KR20150013808A - 아미노산 화합물의 제조 방법 - Google Patents

아미노산 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온을 포함하는, 암과 같은 질환의 치료에 사용되는 AKT 저해제의 제조에 유용한 아미노산 화합물을 제조하고 정제하는 새로운 방법을 제공한다.

Description

아미노산 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING AMINO ACID COMPOUNDS}
발명의 우선권
본 출원은 2012년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 제61/648534호에 대한 우선권을 주장한다. 이 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술 분야
AKT 키나제 활성의 저해제의 합성을 위한 아미노산 화합물의 제조 및 정제 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
단백질 키나제 B/Akt 효소는 특정한 인간 종양에서 과발현된 세린/트레오닌 키나제의 그룹이다. 국제 특허 출원 공보 WO 제2008/006040호 및 미국 특허 제8,063,050호는 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온(GDC-0068)을 포함하는 다수의 AKT의 저해제를 기술하고 있다. WO 제2008/006040호 및 미국 특허 제8,063,050호에 기재된 방법이 AKT 단백질 키나제 저해제로서 하이드록실화 사이클로펜타[d]피리미딘 화합물을 제공하는 데 있어서 유용하지만, 이 화합물의 대규모 제조를 위한 방법을 포함하는 대안적인 또는 개선된 방법이 필요하다.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하고 분리하고 정제하는 방법이 개시되어 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 AKT 단백질 키나제 저해제, 이의 염 및 이 화합물의 제조에 유용한 중간체를 포함한다.
일 양상은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
식 중, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00003
식 중, R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 또는 호변이성질체를 -NHR1R2 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00004
.
다른 양상은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 HCO2R4(여기서, R4는 본 명세서에 정의된 바와 같음)와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00005
.
다른 양상은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00006
식 중, R1, R2 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상은 하기 화학식 VIa를 갖는 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00007
식 중, R1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상은 하기 화학식 VIb를 갖는 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00008
식 중, R1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
도 1은 E-입체구성을 나타내는 (E)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산의 밝혀진 단일 결정 x선 분석을 나타낸다.
본 발명의 특정한 실시형태를 자세히 참조하고, 이의 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명이 열거된 실시형태와 함께 기재되어 있지만, 본 발명이 이 실시형태로 제한되도록 의도되지 않는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 자료가 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기법 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 본원과 다르거나 이와 상반되는 경우, 본원이 지배한다.
"아실"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환 알킬이고, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 임의로 치환되고 본 명세서에 정의된 바와 같음)로 표시된 치환기를 포함하는 카보닐을 의미한다. 아실기는 알카노일(예를 들어, 아세틸), 아로일(예를 들어, 벤조일), 및 헤테로아로일(예를 들어, 피리디노일)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 1개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-뷰틸(n-Bu, n-뷰틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-뷰틸, -CH2CH(CH3)2), 2-뷰틸(s-Bu, s-뷰틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-뷰틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-뷰틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-뷰틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 1개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬렌 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알케닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 1-프로페닐, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 불포화의 적어도 하나의 자리, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알키닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로피닐(프로파길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본 명세서에 정의된 바대로 추가로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬임)로 표시되는 직쇄 또는 분지쇄 1가 라디칼을 의미한다. 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
"아미노"는 임의로 치환된 1차 아민(즉, -NH2), 2차 아민(즉, -NRH), 3차 아민(즉, -NRR) 및 4차 아민(즉, -N+RRRX-)(여기서, R은 독립적으로 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환 알킬이고, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 의미한다. 특정한 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이고, 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같고 독립적으로 임의로 치환된다. 특정한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이아이소프로필아민이다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬," "카보사이클," "카보사이클릴" 및 "카보사이클릭 고리"는 상호 교환되어 사용되고, 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 다른 실시형태에서 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "사이클로알킬"은 단환식 및 다환식(예를 들어, 이환식 및 삼환식) 사이클로알킬 구조를 포함하고, 다환식 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬 고리를 임의로 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이환식 카보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 브릿징된 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로 배열된 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 6-20개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 방향족 고리를 포함하는 이환식 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴, 인단, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환되어 사용되고, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자이고, 나머지 고리 원자가 C인 3원 내지 12원 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 라디칼로서, 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 일 실시형태는 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자이고, 남은 고리 원자가 C이며, 하나 이상의 고리 원자가 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 고리 원자의 헤테로사이클을 포함한다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알콕시를 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 축합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 유레아를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범위 내에 또한 포함된다. 