialmente insaturado do anel com membros de 3 a 12 átomos em que pelo menos um átomo do anel seja um hete- roátomo selecionado de forma independente do nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo os átomos remanescentes do anel de C, em que um ou mais átomos do anel possam ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Uma mo- dalidade inclui heterociclos de um anel com membros de 3 a 7 átomos em que pelo menos um átomo do anel seja um heteroátomo selecio- nado de forma independente do nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo os átomos remanescentes do anel C, em que um ou mais átomos do anel possam ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo "anel" inclui heterocicloalcoxi. "Heterociclila" também inclui radicais em que os ra- dicais de heterociclo são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado ou anel carbocíclico aromático ou heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, entre outros, pirrolidinila, tetra- hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, tetra-hidropiranil, di- hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tio- xanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopi- peridinil,oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2 pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pira- zolinil, ditianil, ditiolanil, di-hidropiranil, di-hidrotienil, di-hidrofuranil, pi- razolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanil, azabiciclo [2.2.2]hexanil, quinolizinil 3H-indolil e uréias N-piridil. As frações Spiro também estão incluídas no escopo desta definição. O heterociclo pode ser conectado ao C ou ao N sem- pre que for possível. Por exemplo, um grupo derivado do pirrol pode ser pirrol-1-il (conectado ao N) ou pirrol-3-il (conectado ao C). Além disso, um grupo derivado do imidazol pode ser imidazol-1-il (conectado ao N) ou imidazol-3-il (conectado ao C). Exemplos de grupos heterocí-clicos em que 2 átomos de carbono do anel são substituídos por fra- ções de oxo (=O) são Isoindolina-1,3-dionil e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes descritos neste instrumen- to.
[0032] O termo "heteroarila" usado neste instrumento se refere a um radical aromático monovalente de um anel com 5-, 6-, ou 7 mem- bros e inclui sistemas de anel fundido (sendo que pelo menos um é aromático) de 5-10 átomos, contendo um ou mais heteroátomo sele- cionado de forma independente do nitrogênio, oxigênio e do enxofre. Exemplos de grupos heteroarila incluem, entre outros, piridinila, imida- zolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetra- zolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cin- nolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindo- lila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzooxazolila, quina- zolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. As frações Spiro tam- bém estão incluídas no escopo desta definição.Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0033] "Grupo lábil" se refere a uma parte de um primeiro reagente em uma reação química que é deslocada do primeiro reagente na rea- ção química. Exemplos de grupos lábeis incluem, entre outros, grupos de hidrogênio, halogênio e hidroxila, grupos sulfidril, grupos amina (por exemplo -NRR, em que R é, de forma independente, alquila, alqueni- la, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterocicila e R é substituído opcio- nalmente de forma independente), grupos de silil (por exemplo - SiRRR, onde R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma inde-pendente, substituído), -N(R)OR (onde R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é op- cionalmente, de forma independente, substituído), grupos alcóxi (por exemplo -OR, em que R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substituído), grupos de tiol (por exemplo -SR, on- de R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substituído), grupos de sulfonilóxi (por exemplo -OS(O)1-2-R, onde R é , de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substitu- ído), grupos de sulfamato (por exemplo -OS(O)1-2NRR, onde R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substituído), grupos de carbamato (por exemplo -OC(O)2NRR, onde R é, de forma independente, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila ou hete- rociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substituído) e grupos de carbonato (por exemplo -OC(O)2RR, onde R é, de forma independe, alquila, alquila, alquinila, cicloalquila, fenila ou heterociclila e R é opcionalmente, de forma independente, substituído). Exemplo dos grupos de sulfonilóxi incluem, entre outros, grupos de alquilsulfoni- lóxi (por exemplo sulfonilóxi de metila (grupo de mesilato) e trifluoro- metilsulfonilóxi (grupo de trifluormetanosulfonato)) e grupos de arilsul- fonilóxi (por exemplo p-toluenosulfonilóxi (grupo tosilato) e p- nitrosulfonilóxi (grupo de nosilato)). Outros exemplos de grupos lábeis incluem grupos amina substituídos e não substituídos, como amina, alquilamina, dialquilamina, hidroxilamina, alcoxilamina, N-alquil-N- alcoxilamina, acilamina, sulfonilamina e similares.
[0034] A expressão "Grupo protetor de amina" usado neste docu- mento se refere aos grupos comumente empregados para impedir que os grupos amina reajam durante as reações realizadas em outros gru- pos funcionais. Os exemplos desses grupos protetores incluem grupos carbamato, amida, alquila e arila, iminas, bem como muitos derivados do heteroátomo N que pode ser removido para regenerar o grupo ami- na desejado. Os grupos protetores de amina específicos são Ac (ace- til), trifluoroacetila, ftalimida, Bn (benzil), Tr (trifenilmetil ou tritil), benzi- lidenil, p-toluenossulfonila, Pmb (p-metoxibenzil), Boc (terc- butiloxi- carbonil), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonil) e Cbz (carbobenzilóxi). Um exemplo inclui Ac (acetil), trifluoroacetila, ftalimida, Bn (benzil), Tr (tri- fenylmetil ou tritil), benzilidenil, p-toluenossulfonila, Pmb (p- metoxibenzil), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonil) e Cbz (carbobenziló- xi). Outros exemplos desses grupos encontram-se em: Wuts, P. G. M. e Greene, T. W. (2006) Frontmatter, em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EUA. O termo "amina protegida" se refere a um grupo amina substituí- do por um dos grupos protetores de amina supracitados.
