MX2014013863A - Proceso para hacer compuestos aminoácidos. - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona nuevos procesos para elaborar y purificar compuestos aminoácidos, que son útiles en la preparación de inhibidores de AKT usados en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, que incluyen el compuesto (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il) -3-(isopropilamino)propan-1-ona.
Description
PROCESO PARA HACER COMPUESTOS DE AMINOÁCIDOS
PRIORIDAD DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional estadounidense número 61/648534, presentada el 17 de mayo de 2012. Se incorpora todo el contenido de esta solicitud provisional a la presente mediante esta referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En la presente se describen procesos para realizar y purificar compuestos de aminoácidos para la síntesis de inhibidores de la actividad de cinasa AKT.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enzimas de proteínas cinasas B/Akt son un grupo de cinasas serina/treonina que se sobreexpresan en algunos tumores humanos. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 2008/006040 y la patente estadounidense n.° 8,063,050 tratan diversos inhibidores de
AKT, que incluyen el compuesto (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5 R, 7 R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Jí-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-l-ona (GDC-0068). Si bien los procesos descritos en WO 2008/006040 y la patente estadounidense n.° 8,063,050 son útiles para proporcionar compuestos de ciclopenta[d] irimidina hidroxilados como inhibidores de
proteínas cinasas AKT, se necesitan procesos alternativos o mejorados, incluyendo para fabricación de estos compuestos a gran escala.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se describen procesos para preparar, separar y purificar compuestos detallados en la presente. Los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen inhibidores de proteínas cinasas AKT, sales de estos e intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
Un aspecto incluye un proceso que comprende reducir un compuesto de fórmula II o una sal de este.
II
donde R1 y R2 se definen en la presente para formar un compuesto de fórmula I:
I
o una sal de este.
Otro aspecto incluye un proceso que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
III
donde R3 se define en la presente para formar un compuesto de fórmula II o sal de este.
Otro aspecto incluye un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV o una sal o tautómero de este.
IV
con -NHR1R2 o una sal de este, para formar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
Otro aspecto incluye un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula V o una sal de este,
V
con HCO24 , donde R4 se define en la presente, para formar un compuesto de fórmula IV o una sal de este.
Otro aspecto incluye un compuesto de fórmula VI:
VI
o sal de este, donde R1, R2y R5 se definen en la presente. Otro aspecto incluye un compuesto que tiene la fórmula Vía:
Vía
o una sal de este, donde R1 se define en la presente.
Otro aspecto incluye un compuesto que tiene la fórmula VIb:
VIb
o una sal de este, donde R1 se define en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG.1 muestra el análisis de rayos x de cristal único de ácido ( E ) -3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico que muestra la configuración E.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A continuación se hará referencia de forma detallada a determinadas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Si bien la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a tales modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención según se define en las reivindicaciones. En caso de que uno o más de los materiales similares y bibliografía incorporados difieran o contradigan la presente solicitud, incluyendo, de modo no taxativo, terminos definidos, uso de términos, téenicas descritas, o similares, rige la presente solicitud.
"Acilo" significa un carbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula -C(O)-R, donde R es hidrógeno, alquilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por
heterocielilo, donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente de forma independiente y se definen en la presente. Los grupos acilo incluyen alcanoilo ( p. ej ., acetilo), aroilo (p. ej ., benzoilo) y heteroaroilo (p. ej ., piridinoilo).
El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a doce átomos de carbono y en otra modalidad de uno a seis átomos de carbono, donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, CH (CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metilo- 1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH CH3) , 2-metilo-2 -propilo ( t-Bu, t-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3 -pentilo ( - CH (CH2CH3) 2) , 2 -metilo-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3 -me ti lo- 2 -butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-met i lo- 1-butilo ( -CH2CH2 CH (CH3) 2) , 2 -metilo- 1-butilo ( - CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3 -hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -
metilo-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo y similares.
El término "alquileno" tal como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, de uno a seis átomos de carbono, donde el radical alquileno se puede sustituir opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, dos a seis átomos de carbono, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace sp2 doble carbono-carbono, donde el radical alquenilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente e incluye radicales
con orientaciones "cis" y "tras" o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), 1-propenilo, 1-buten-1-ilo, l-buten-2-ilo y similares.
El termino "alquinilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, dos a seis átomos de carbono, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace sp triple carbono-carbono, donde el radical alquinilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etinilo (-CºCH) y propinilo (propargilo, -CH2CºCH).
El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente lineal o ramificado de la fórmula -0R, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, que pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional como se definió anteriormente. Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, mono-, di- y tri-fluorometoxi y ciclopropoxi.