헤테로사이클은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭기의 예는 아이소인돌린-1,3-다이오닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐이다. 본 명세서의 헤테로사이클기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 5-10개의 원자의 축합 고리계(이 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 모이어티는 이 정의의 범위 내에 또한 포함된다. 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
"이탈기"는 화학 반응에서 제1 반응물로부터 대체된 화학 반응에서의 제1 반응물의 일부를 의미한다. 이탈기의 예는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 설프하이드릴기, 아미노기(예를 들어, -NRR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 실릴기(예를 들어, -SiRRR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), -N(R)OR(여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 알콕시기(예를 들어, -OR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 티올기(예를 들어, -SR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 설포닐옥시기(예를 들어, -OS(O)1-2R, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 설파메이트기(예를 들어, -OS(O)1-2NRR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 카바메이트기(예를 들어, -OC(O)2NRR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨) 및 카보네이트기(예를 들어, -OC(O)2RR, 여기서, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의로 치환됨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 설포닐옥시기의 예는 알킬설포닐옥시기(예를 들어, 메틸 설포닐옥시(메실레이트기) 및 트라이플루오로메틸설포닐옥시(트라이플레이트기)) 및 아릴설포닐옥시기(예를 들어, p-톨루엔설포닐옥시(토실레이트기) 및 p-나이트로설포닐옥시(노실레이트기))를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이탈기의 다른 예는 치환 및 비치환 아미노기, 예컨대 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록실아미노, 알콕실아미노, N-알킬-N-알콕시아미노, 아실아미노, 설포닐아미노 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "아미노-보호기"는 다른 작용기에서 수행된 반응 동안 아미노기가 반응하는 것을 방지하도록 흔히 사용되는 기를 의미한다. 이 보호기의 예는 카바메이트, 아마이드, 알킬 및 아릴기, 이민, 및 원하는 아민기를 재생성하도록 제거될 수 있는 많은 N-이종원자 유도체를 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Ac(아세틸), 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트라이페닐메틸 또는 트라이틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb(p-메톡시벤질), Boc(tert-뷰틸옥시카보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카보닐) 및 Cbz(카보벤질옥시)이다. 일 예는 Ac(아세틸), 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트라이페닐메틸 또는 트라이틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, Pmb(p-메톡시벤질), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카보닐) 및 Cbz(카보벤질옥시)를 포함한다. 이 기의 추가의 예는 문헌[Wuts, P. G. M. and Greene, T. W. (2006) Frontmatter, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA]에서 확인된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 임의의 상기 기(예를 들어, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴)를 의미한다. 옥소 치환기("=O")의 경우, 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 발명의 맥락에서 "치환기"는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 사이아노, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 치환 알킬, 티오알킬, 할로알킬(퍼할로알킬 포함), 하이드록시알킬, 아미노알킬, 치환 알케닐, 치환 알키닐, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf, -NReSO2Rf, -ORe, -C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe(여기서, Re 및 Rf는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클임)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단수"는 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에 "약" 값 또는 매개변수에 대한 언급은 특히 이 값 또는 매개변수에 관한 실시형태 및 일 실시형태에서 소정의 값의 플러스 또는 마이너스 20%를 포함한다(기술한다). 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기술은 "X"의 설명을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-바이스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 함유를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 형성된 생물학적으로 또는 그외 바람직한 염을 의미하고, 유기산은 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실 및 설폰 유형으로부터 선택될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히 염기 부가염은 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환 아민, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 유기 비독성 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 다른 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 몇몇 결합 전자의 재편성에 의한 상호 전환을 포함한다. 본 명세서에 기재된 호변이성질체의 일 예는 하기 화학식 IV 및 IVa의 화합물의 2종의 호변이성질체를 포함한다.
Figure pct00009
추가의 구체적인 호변이성질체는 에틸 2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트 및 에틸 2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 달리 기재되지 않은 한, 하나 이상의 동위원소 농후 원자의 존재만이 다른 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자로 대체되거나, 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자로 대체되거나, 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자로 대체되거나, 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자로 대체된 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
일 양상은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
식 중, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물을 환원시키는 방법은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00012
.