[0035] O termo "substituído" usado neste instrumento se refere a qualquer um dos grupos supracitados (por exemplo, alquila, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterocicil e heteroarila) em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um substituinte. No caso de um substituinte oxo (“=O”) dois átomos de hidrogênio são substituídos. O termo "substituintes", no âmbito da presente invenção, inclui, entre outros, halogênio, hidróxi oxo, ciano, nitro, amina, alquila- mina, dialquilamina, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, al- quila substituída, tioalquila, haloalquila (incluindo perhaloalquila), hi- droxialquila, aminoalquila, alquenila substituída, alquinila substituída, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, —NReRf, — efeefe f e fNR C(—O)R, NR C(—O)NR R, NR C(—O)OR NR SO2R , eeeef efOR , -C(—O)R -C(—O)OR , -C(—O)NR R , -OC(—O)NR R , - SRe, —SORe, —S(=O)2Re, —OS(=O)2Re, —S(=OhORe, em que Re e Rf são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, al- quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclo substituído.
[0036] O termo "halo" ou "halogênio" usado neste instrumento se refere a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0037] O termo "um" usado neste instrumento se refere a um ou mais.
[0038] A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro neste do- cumento inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas para aquele valor ou parâmetro, por si só, e em uma modalidade mais ou menos 20% do valor determinado. Por exemplo, a descrição, que se refere a "cerca de X" inclui a descrição de "X".
[0039] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem sais com adi- ção de ácido e base. Sais exemplares incluem, entre outros, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tar- tarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, for- mato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, ben- zenossulfonato,p- toluenossulfonato e sais de (ou seja,1,1'- metileno-bis-(2-hiidróxi-3-naftoato)) pamoato. Um sal farmaceutica- mente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula como um íon acetato, um íon sucinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto de origem.
[0040] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refe- re-se a esses sais, que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livre e que não são biologicamente ou caso contrário indesejá- veis, formado com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfó- rico e similares e ácidos orgânicos podem ser selecionados de alifáti- cos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, as classes de ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiôni- co, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido as- córbico, ácido glutâmico, Ácido antranílico, ácido benzóico, ácido ci- nâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanesulfônico e sulfônico, ácido benzenos- sulfônico , ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.
[0041] "Sais com adição de base farmaceuticamente aceitáveis" incluem os derivados de bases inorgânicas como sódio, potássio, lítio, amônia, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alu- mínio e similares. Especificamente, os sais com adição de base são sais de amônia, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas subs- tituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, ami- nas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamine, colina, betaína, etilenodiami- na, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, pi- peridina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Bases não- tóxicas orgânicas são, especificamente, isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[0042] O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere aosisômeros estruturais de energias diferentes que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através da migração de um próton, como isomeriza- ções de ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valência inclu- em interconversões pela reorganização de determinados elétrons de ligação. Um exemplo de tautômeros descritos neste documento inclui os dois tautômeros de compostos da fórmula IV e IVa abaixo.
Figure img0009
[0043] Tautômeros específicos adicionais incluem etil 2-(4- clorofenil)-3-hidroxiacrilato e etil 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato.
[0044] Os compostos da presente invenção, salvo indicado em contrário, incluem compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos da presente invenção, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério ou trítio, ou um ou mais átomos de carbono são substituídos por um átomo de carbono 13Cou 14C, ou um ou mais átomos de nitrogênio são substituídos por um átomo de nitrogênio 15N , ou um ou mais átomos de enxofre são substituídos por um átomo de enxofre 33S, 34S ou 36S ou um ou mais átomos de oxigênio são substi- tuídos por átomo de oxigênio 17O ou 18O. Os átomos de oxigênio estão dentro do escopo da presente invenção.
[0045] Um aspecto inclui um processo que compreende a redução de um composto da fórmula II ou de seu respectivo sal:
Figure img0010
[0046] em que:
[0047] R1 e R2 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C12 al- quila ou um grupo protetor de amina;
[0048] para formar um composto da fórmula I:
Figure img0011
[0049] ou seu respectivo sal.
[0050] Em determinadas modalidades, o processo de redução de um composto da fórmula II compreende a redução de um composto da fórmula IIb ou de seu respectivo sal para formar um composto da fór- mula I ou seu respectivo sal.
Figure img0012
[0051] Em determinadas modalidades, o processo de redução de um composto da fórmula II compreende a redução de um composto da fórmula IIa ou de seu respectivo sal para formar um composto da fór- mula I ou seu respectivo sal.
Figure img0013
[0052] Em determinadas modalidades das fórmulas II, IIa ou IIb, R1é isopropila e R2 é um grupo protetor de amina, por exemplo, grupo Boc.
[0053] Em determinadas modalidades, a redução compreende o contato de um composto da fórmula II, IIa, IIb ou de seu respectivo sal, com um agente redutor.
[0054] Os agentes redutores (por exemplo, usado na preparação de um composto da fórmula I) compreende um agente redutor capaz de reduzir um alqueno. Em uma modalidade, o agente redutor com- preende hidreto de metal (por exemplo, um hidreto de boro, de alumí- nio ou de lítio/alumínio ou um hidreto de alcóxi- ou de tioalquil-lítio a- lumínio, como LiAlH(OR)3, onde R é, de forma independente, uma al- quila, por exemplo LiAlH(OMe)3, LiAlH(SMe)3 ou LiAlH(Otbutil)3) agen- te redutor.