특정한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물을 환원시키는 방법은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00013
.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정한 실시형태에서, R1은 아이소프로필이고, R2는 아미노 보호기, 예를 들어 Boc기이다.
특정한 실시형태에서, 환원은 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 염을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는) 환원제는 알켄을 환원시킬 수 있는 환원제를 포함한다. 일 실시형태에서, 환원제는 금속 수소화물(예를 들어, 붕소, 알루미늄 또는 리튬/수소화 알루미늄 또는 알콕시- 또는 티오알킬-수소화 알루미늄 리튬, 예컨대 LiAlH(OR)3(여기서, R은 독립적으로 알킬임), 예를 들어 LiAlH(OMe)3, LiAlH(SMe)3 또는 LiAlH(Ot뷰틸)3 환원제를 포함한다.
다른 실시형태에서, 환원제는 (예를 들어, 화학식 I로의 화학식 II, IIa 또는 IIb의 알켄의) 비대칭 환원을 수월하게 한다. 예컨대, 수소 또는 하이드라이드 이동을 할 수 있는 시약이 수소 또는 하이드라이드 이동 반응의 입체선택성을 촉진하거나 지시하는 물질, 예를 들어 입체선택적 촉매 또는 효소와 조합되어 사용될 때 환원제는 하나 이상의 화합물 또는 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 일 양상에서, 환원제는 수소 또는 하이드라이드 이동을 할 수 있는 물질 및 수소 또는 하이드라이드 이동 반응의 입체선택성을 촉진하거나 지시하는 물질을 포함하는 입체선택적 환원 시약을 포함한다. 일 양상에서, 수소 또는 하이드라이드 이동 반응의 입체선택성을 촉진하거나 지시하는 물질은 전이 금속 촉매를 포함한다. 일 양상에서, 수소 또는 하이드라이드 이동 반응의 입체선택성을 촉진하거나 지시하는 물질은 효소를 포함한다.
특정한 실시형태에서, 환원제는 금속 촉매 및 수소원을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 금속 촉매는 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 촉매를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 금속 촉매는 [(S)-BINAPRuCl(벤젠)]Cl을 포함한다.
수소원은 수소 가스 및, 물(임의로 폼산염 또는 아세트산염, 예컨대 폼산나트륨과 함께), 다이이미드, 하이드라진(또는 하이드라진 수화물), 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올, 사이클로알켄, 예컨대 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 다이하이드로나프탈렌 및 다이하이드로안트라센, 유기 산(임의로 아민, 예컨대 트라이메틸 또는 트라이에틸아민과 함께), 예컨대 폼산, 아세트산 또는 인산, 실란, 예컨대 HSiR3(여기서, R은 독립적으로 알킬기, 예컨대 HSiMe3 및 HSiEt3임), NADH, NADPH, FADH2, 암모늄염, 예컨대 폼산암모늄 및 염화암모늄, 및 한츠히(Hanztch) 에스터, 예컨대 하기 화학식의 에스터를 포함하는, 이동 수소화 반응에 사용되는 다른 공급원을 포함한다:
Figure pct00014
식 중, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 알킬이고, 특정한 예에서, R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 에틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 뷰틸이며; R11은 메틸이고, R12는 아이소프로필이며, R13 및 R14는 메틸이고; R11 및 R12는 메틸이며, R13는 메틸이고, R14는 t-뷰틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 메틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 아이소뷰틸이며; R11 및 R12는 메틸이고, R13 및 R14는 알릴이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 염과 환원제의 반응을 촉매 환원 반응에 의해 수행하여 하나 이상의 키랄 중심을 생성하고, 촉매는 금속 촉매, 예컨대 루테늄 촉매, 로듐 촉매 또는 팔라듐 촉매를 포함한다. 금속 촉매의 예는 RuL3X(여기서, X는 할로겐, 예를 들어 Cl임) 또는 RhL3Cl(여기서, L은 포스핀 리간드, 예컨대 PR3이고, R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며, R은 독립적으로 임의로 치환됨), 예컨대 [RhCl(PPh3)3]을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