[0055] Em outra modalidade, o agente de diminuição promove a redução assimétrica (por exemplo, do alceno da fórmula II, IIa ou IIb para a fórmula I). O agente redutor pode conter um ou mais compostos ou componentes, como quando um reagente que é capaz de transferir hidrogênio ou hidreto é usado em conjunto com um agente que pro- move ou direciona a estereosseletividade da reação de transferência de hidrogênio ou hidreto, por exemplo, um catalisador estereosseletivo ou enzima. Assim, em um aspecto, o agente redutor compreende um reagente redutor estereosseletivo que consiste em um agente que é capaz de transferir hidrogênio ou hidreto e um agente que promove ou direciona a estereosseletividade da reação de transferência de hidro- gênio ou hidreto. Em um aspecto, o agente que promove ou direciona a estereosseletividade da reação de transferência de hidrogênio ou hidreto compreende um catalisador de metal de transição. Em um as- pecto, o agente que promove ou direciona a estereosseletividade da reação de transferência de hidrogênio ou hidreto compreende uma en- zima.
[0056] Em determinadas modalidades, o agente redutor compre- ende um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.Em determi- nadas modalidades, o catalisador metálico compreende um catalisador de rutênio, ródio ou paládio. Em determinadas modalidades, o catali- sador metálico compreende [(S)-BINAPRuCl(benzeno)] Cl.
[0057] Fontes de hidrogênio incluem gás hidrogênio, e outras fon- tes utilizadas em reações de hidrogenação de transferência, incluindo água (opcionalmente com sais formato ou de acetato, tais como forma- to de sódio), di-imida, hidrazina (ou hidrato de hidrazina), álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol, cicloalquenos, tais como o cicloe- xeno, cicloexadieno, di-hidronaftaleno e di-hidroantraceno, ácidos or- gânicos (opcionalmente com uma amina como trimetil ou trietilamina), tais como o ácido fórmico, ácido acético ou ácido fosfórico, silanos, tais como HSiR3 (onde R é independente um grupo alquila, tais como HSiMe3 e HSiEt3), NADH, NADPH, FADH2, sais de amônia, como for- mato de amônia e cloreto de amônia e ésteres de Hanztch, tais como aqueles da fórmula:
Figure img0014
[0058] em que R11, R12, R13 e R14 são, de forma independente, al- quila (Em determinados exemplos: R11 e R12 são metil e R13 e R14 são etila; R11 e R12 são metil e R13 e R14 são butil; R11 é metila, R12 é iso- propila e R13 e R14 são metila; R11 e R12 são metila, R13 é metil e R14 é t-butil; R11 e R12 são metil e R13 e R14 são metila; R11 e R12 são metil e R13 e R14 são isobutil; R11 e R12 são metil e R13 e R14são de alila.
[0059] Em determinadas modalidades, a reação de um composto da fórmula II, IIa ou IIb ou seu respectivo sal com um agente redutor para prover um composto da fórmula I, ou seu respectivo sal, é reali- zada por uma reação de redução catalítica, em que o catalisador con- siste em um catalisador de metal como um catalisador de rutênio, um catalisador de ródio ou um catalisador de paládio para produzir um ou mais centros quirais. Exemplos de catalisadores metálicos incluem, entre outros, RuL3X (onde X é um halogênio, por exemplo, Cl) ou R- hL3Cl, em que L é um ligante de fosfina, como PR3, em que R é, de forma independente, alquila, alquenila, cicloalquila, arila ou heterocicli- al, e em que R é opcionalmente, de forma independente, substituído, como [RhCl(PPh3)3)].
[0060] Exemplos de ligantes para o catalisador metálico incluem, entre outros, DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XylBINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHEMP, MeO- BIPHEP, MOD-DIOP, CyDIOP, BCPM, MCCPM, NORPHOS, PYR- PHOS (DEGUPHOS), BDPP (SKEWPHOS), Me-DuPhos, Et-DuPhos, iPr-DuPhos, Me-BPE Et-BPE, iPR-BPE, o-Ph-HexaMeO-BIPHEP, Ro- PHOS, KetalPhos, BASPHOS, Me-PennPhos, BINAPHANE, BICP, DIOP, BDPMI, T-Phos, SK-Phos, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, Bu- TRAP, PhTRAPJosiphos, PPF-tBu2, Xyliphos, FerroPHOS, FERRI- PHOS, TaniaPhos, f-KetalPHos, Et-FerroTANE, t-Bu-BISP, Ad-BisP, Cy-BisP, t-Bu-MiniPhos, Cy-MiniPhos, iPr-MiniPhos, TangPhos, BIP- NOR, Binapine, BisP assimétrico, [2,2]PHANEPHOS, Ph-o- NAPHOS, spirOP, BINAPO, Ph-o- BINAPO, DIMOP e outros descritos em Chi, Y, et. al, Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, Ed.. Evans, P.A., Wiley, 2005, Capítulo 1. Exemplos de catalisadores metálicos incluem, entre outros [(S)-BINAPRuCl(benzeno)] Cl, [(R,R) TsDACH Ru(p-cimeno)Cl] e [(R,R) Teth-TsDPEN RuCl] ou (R,R) Me2NSO2DPEN com [RhCp*Cl2]2. Em outro exemplo, o catalisador é um catalisador de hidrogenação heterogêneo, por exemplo, paládio em carbono ou paládio em óxido de alumínio. Em um exemplo, o cata- lisador é 5% Pd/C Tipo A405038 ou 5% Pd/Al2O3 Tipo A302011 para produzir o isômero cis. Outro catalisador adequado pode ser identifi- cado por triagem, por exemplo, com base na estereosseletividade, ta- xa de reação e turnover desejados. O agente redutor pode compreen- der qualquer fonte de hidrogênio apropriada ou fonte de hidreto, como ácido fórmico ou um agente redutor de boro ou gás hidrogênio.
[0061] Em alguns exemplos, a fonte de hidrogênio é usada em combinação com um catalisador metálico que compreende magnésio, sódio, rutênio(II), ródio(III), irídio(III), níquel, platina, paládio ou uma combinação destes.
[0062] Outro aspecto inclui o composto da fórmula I ou seu res- pectivo sal produzido de acordo com o processo que compreende a redução de um composto de fórmula II, IIa ou IIb, ou seu respectivo sal.
[0063] Outra modalidade inclui um processo que inclui a hidrólise de um composto da fórmula III ou seu respectivo sal.
Figure img0015
[0064] em que:
[0065]R3 é opcionalmente substituído por C1-C12 alquila para for-mar um composto da fórmula II ou seu respectivo sal.
[0066] Em determinadas modalidades, o processo de hidrólise de um composto da fórmula III ou seu respectivo sal para formar um composto de fórmula II ou seu respectivo sal compreende a hidrólise de um composto de fórmula IIIa ou seu respectivo sal.
Figure img0016
[0067] Em determinadas modalidades, o processo de hidrólise de um composto da fórmula III ou seu respectivo sal para formar um composto da fórmula II ou seu respectivo sal compreende a hidrólise de um composto da fórmula IIIb ou seu respectivo sal.
Figure img0017
[0068] Em determinadas modalidades, o processo de hidrólise de um composto da fórmula III ou de seu respectivo sal, para formar um composto da fórmula II ou seu respectivo sal, compreende o contato de um composto da fórmula III, ou seu respectivo sal, com uma base aquosa. Base aquosa inclui, por exemplo, uma mistura de base e á- gua. A base usada para a hidrólise inclui base de hidróxido. Exemplos de base de hidróxido para a hidrólise inclui hidróxido de sódio, hidróxi- do de potássio e hidróxido de amônia. A reação de hidrólise compre- ende ainda, opcionalmente, co-solventes para facilitar a reação, inclu- indo éteres, como tetra-hidrofurano e MTBE e alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, butanol e álcool t-butílico e e suas combinações. Em determinadas modalidades, a reação de hidrólise é conduzida em uma mistura de éter, álcool e água, por exemplo, uma mistura de THF, metanol e água (por exemplo, uma mistura de cada um em partes i- guais por volume).
[0069] Outro aspecto inclui o composto da fórmula II, ou seu res- pectivo sal, produzido de acordo com o processo que consiste na hi-drólise de um composto da fórmula III ou seu respectivo sal.
[0070] Outra modalidade inclui um processo que compreende a reação de um composto da fórmula IV ou seu respectivo sal ou tautô- mero:
Figure img0018
[0071] com -NHR1R2 ou seu respectivo sal, para formar um com- posto da fórmula III, ou seu respectivo sal.
[0072] Em determinadas modalidades, o composto -NHR1R2 é -NH (C1-C 12 alquila).Em determinadas modalidades, o composto -NHR1R2 é NH3 ou seu respectivo sal. Em determinadas modalidades, o com- posto -NHR1R2 é um sal de NH3 selecionado a partir do formato, car- bonato, hidróxido, acetato, brometo, carbamato, sulfato, cloreto, fluore- to, nitrato, fosfato e tiossulfato. Em determinadas modalidades, o com- posto -NHR1R2 é formato de amônia. Em determinadas modalidades, o composto -NHR1R2 é -NH(isopropila).
[0073] Outro aspecto inclui o composto da fórmula III ou seu res- pectivo sal produzido de acordo com o processo que consiste na rea- ção de um composto da fórmula IV ou seu respectivo sal ou tautômero com -NHR1R2 ou seu respectivo sal.
[0074] Outra modalidade inclui um processo que compreende o contato de um composto da fórmula V ou seu respectivo sal:
Figure img0019
[0075] com HCO2R4, onde R4 é C1- C12 alquila opcionalmente substituída, ou seu respectivo sal, sob condições básicas, para formar um composto da fórmula IV ou de seu respectivo sal.
[0076] Em determinadas modalidades, R4 é C1-C6 alquila.Em de- terminadas modalidades, R4 é etila.
[0077] Em determinadas modalidades, as condições básicas in- cluem uma base não-nucleofílica. Em determinadas modalidades, a base compreende hidróxido, alcóxido, bases de alquila de lítio ou ba- ses de amida de lítio. Em determinadas modalidades, a base compre- ende di-isopropilamida de t-butil lítio, t-butóxido de sódio, t- butóxido de potássio, t-butóxido de amônia, hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio ou hidróxido de amônia. Em determinadas modalidades, a base compreende t-butóxido de sódio. Em determinadas modalidades, as condições básicas compreendem ainda um solvente como um solven- te polar, selecionado a partir de álcoois, éteres, amidas ou outros sol- ventes adequados ou suas combinações. Por exemplo, são usados solventes de éter ou álcool, como éter dietílico, MTBE, metanol, etanol ou isopropanol. Em um exemplo, o solvente é MTBE.
[0078] Outro aspecto inclui o composto da fórmula IV ou seu respecti- vo sal produzido de acordo com o processo que compreende contato de um composto da fórmula V ou seu respectivo sal com HCO2R4, em que R4 é opcionalmente substituído por C1-C12 alquila, ou seu respecti- vo sal, em condições básicas.
[0079] Outra modalidade inclui um composto da fórmula VI:
Figure img0020
[0080] ou seu respectivo sal, em que:
[0081] R1 e R2 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C12 al- quila ou um grupo protetor de amina; e
[0082] R5 é hidrogênio ou um C1-C12 alquila opcionalmente substi- tuída.
[0083] Em determinadas modalidades da fórmula VI, R1 é hidrogê- nio ou t-butiloxicarbonila; R2 é C1-C12 alquila; e R5 é hidrogênio ou C1- C12 alquila.
[0084] Em determinadas modalidades da fórmula VI, R1 é hidrogê- nio; R2 é isopropila; e R5 é hidrogênio ou etila.