금속 촉매에 대한 예는 DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XylBINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, MOD-DIOP, CyDIOP, BCPM, MCCPM, 노르포스(NORPHOS), 피르포스(PYRPHOS)(DEGUPHOS), BDPP(SKEWPHOS), Me-듀포스(DuPhos), Et-듀포스, iPr-듀포스, Me-BPE, Et-BPE, iPr-BPE, o-Ph-헥사MeO-BIPHEP, 로포스(RoPHOS), 케탈포스(KetalPhos), 바스포스(BASPHOS), Me-펜포스(PennPhos), 비나판(BINAPHANE), BICP, DIOP, BDPMI, T-포스(Phos), SK-포스, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, BuTRAP, PhTRAP, 조시포스(Josiphos), PPF-tBu2, 자일리포스(Xyliphos), 페로포스(FerroPHOS), 페리포스(FERRIPHOS), 타니아포스(TaniaPhos), f-케탈포스, Et-페로TANE, t-Bu-BISP, Ad-BISP, Cy-BISP, t-Bu-미니포스(MiniPhos), Cy-미니포스, iPr-미니포스, 탕포스(TangPhos), BIPNOR, 비나핀(Binapine), 비대칭 BISP, [2,2]파네포스(PHANEPHOS), Ph-o-나포스(NAPHOS), spirOP, 비나포(BINAPO), Ph-o-비나포, DIMOP, 및 문헌[Chi, Y, et. al, Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, Ed. Evans, P.A., Wiley, 2005, Chapter 1]에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 금속 촉매의 예는 [(S)-BINAPRuCl(벤젠)]Cl, [(R,R)TsDACH Ru(p-사이멘)Cl] 및 [(R,R)Teth-TsDPEN RuCl] 또는 (R,R)Me2NSO2DPEN과 함께 [RhCp*Cl2]2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 다른 예에서, 촉매는 불균질 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상 팔라듐 또는 산화알루미늄 상 팔라듐이다. 일 예에서, 촉매는 시스 이성질체를 생성시키는 5% Pd/C 유형 A405038 또는 5% Pd/Al2O3 유형 A302011이다. 예를 들어, 원하는 입체선택성, 반응 속도 및 전환율(turnover)에 기초하여 스크리닝함으로써 다른 적합한 촉매가 확인될 수 있다. 환원제는 임의의 적합한 수소원 또는 수소화물원, 예컨대 폼산 또는 붕소 환원제 또는 수소 가스를 포함할 수 있다.
몇몇 예에서, 수소원은 마그네슘, 나트륨, 루테늄(II), 로듐(III), 이리듐(III), 니켈, 백금, 팔라듐 또는 이들의 조합을 포함하는 금속 촉매와 함께 사용된다.
다른 양상은 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 염을 환원시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
다른 실시형태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00015
식 중, R3은 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함한다.
Figure pct00016
특정한 실시형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법은 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함한다.
Figure pct00017
특정한 실시형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수성 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 수성 염기는, 예를 들어 염기와 물의 혼합물을 포함한다. 가수분해에 사용된 염기는 하이드록사이드 염기를 포함한다. 가수분해를 위한 하이드록사이드 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄을 포함한다. 가수분해 반응은 임의로 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 MTBE, 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 뷰탄올 및 t-뷰틸 알코올, 및 이들의 조합을 포함하는 반응을 수월하게 하는 공용매를 추가로 포함한다. 특정한 실시형태에서, 에터, 알코올과 물의 혼합물, 예를 들어 THF, 메탄올과 물의 혼합물(예를 들어, 동일 용적부의 각각의 혼합물) 중에 가수분해 반응을 포함한다.
다른 양상은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
다른 실시형태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 또는 호변이성질체를 -NHR1R2 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00018
.
특정한 실시형태에서, 화합물 -NHR1R2는 -NH(C1-C12 알킬)이다. 특정한 실시형태에서, 화합물 -NHR1R2는 NH3 또는 이의 염이다. 특정한 실시형태에서, 화합물 -NHR1R2는 포르메이트, 카보네이트, 하이드록사이드, 아세테이트, 브로마이드, 카바메이트, 설페이트, 클로라이드, 플루오라이드, 니트레이트, 포스페이트 및 티오설페이트로부터 선택된 NH3의 염이다. 특정한 실시형태에서, 화합물 -NHR1R2는 폼산암모늄이다. 특정한 실시형태에서, 화합물 -NHR1R2는 -NH(아이소프로필)이다.
다른 양상은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 또는 호변이성질체를 -NHR1R2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
다른 실시형태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 HCO2R4(여기서, R4는 임의로 치환된 C1-C12 알킬임) 또는 이의 염과 염기성 조건 하에 접촉시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Figure pct00019
.