[0085] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula VI inclui um composto da fórmula VIa:
Figure img0021
[0086] ou um respectivo sal em que R1 é hidrogênio ou um grupo protetor amina.
[0087] Em determinadas modalidades, o composto da fórmula VI inclui um composto da fórmula VIb:
Figure img0022
[0088] ou um respectivo sal em que R1 é hidrogênio ou um grupo protetor amina.
[0089] Em determinadas modalidades, R1 na fórmula Va é t- butiloxicarbonila Em determinadas modalidades, R1 na fórmula Va é hidrogênio.
[0090] Em determinadas modalidades das fórmulas I-III e VI, R1 é um grupo protetor de amina.
[0091] Em determinadas modalidades das fórmulas I-III e VI, R2 é um grupo protetor de amina. Em determinadas modalidades, R1 e R2 são, de forma independente, um grupo protetor amina. Em determina- das modalidades, R2 é um grupo protetor de amina Boc.Em determi- nadas modalidades, R1 e R2 são um grupo protetor de amina Boc.
[0092] Em determinadas modalidades das fórmulas I-III e VI, R2 é C1-C12 alquila.Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é C1-C12 alquila.
[0093] Em determinadas modalidades das fórmulas I-III e VI, R2 é isopropila.Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é iso- propila.Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é um grupo protetor de amina.Em determinadas modalidades, R1 é hidro- gênio e R2 é um grupo protetor de amina.
[0094] Em determinadas modalidades das fórmulas I a III e VI, R1 é terc-butiloxicarbonila e R2 é isopropila.
[0095] Em determinadas modalidades das fórmulas I- a II e VI, R1 e R2 são terc-butiloxicarbonila.
[0096] Em determinadas modalidades, o grupo protetor de amina é selecionado a partir do acetila, trifluoroacetila, ftalimida, benzil, trifenil- metila, benzildenila, p-toluenossulfonila, p-metoxibenzílico, terc- butoxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila e carbobenzilóxi.
[0097] Os compostos detalhados neste documento podem conter um ou mais centros quirais. Nesse sentido, se desejado, esses com- postos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros pu- ros (como enantiômeros individuais ou diastereômeros, ou como mis- turas enriquecidas com estereoisômero). Todos estes estereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos no âmbito da presente inven- ção, salvo se indicado em contrário. Estereoisômeros puros (ou mistu- ras enriquecidas) podem ser preparados utilizando, por exemplo, ma- térias-primas opticamente ativas ou reagentes estereoseletivos conhe- cidos na técnica. Alternativamente, a mistura racêmica ou misturas en- riquecidas com estereoisômero desses compostos podem ser separa- das usando, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral e afins.
[0098] Os compostos detalhados neste documento podem estar presentes como misturas de isômeros configuracionais ou cis/trans. Por exemplo, compostos das fórmulas, II, III e VI compreendem mistu- ras de (E) e isômeros (Z), como indicado pela linha ondulada. Por e- xemplo, os compostos da fórmula II incluem misturas da fórmula IIa (isômero Z) e IIb (isômero (E), salvo se descrito de outra forma, como mostrado abaixo.
Figure img0023
[0099] Para fins ilustrativos, o Esquema 1 mostra um método geral para a preparação de compostos da presente invenção, bem como os principais intermediários. Para uma descrição mais detalhada das eta- pas individuais da reação, consulte a seção de Exemplos abaixo. A- queles versados na técnica apreciarão que outros percursos sintéticos podem ser usados para sintetizar os compostos inventivos. Apesar de as matérias-primas e dos reagentes específicos serem representados no Esquema e discutidos abaixo, outras matérias-primas e reagentes podem ser facilmente substituídos para prover uma variedade de deri- vados e/ou de condições de reação. Além disso, muitos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser modificados ainda à luz desta divulgação usando a química convencional bem co- nhecida pelos versados na técnica.
Figure img0024
[00100] O Esquema 1 mostra métodos gerais para a preparação de compostos da fórmula I. O composto V é condensado com um com- posto de HC(O)OR4 para formar compostos da fórmula IV. Uma con- densação adicional dos compostos IV com uma amina HNR1R2 forma os compostos da fórmula III. Quando R1 é hidrogênio em compostos da fórmula III, a proteção adicional da amina pode ser realizada para formar compostos protegidos da fórmula III (por exemplo, em que R1 ou R2 são, de forma independente, um grupo protetor de amina, como Boc), seguido da hidrólise do éster para formar compostos da fórmulaII. A redução assimétrica dos compostos da fórmula II gera compostos da fórmula I. Desproteção adicional e opcional do composto da fórmu- la, em que R1 e/ou R2 é um grupo protetor de amina, por exemplo, um grupo Boc, leva a compostos da fórmula I, em que R1 e/ou R2 são hi- drogênio.
Figure img0025
[00101] O Esquema 2 mostra métodos alternativos para preparar compostos da fórmula I, em que o isômero-(E) dos compostos IIIb e IIb são utilizados.
[00102] Outro aspecto provê o uso de compostos da fórmula I como intermediários para a preparação de compostos farmaceuticamente ativos, como inibidores de AKT descritos em Pat. US N° 8.063.050, emitido em 22 de novembro de 2011 para Mitchell et al. Por exemplo, como mostrado abaixo, no Esquema 2, os compostos da fórmula po- dem ser usados para preparar (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)- 3-(isopropilamina)propan-1-ona, conforme descrito em Pat. US N° 8.063.050, emitido em 22 de novembro de 2011, conforme descrito, por exemplo, no Exemplo 14, que está incorporado a este instrumento por referência.