특정한 실시형태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 특정한 실시형태에서, R4는 에틸이다.
특정한 실시형태에서, 염기성 조건은 비친핵 염기를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 염기는 하이드록사이드, 알콕사이드, 리튬 알킬 염기 또는 리튬 아마이드 염기를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 염기는 리튬 다이아이소프로필아마이드, t-뷰틸 리튬, 나트륨 t-뷰톡사이드, 칼륨 t-뷰톡사이드, 암모늄 t-뷰톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 염기는 칼륨 t-뷰톡사이드를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 염기성 조건은 용매, 예컨대 알코올, 에터, 아마이드 또는 다른 적합한 용매로부터 선택된 극성 용매 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 예를 들어, 다이에틸 에터, MTBE, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 에터 또는 알코올 용매를 사용한다. 일 예에서, 용매는 MTBE이다.
다른 양상은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 염기성 조건 하에 HCO2R4(여기서, R4는 임의로 치환된 C1-C12 알킬임) 또는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
다른 실시형태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00020
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다.
화학식 VI의 특정한 실시형태에서, R1은 수소 또는 t-뷰틸옥시카보닐이고; R2는 C1-C12 알킬이며; R5는 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
화학식 VI의 특정한 실시형태에서, R1은 수소이고; R2는 아이소프로필이며; R5는 수소 또는 에틸이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00021
식 중, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00022
식 중, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 Va 내의 R1은 t-뷰틸옥시카보닐이다. 특정한 실시형태에서, 화학식 Va 내의 R1은 수소이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R1은 아미노 보호기이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R2는 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R2는 Boc 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R1 및 R2는 Boc 아미노 보호기이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R2는 C1-C12 알킬이다. 특정한 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 C1-C12 알킬이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R2는 아이소프로필이다. 특정한 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 아이소프로필이다. 특정한 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 아미노 보호기이다. 특정한 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 Boc 아미노 보호기이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R1은 tert-뷰틸옥시카보닐이고, R2는 아이소프로필이다.
화학식 I 내지 III 및 VI의 특정한 실시형태에서, R1 및 R2는 tert-뷰틸옥시카보닐이다.
특정한 실시형태에서, 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, tert-뷰틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 및 카보벤질옥시로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 원하는 경우, 이 화합물은 순수한 입체이성질체(예컨대, 각각의 거울상이성질체 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체-농후 혼합물)로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이 입체이성질체(및 농후 혼합물)는, 달리 기재되지 않은 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 당해 분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 순수한 입체이성질체(또는 농후 혼합물)를 제조할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 이 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체-농후 혼합물을 분리할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 입체구성 또는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II, III 및 VI의 화합물은, 물결 선으로 표시된, (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은, 달리 기재되지 않은 한, 하기 도시된, 화학식 IIa((Z) 이성질체) 및 화학식 IIb((E) 이성질체)의 혼합물을 포함한다.
Figure pct00023
예시 목적을 위해, 반응식 1은 본 발명의 화합물 및 주요 중간체를 제조하는 일반 방법을 도시한다. 각각의 반응 단계의 더 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부문을 참조한다. 당해 분야의 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로를 이용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되어 있고 하기 기재되어 있지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 종래 화학을 이용하여 본 개시내용의 견지에서 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 추가로 변형될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00024
Figure pct00025
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반 방법을 나타낸다. 화합물 V는 HC(O)OR4의 화합물로 축합되어 화학식 IV의 화합물을 형성한다. 아민 HNR1R2에 의한 화합물 IV의 추가의 축합은 화학식 III의 화합물을 형성한다. R1이 화학식 III의 화합물 내에 수소인 경우, 아민의 추가의 보호를 수행하여 화학식 III의 보호된 화합물(예를 들어, R1 또는 R2는 독립적으로 아미노 보호기, 예컨대 Boc임)을 형성한 후, 에스터를 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 II의 화합물을 비대칭 환원하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 화학식 I의 화합물의 임의의 추가의 탈보호는, R1 및/또는 R2가 아미노 보호기, 예를 들어 Boc기일 때, 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및/또는 R2는 수소임)을 생성시킨다.
반응식 2
Figure pct00026
Figure pct00027
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 일반 방법을 나타내고, 여기서 화합물 IIIb 및 IIb의 (E)-이성질체가 사용된다.
다른 양상은 2011년 11월 22일에 등록된 미첼(Mitchell) 등의 미국 특허 제8,063,050호에 기재된 AKT 저해제와 같은 약학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들어, 반응식 2에서 하기 도시된 바대로, 예를 들어 실시예 14에 기재된 바대로 2011년 11월 22일에 등록된 미국 특허 제8,063,050호(본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 화학식 I의 화합물을 사용사여 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온을 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00028
반응식 2는 화학식 2.2의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 미국 특허 제8,063,050호에 기재된 바대로 제조된 화학식 2.1의 화합물을 화학식 I의 화합물(예를 들어, R1은 아이소프로필이고, R2는 Boc임)로 아실화하여, 아마이드를 얻고, 임의의 작용기화 후, 예컨대 Boc기를 탈보호함으로써, 예를 들어 화학식 2.2의 화합물, 예컨대 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(아이소프로필아미노)프로판-1-온(여기서, R1은 아이소프로필이고, R2는 수소임)을 얻을 수 있다.
다른 양상은 하기 화학식 2.1의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 2.2의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 2.2의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
.
다른 양상은 화학식 2.1의 화합물 또는 이의 염을 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 화학식 2.2의 또는 이의 염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 또한 본 발명에 포함된다. 일 양상에서, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 특정한 변형에서, 상기 조성물은 화학식 VIa의 화합물의 염을 포함한다. 특정한 변형에서, 상기 조성물은 화학식 VIb의 화합물의 염을 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있고, 이 실시예는 예로서 제공되고 제한인 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용된 약어는 하기와 같다:
AcOH: 아세트산
Aq.: 수성
DIPA: 다이아이소프로필아민
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
MTBE: 메틸 t-뷰틸 에터
MsDPEN: N-메탄설포닐-1,2-다이페닐에틸렌다이아민
TsDACH: N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-다이아미노사이클로헥산
Dppp: 1,3-바이스(다이페닐포스피노)프로판
PhME: 톨루엔
DBU: 1,8-다이아조바이사이클로[5,40]운데크-7-엔
실시예 1
Figure pct00032
(S)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산
( E )-에틸 3-(( tert -뷰톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트. MTBE(189ℓ) 중의 폼산에틸(123.9ℓ, 1538.9㏖)의 용액에 에틸 4-클로로페닐아세테이트(120㎏, 604.1㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 15-30℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 MTBE(1215.8ℓ) 중의 t-BuOK(136.8㎏, 1219.1㏖)의 혼합물을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃ 사이에서 1.5시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 염산 수용액(35%, 560ℓ의 H2O 중의 99.8ℓ)에 첨가하였다. 최종 pH = 2가 관찰될 때까지 혼합물을 0-10℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 25% NaCl 용액(496ℓ)으로 세척하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 이후 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 아이소프로필아민(107.2ℓ, 1251.9㏖) 및 AcOH(70.5L, 1233.3㏖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 유기층을 H2O(760ℓ), 15% 수성 Na2CO3(424ℓ), 이어서 25% 수성 NaCl(650ℓ)로 세척하였다. 수성층을 분리하고 DMF(443ℓ) 및 DMAP(14.4㎏, 117.9㏖)를 유기 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 60-65℃로 가열한 후, (Boc)2O(951.6ℓ, 4142㏖), DMF(228.6ℓ) 및 트라이에틸아민(263.0ℓ, 1821.8㏖)을 24시간 동안 천천히 첨가하였다. 약 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(1434ℓ), 물(1010ℓ) 및 10% 수성 시트르산(938ℓ)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 혼합물을 25% 수성 NaCl(984ℓ)로 세척하였다. 이후, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 유기층을 증류를 통해 최소 작업 용적(~240ℓ)으로 농축시켰다. 이후, 유기층을 0-5℃에서 5시간 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 헵탄(20.6ℓ)으로 세척하고 건조시켜 백색의 고체로서 (E)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트(148.55㎏, 3단계에 걸쳐 63%)를 얻는다.