Figure img0026
[00103] O Esquema 2 ilustra um método para a fabricação de um composto da fórmula 2.2.Os compostos da fórmula 2.1, preparados conforme descrito em Pat. US N ° 8.063.050, podem ser acilados com um composto da fórmula I, por exemplo, em que R1 é isopropila e R2 é Boc, para gerar uma amida que, após funcionalização opcional, como pela desproteção do grupo Boc agrupar, por exemplo, gera compostos da fórmula 2.2, como (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamina)propan-1-ona, em que R1 isopropila e R2 é hidrogênio.
[00104] Outro aspecto inclui um processo de produção de um com- posto da fórmula 2.2 ou seu respectivo sal.
Figure img0027
[00105] compreendendo a reação de um composto da fórmula 2.1 ou seu respectivo sal,
Figure img0028
[00106] com um composto da fórmula Ia
Figure img0029
[00107] ou seu respectivo sal para formar um composto da fórmula 2.2.
[00108] Outro aspecto inclui o composto da fórmula 2.2 ou seu res- pectivo sal produzido de acordo com o processo que consiste na rea- ção de um composto da fórmula 2.1 ou seu respectivo sal, com um composto da fórmula Ia ou seu respectivo sal.
[00109] As composições que compreendem um composto detalha- do neste documento ou seu respectivo sal também são abrangidas pela invenção. Em um aspecto, uma composição que compreende um composto da fórmula VI ou seu respectivo sal é provida. Em uma vari- ação específica, a composição compreende um sal de um composto da fórmula VIa. Em uma variação específica, a composição compre- ende um sal de um composto da fórmula VIb.
EXEMPLOS
[00110] A invenção pode ser entendida ainda pela referência aos seguintes exemplos, os quais são apresentados a título de ilustração e não pretendem ser limitantes.
[00111] As abreviaturas utilizadas neste documento são as seguin- tes:
[00112]AcOH: Ácido acético
[00113]Aq.: aquoso
[00114]DIPA: di-isopropilamina
[00115]DIPEA: di-isopropiletilamina
[00116]MTBE: metil t-butil éter
[00117]MsDPEN: N-metanossulfonil-1,2-difeniletilenodiamina
[00118]TsDACH: N-(p-toluenossulfonil)-1,2-diaminociclohexano
[00119] Dppp: 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
[00120] PhME: tolueno
[00121] DBU: 1,8-Diazobiciclo [5,40]undec-7-enoEXEMPLO 1
Figure img0030
ácido(S) -3-(terc- butoxicarbonila(isopropil)amina) -2- (4-clorofenil) propanóico
[00122](E)-etil-3-(((terc-butoxicarbonila)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato. Em uma solução de formato de etila (123,9 L, 1538,9 mol) em MTBE (189 L) foi adicionado etil 4-clorofenilacetato (120 kg, 604,1 mol). A mistura foi agitada a 15 a 30 °C por 30 min e, em seguida, uma mistura det-BuOK (136,8 kg, 1219,1 mol) em MTBE (1215,8 L) foi adicionada, enquanto que a temperatura interna era mantida abaixo de 5°C. A mistura foi agitada entre 0 a 10 °C por 1,5 h. A mistura da reação foi adicionada a uma solução aquosa de ácido clorídrico (35%, 99,8 L em 560 L H2O) mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A mistura foi agitada por 30 min entre 0 a 10 °C até que o pH final = 2 fosse observado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de NaCl de 25% (496 L). A mistura foi esfriada para - 5°C e, em seguida, isopropilamina (107,2 L, 1251,9 mol) e AcOH (70,5 L, 1233,3mol) foram adicionados lentamen- te mantendo a temperatura <10°C. A mistura foi agitada por 3h a 0 a 10 °C e, posteriormente, a camada orgânica foi lavada com H2O (760 L), Na2CO3 aquoso de 15% (424 L) e então NaCl aquoso de 25% (650 L). A camada aquosa foi separada e DMF (443 L) e DMAP (14,4 kg, 117,9 mol) foram adicionados à solução orgânica. A mistura foi então aquecida a 60-65 °C, seguida da adição lenta de (Bo c)2O (951,6 L, 4142 mol), DMF (228,6 L) e trietilamina (263,0 L, 1821,8 mol) por mais de 24 h. Após agitação de ~ 6 h, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e MTBE (1434 L), água (1010 L) e ácido cítrico aquoso a 10% (938 L) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e a mistura foi lavada com NaCl aquoso a 25% (984 L).A camada orgâni- ca foi então concentrada por meio da destilação para um volume de trabalho mínimo (~240 L) enquanto que a temperatura é mantida abai- xo de 50 °C.A camada orgânica foi então agitada por 5 h a 0-5°C e filtrada. O tablete do filtro foi lavado com heptano (20,6 L) e foi seco para gerar (E)-etil-3-(((terc-butoxicarbonila)(isopropil)amina)-2-(4- clorofenil)acrilato (148,55 kg, rendimento de 63% ao longo de três eta- pas) como um sólido branco.
[00123]ácido(E)-3-(terc-butoxicarbonila(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)acrílico. (E)-etil-3-(((terc-butoxicarbonila)(isopropil)amino)- 2-(4-clorofenil)acrilato (133,5 kg, 362,9 mol) foi adicionado a uma mis- tura de H2O (252 L), NaOH (58,25 kg, 1456 mol) e EtOH (383,5 L) e foi agitado à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40 a 45°C por 2,5 h até que uma solução clara fosse formada. A mistura foi con- centrada a um volume de trabalho mínimo mantendo a temperatura abaixo de 50 °C. A mistura foi então arrefecida a 10 a 25 °C e foi adi- cionada uma solução de HCl (842 L de 2N HCl e 11 L de 35% de HCl) até que fosse obtido um pH final = 2~4. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 25% (810 L).nHeptano foi adicionado durante a destilação para formar uma sus- pensão. O produto foi coletado e lavado com n-heptano e foi seco a 40-45 °C por ~10 h para gerar 110,7 kg (rendimento de 90,5%) de áci- do(E)-3-(terc-butoxicarbonila(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílicotendo pureza de 99,9 A % por HPLC. A configuração E foi confirmada usando análise de raios-x de cristal único (Ver Figura 1).