( E )-3-( tert -뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산. (E)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트(133.5㎏, 362.9㏖)를 실온에서 교반된 H2O(252ℓ), NaOH(58.25㎏, 1456㏖) 및 EtOH(383.5ℓ)의 혼합물에 첨가하였다. 깨끗한 용액이 형성될 때까지, 혼합물을 2.5시간 동안 40-45℃로 가온하였다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 최소 작업 용적으로 농축시켰다. 이후, 혼합물을 10-25℃로 냉각시키고, 최종 pH = 2~4가 얻어질 때까지 HCl의 용액(842ℓ의 2N HCl 및 11ℓ의 35% HCl)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 유기층을 25% 수성 NaCl(810ℓ)로 세척하였다. n-헵탄을 증류시키면서 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 생성물을 수집하고 n-헵탄으로 세척하고 40 내지 45℃에서 약 10시간 동안 건조시켜 HPLC로 99.9 A%의 순도를 갖는 110.7㎏(수율 90.5%)의 (E)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산을 얻었다. 단일 결정 x선 분석을 이용하여 E-입체구성을 확인하였다(도 1 참조).
( S )-3-( tert -뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산. 완전히 세정된 반응기에 (E)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산(33㎏, 84.7㏖), EtOH(164.6ℓ), LiBF4(0.462㎏, 4.9㏖) 및 [(S)-BINAPRuCl(벤젠)]Cl(0.043㎏, 0.049㏖)을 충전하였다. 혼합물을 탈기시키고, 이후 HPLC에 의해 IPC가 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타낼 때까지 수소(3.0-3.5㎫) 하에 24-26시간 동안 교반하였다.
EtOAc(999ℓ)가 첨가된 화합물 (S)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산의 용액(680㎏의 EtOH 중의 EtOH 용액 138.7㎏ 중의 약 20% 검정)을 50℃ 미만에서 139-277ℓ로 농축시켰다. 혼합물을 25% 수성 NaCl(700ℓ x 3)로 세척하고, 이후 유기층을 50℃ 미만에서 555-694ℓ로 농축시켰다. 용액에 실리카 티올(8.30㎏)을 첨가하고, 혼합물을 45-50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 10-30℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고 EtOAc(40ℓ)로 세척하였다. 여액을 50℃ 미만에서 139ℓ로 농축시키고, n-헵탄(485ℓ x 2)을 계속해서 증류시키면서 분액으로 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 45-50℃에서 1.5시간 동안 교반하고 -5 내지 5℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고 n-헵탄(229ℓ x 4)으로 세척하였다. 필터 케이크를 40-45℃에서 10시간 동안 건조시켜 백색의 고체로서 화합물 (S)-3-(tert-뷰톡시카보닐(아이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산(126.29㎏, 수율 91% 및 >99% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.33 (s, 4H), 3.7-3.73 (3H), 3.44 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.07-1.09 (d, 3H), 0.96-0.98 (d, 3H).
실시예 2
Figure pct00033
( S )-3-((바이스 -tert -뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산
에틸 2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트. MTBE(1.0ℓ, 10용적) 중의 4-에틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트(100g, 0.51㏖, 1.0당량)의 용액을 포함하는 질소로 퍼징된 오븐 건조된 환저 플라스크에 t-BuOK(113.0g, 1.0㏖, 2.0당량)을 0℃에서 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 폼산에틸(101.7㎖, 1.3㏖, 2.5당량)를 적하하였다. HPLC로 반응을 모니터링하였다(LCMS (m/z)에 의한 IPC: [M]+는 226.9를 나타냄). 반응 혼합물을 0-10℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 차가운 2N 수성 HCl로 급랭시켰다. 유기 상을 분리하고 염수(3 x 300㎖)로 세척하였다. 감압 하에 유기 상을 응축하여 이성질체(에틸 2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트/에틸 2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트의 약 1:1 혼합물)와 갈색 오일의 비배정 혼합물로서 미정제 생성물(91g, 수율 81%)을 얻었다. 미정제 생성물 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
에틸 3-아미노-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트. EtOH(500㎖, 10용적) 중의 에틸 2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트/에틸 2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트(50.0g, 0.22㏖, 1.0당량)와 폼산암모늄(69.6g, 1.10㏖, 5.0당량)의 약 1:1 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 가열하였다. HPLC로 반응을 모니터링하였다(LCMS (m/z)에 의한 IPC: [M]+는 225.9를 나타냄). 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 최소 작업 용적으로 농축하였다. 혼합물을 차가운 물(200㎖)과 EtOAc(200㎖)에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(3 x 100㎖)로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 응축하여 E/Z 이성질체(약 1:1)와 갈색 오일의 비배정 혼합물로서 미정제 생성물 에틸 3-아미노-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트(42g, 수율 85%)를 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