[00124]ácido(S)-3-(terc-butoxicarbonila(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanóico. Em um reator completamente limpo foi carre- gado ácido(E)-3-(terc-butoxicarbonila(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil) acrílico (33 kg, 84,7 mol), EtOH (164,6 L), LiBF4 (0,462 kg, 4,9 mol) e [S-BINAPRuCl(benzeno)] Cl (0,043 kg, 0,049 mol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada e depois agitada por 24 a 26 h sob hidro- gênio (3,0 a 3,5 MPa) até que IPC por HPLC mostrou que não restou nenhuma matéria-prima.
[00125] Uma solução do composto ácido(S)-3-(terc-butoxicarbonila (isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanóico (ensaio de ~20% em solu- ção de EtOH 138,7 kg em 680 kg de EtOH) foi concentrado para 139 a 277 L abaixo de 50 °C, ao qual foi adicionado EtOAc (999 L). A mistura foi lavada com NaCl aquosa a 25% (700 L x 3) e, em seguida, a ca- mada orgânica foi concentrada para 555 a 694 L abaixo de 50 °C. À solução foi adicionado tiol de sílica (8,30 kg) e a mistura foi agitada por 14 h a 45 a 50 °C. Após o arrefecimento a 10 a 30 °C, a mistura foi fil- trada e lavada com EtOAc (40L). O filtrado foi concentrado para 139 L abaixo de 50 °C e n-heptano (485 L x 2) foi adicionado em partes com destilação contínua para formar uma suspensão. A suspensão foi agi- tada por 1,5 h a 45 a 50 °C e foi agitada por 12-16 h a -5 a 5°C. O pro- duto foi coletado pela filtração e foi lavado com n-heptano (229 L x 4). O tabelte de filtro foi seco por 10 h a 40 - 45°C para gerar composto ácido(S)-3-(terc-butoxicarbonila(isopropil) amino)-2-(4-clorofenil)propanóico (126,29 kg, rendimento de 91% e >99% ee) co- mo um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,33 (s, 4H), 3,7-3,73 (3H), 3,44 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,07-1,09 (d,3H), 0,96-0,98 (d, 3H).EXEMPLO 2
Figure img0031
ácido(S)-3-(((bis-ter-cbutoxicarbonila)amino) -2- (4-clorofenil) pro-panóico
[00126] Etil 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato. A um balão redon- do seco no forno e purgado com nitrogênio contendo uma solução de 4-etil 2-(4-clorofenil) acetato (100 g, 0,51 mol, 1,0 equiv) em MTBE (1,0 L, 10 vol) foi adicionado t-BuOK (113,0 g, 1,0 mol, 2,0 equiv) em partes a 0°C. A mistura da reação foi agitada por 15 min a 0 °C e, em seguida, formato de etila (101,7 mL, 1,3 mol, 2,5 equiv) foi adicionado gota a gota. A reação foi monitorada por HPLC (IPC por LCMS (m/z): [M]+ mostra 226,9). A mistura da reação foi agitada a 0 a 10°C por 3 h e, em seguida, foi extinta em HCl aquoso frio a 2N. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (3 x 300 mL). A concentração da fa- se orgânica sob pressão reduzida gerou o produto bruto (91 g, rendi- mento de 81%) como uma mistura sem alocação de isômeros (~1:1 mistura de etil 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato /etil 2-(4-clorofenil)-3- hidroxiacrilato) e óleo castanho. A mistura do produto bruto foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
[00127] Etil 3-amin -2-(4-clorofenil)acrilato. Uma mistura de ~ 1:1 de etil 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato /etil 2-(4-clorofenil)-3- hidroxiacrilato (50,0 g, 0,22 mol, 1,0 equiv) e formato de amônia (69,6 g, 1,10 mol, 5,0 equiv) em EtOH (500 mL, 10 vol) foi aquecida a 65 °C por 8 h. A reação foi monitorada por HPLC (IPC por LCMS (m/z): [M]+ mostra 225,9). A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida a um volume mínimo de trabalho. A mistura foi dividida entre água fria (200 mL) e EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e salmoura (3 x 100 mL). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrado e con- centrado para gerar produto bruto etil 3-amina-2-(4-clorofenil)acrilato (42 g, rendimento de 85%) como uma mistura não alocada de isôme- ros E/Z (~1:1) e óleo castanho. A mistura do produto bruto foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
[00128] (E)-etil 3-((bis-terc-butoxicarbonila)amina)-2-(4- clorofe- nil)acrilato. À solução de etil 3-amino-2-(4-clorofenil)acrilato (63,7 g, 0,28 mol, 1,0 equiv) em DMF (382 mL, 6 vol) foi carregada trietilamina (85,0 g, 0,84 mol, 3.0 equiv) e DMAP (6,8 g, 0,056 mol, 0,2 equiv). Uma solução de Boc2O (305,6 g, 1,4 mol, 5,0 equiv) e DMF (255 mL, 4 vol) foi adicionada gota a gota ao balão a 65 °C por mais de 1 h, e a mistura resultante da reação foi mantida a 65°C por ~8 h. A mistura da reação foi então extinta pela adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado (130 mL) à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (260 mL). Os orgânicos foram lavados com salmoura (3 x 200 mL), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o produto bruto(E)-etil-3-((bis-terc-butoxicarbonila)amina)-2-(4-clorofenil)acrilato como óleo castanho. Purificação por meio de croma- tografia (1:20, EtOAc/éter de petróleo) gerou o produto puro (63,7 g, rendimento de 53%) como óleo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,62 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,4Hz, 2H), 4,24 (dd, J=7,2Hz and J=14,2Hz, 2H), 1,34 (s, 18H), 1,28 (t, J=6,8Hz, 3H); MS- ESI (m/z): [M+Na]+ 448,0.