( E )-에틸 3-((바이스- tert -뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트. DMF(382㎖, 6용적) 중의 에틸 3-아미노-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트(63.7g, 0.28㏖, 1.0당량)의 용액에 트라이에틸아민(85.0g, 0.84㏖, 3.0당량) 및 DMAP(6.8g, 0.056㏖, 0.2당량)을 충전하였다. Boc2O(305.6g, 1.4㏖, 5.0당량) 및 DMF(255㎖, 4용적)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 플라스크에 적하하고, 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 약 8시간 동안 유지시켰다. 이후, 포화 수성 NaHCO3(130㎖)을 실온에서 적하하여 반응 혼합물을 급랭시키고 EtOAc(260㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(3 x 200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 응축하여 갈색 오일로서 미정제 생성물 (E)-에틸 3-((바이스-tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트를 얻었다. 크로마토그래피(1:20, EtOAc/석유 에터)를 통해 정제하여 황색의 오일로서 순수한 생성물(63.7g, 수율 53%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 7.2Hz 및 J = 14.2Hz, 2H), 1.34 (s, 18H), 1.28 (t, J = 6.8Hz, 3H); MS-ESI (m/z): [M+Na]+ 448.0.
3-((바이스 -tert -뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산. (E)-에틸 3-((바이스-tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴레이트(73.4g, 0.172㏖, 1.0당량)를 THF/MeOH/H2O(용적 기준 1:1:1, 734㎖, 10용적) 중에 NaOH(8.96g, 0.224㏖, 1.3당량)와 10시간 동안 교반하고, 이후 pH = 7까지 2N 수성 HCl을 플라스크에 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 유기 용매를 진공 증류 하에 제거하고, 생성물을 여과로 수집하였다. 석유 에터(146㎖, 2용적) 중에 미분쇄하여, 백색의 분말로서 3-((바이스-tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)아크릴산(48.0g, 수율 70%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ: 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 2H), 1.31 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]+ 420.0.
( S )-3-((바이스 -tert -뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산. 에탄올(400㎖, 20용적) 중의 LiBF4(4.67g, 0.05㏖, 1.0당량) 및 3-((바이스-tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로- 페닐)아크릴산 5(20g, 0.05㏖, 1당량)의 현탁액에, 촉매 [(S)-BINAP-RuCl(벤젠)]Cl(0.44g, 0.0005㏖, 0.01당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 진공 탈기 및 3회의 수소 퍼징 후, 반응 혼합물을 수소 분위기(50psi) 하에 55℃에서 24시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과시켜 금속 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에 건조 응축하여 옅은 고체로서 순수한 생성물 (S)-3-((바이스-tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산(20.1g, 수율 99% 초과 및 95.9% ee)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 4H), 3.75~3.73 (m, 3H), 1.41 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]+ 422.0.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00034

    Figure pct00035

    식 중, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00036

    식 중, R3은 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 또는 호변이성질체를 -NHR1R2 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00037
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물 -NHR1R2는 -NH(아이소프로필)인 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 HCO2R4 또는 이의 염과 염기성 조건 하에 접촉시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함하되, R4는 임의로 치환된 C1-C12 알킬인 것인 방법:
    Figure pct00038
    .
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기성 조건은 하이드록사이드 또는 알콕사이드 염기로부터 선택된 염기를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아미노 보호기인 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, tert-뷰틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 및 카보벤질옥시로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 tert-뷰틸옥시카보닐이고, R2는 아이소프로필인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 단계는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 금속 촉매 및 수소 가스와 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매는 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 촉매인 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 촉매는 [(S)-BINAPRuCl(벤젠)]Cl인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아미노 보호기인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C12 알킬인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아이소프로필인 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 단계는 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00039
    .
  17. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00040

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이고;
    R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, R1은 수소 또는 t-뷰틸옥시카보닐이고; R2는 C1-C12 알킬이며; R5는 수소 또는 C1-C12 알킬인 것인 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, R1은 수소이고; R2는 아이소프로필이며; R5는 수소 또는 에틸인 것인 화합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIb를 갖는 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    Figure pct00041

    식 중, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 t-뷰틸옥시카보닐인 것인 화합물.
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