[00129]ácido(((bis-terc-butoxicarbonila)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico. (E-etil 3-(((bis-terc-butoxicarbonila)amino)-2-(4- clorofenil)acrilato (73,4 g, mol 0,172, 1,0 equiv) foi agitado com NaOH (8,96 g, 0,224 mol, 1,3 equiv) em THF/MeOH/H2O (1:1:1 por volume, 734 mL, 10 vol) por 10 h e, em seguida, HCl aquoso a 2N foi adiciona- do ao balão até que o pH = 7 seja obtido para extinguir a reação. O solvente orgânico foi removido por destilação a vácuo e o produto foi coletado por filtração. Após a trituração em éter de petróleo (146 mL, 2 vol), foi obtido ácido3-((bis-terc-butoxicarbonila)amina)-2-(4- clorofenil)acrílico (48,0 g, rendimento de 70%) como pó branco. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ: 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,0Hz, 2H), 1,31 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]+ 420,0.
[00130]ácido(S)-3-(((bis-terc-butoxicarbonila(isopropil)amina)-2-(4-clorofenil)propanóico. À suspensão de LiBF4 (4,67 g, 0,05 mol, 1,0 equiv) e ácido3-(((bis-terc-butoxicarbonila)amina)-2-(4-clorofenil)acrílico 5 (20g, 0,05 mol, 1 equiv) em etanol (400ml, 20 vol), o catalisador [(S)-BINAP-RuCl(benzeno)]Cl (0,44 g, 0,0005 mol, 0,01 equiv) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois da des- gaseificação a vácuo e da purgação de hidrogênio por três vezes, a mistura da reação foi agitada a 55 °C sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 24 h e filtrada por meio de Celite para remover o catalisador metálico. O filtrado foi concentrado para secagem sob pressão reduzi- da para gerar o produto puro ácido (S)-3-((bis-terc-butoxicarbonila)amina)-2-(4-clorofenil)propanóico (20,1 g, rendimento >99% e 95,9% ee) como sólido pálido. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,30 (s, 4H), 3,75~3,73 (m, 3H), 1,41 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]+ 422,0.

Claims (21)

1.Processo, caracterizado pelo fato de que compreende a redução do composto da fórmula II ou de seu respectivo sal:
Figure img0032
na qual: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C12 alquila ou um grupo protetor de amina para formar um composto de fórmula I:
Figure img0033
ou seu respectivo sal.
2.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda a hidrólise de um composto da fórmula III ou seu respectivo sal:
Figure img0034
na qual:R3 é C1-C12 alquila opcionalmente substituída para formar um composto da fórmula II ou seu respectivo sal.
3.Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda a reação de um composto da fórmula IV ou seu respectivo sal ou tautômero:
Figure img0035
com -NHR1R2 ou seu respectivo sal, para formar um com- posto da fórmula III ou seu respectivo sal.
4.Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o referido composto -NHR1R2 é -NH2(isopropila).
5.Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda o contato de um composto da fórmula V ou seu respectivo sal:
Figure img0036
com HCO2R4, na qual R4 é C1-C12 alquila opcionalmente substituída, ou seu respectivo sal, sob condições básicas, para formar um composto da fórmula IV ou de seu respectivo sal.
6.Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza- do pelo fato de que as referidas condições básicas compreendem uma base selecionada entre hidróxido ou alcóxido.
7.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo protetor de amina.
8.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido grupo protetor de amina é selecionado dentre acetila, trifluoroacetila, ftalimida, benzil, trifenilmetila, benzilidenil, p-toluenossulfonila, p-metoxibenzil, terc- butiloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila e carbobenzilóxi.
9.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é terc-butiloxicarbonila e R2 é isopropila.
10.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a referida redução compre- ende o contato de um composto da fórmula II, ou de seu respectivo sal, com um catalisador metálico e gás hidrogênio.
11.Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que o referido catalisador metálico é um catalisador de rutênio, ródio e paládio.
12.Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, ca- racterizado pelo fato de que o referido catalisador metálico é [(S)- BINAPRuCl(benzeno)] Cl.
13.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo protetor de amina.
14.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C12 alquila.
15.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é isopropila.
16.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a referida redução com- preende a redução de um composto da fórmula IIb ou de seu respecti- vo sal:
Figure img0037
para formar o referido composto da fórmula I ou seu res- pectivo sal.
17.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula VI:
Figure img0038
ou seu respectivo sal,na qual:R1 é hidrogênio, acetila, trifluoroacetila, ftalimida, benzil, tri-fenilmetila, benzilidenil, p-metoxibenzil, terc-butiloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila ou carbobenzilóxi;R2é C1-C12 alquila; eR5 é hidrogênio ou C1-C12 alquila.
18.Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri-zado pelo fato de que: R1 é hidrogênio; R2 é isopropila; e R5 é hidrogênio ou etila.
19.Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri-zado pelo fato de que compreende a fórmula VIb:
Figure img0039
ou seu respectivo sal, na qual R1 é hidrogênio ou t- butiloxicarbonila.
20.Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou 19, ca- racterizado pelo fato de que R1 é t-butiloxicarbonila.
21.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VIb:
Figure img0040
ou seu sal respectivo,na qualR1 é hidrogênio ou um grupo protetor de amina.
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