Amino significa aminas primarias (es decir, -NH) , secundarias (es decir, -NRH), terciarias (es decir, -NRR) y
cuaternarias (es decir, -N+RRRX~) opcionalmente sustituidas, donde R es independientemente alquilo, alcoxi, un cicloalquilo, un heterociclilo, cicloalquilo, alquilo sustituido o alquilo sustituido con heterociclilo, donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo son como se definen en la presente. Las aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina donde los alquilos y arilos son como se definen en la presente y se encuentran opcionalmente sustituidos de forma independiente. Las aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
Los términos "cicloalquilo, " "carbociclo, " "carbociclilo" y "anillo carbocíclico", tal como se usan en la presente se utilizan de forma intercambiable y se refieren a radicales hidrocarburo cícliclos saturados o parcialmente insaturados con entre tres y doce átomos de carbono y, en otra modalidad, tres a ocho átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (p. ej ., bicíclicas y tricíclicas), donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un anillo
cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocícliclo saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y similares. Los carbociclos bicíclicos incluyen aquellos que tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo [2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término "arilo", tal como se usa en la presente, significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado retirando un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema anular aromático principal. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, de modo no taxativo, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, indeno, indano, 1,2-
dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
Los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico", tal como se usa en la presente, se utilizan de forma indistinta y hacen referencia a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de átomos del anillo de 3 a 12 miembros, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos anulares restantes son C, donde uno o más átomos del anillo se pueden sustituir opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Una modalidad incluye heterociclos de átomos del anillo de 3 a 7 miembros, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos anulares restantes son C, donde uno o más átomos del anillo se pueden sustituir opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o radical heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. Heterociclilo" también incluye radicales
donde los radicales heterociclo están fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, de modo no taxativo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidiniloimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0]heptañilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo y N-piridil ureas. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. El heterociclo puede estar unido a C o unido a N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrólo puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Los ejemplos de grupos
heterocielicos donde se sustituyen 2 átomos de anillo con restos de oxo (=0) son isoindolina-1,3-dionilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazoilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta
definición. Los grupos heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
"Grupo saliente" se refiere a una parte de un primer reactivo en una reacción química que se desplaza del primer reactivo en la reacción química. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, de modo no taxativo, grupos hidrógeno, halógeno, hidroxilo, grupos sulfhidrilo, grupos amino (por ejemplo -NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos siloilo (por ejemplo -SiRRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o y R está opcionalmente sustituido de forma independiente),
N(R)OR (donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos alquoxi (por ejemplo -OR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos tiol (por ejemplo -SR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente
sustituido de forma independiente), grupos sulfoniloxi (por ejemplo -0S(O)I_2R, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sulfamato (por ejemplo -OS(O)I_2NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos carbamato (por ejemplo -OC(O)2NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente) y grupos carbonato (por ejemplo -0C(O)2RR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R está opcionalmente sustituido de forma independiente). Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, de modo no taxativo, grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metil sulfoniloxi (grupo mesilato) y trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato)) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi (grupo tosilato) y p-nitrosulfoniloxi (grupo nosilato)). Otros ejemplos de grupos salientes incluyen grupos amino sustituidos y no sustituidos, como amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilamino, alcoxilamino, N-alquil-N-
alcoxiamino, acilamino, sulfonilamino y similares.
"Grupo amino-protector ", como se usa en la presente, se refiere a grupos que se utilizan comúnmente para evitar que los grupos amino reaccionen durante las reacciones que se realizan en otros grupos funcionales. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, iminas, así como derivados de N-heteroátomos que se pueden retirar para regenerar el grupo amina deseado. Los grupos protectores amino particulares son Ac (acetilo), trifluoroacetilo, ftalamida, Bn (bencilo), Tr (trifenilmetilo o tritilo), bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, Pmb (p-metoxibencilo), Boc (terc-butiloxicarbonilo), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonilo) y Cbz (carbobenciloxi). Un ejemplo incluye Ac (acetilo), trifluoroacetilo, ftalamida, Bn (bencilo), Tr (trifenilmetilo o tritilo), bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, Pmb (p-metoxibencilo), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonilo) y Cbz (carbobenciloxi). Se encuentran otros ejemplos de estos grupos en: Wuts, P. G. M. y Greene, T. W. (2006) Frontmatter, en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, John Wilcy & Sons, Inc., Hoboken, NJ, E.U.A. El término "amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno de los grupos amino-protectores anteriores.
El término "sustituido", tal como se usa en la presente, significa cualquiera de los grupos anteriores (p. ej., alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo), donde al menos un átomo de hidrógeno se remplaza con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=0"), se remplazan dos átomos de hidrógeno. "Sustituyentes" en el contexto de la presente invención incluye, de modo no taxativo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilo sustituido, tioalquilo, haloalquilo (incluyendo perhaloalquilo), hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, —NReRf, —NReC(=0)Rf, — NReC(=0)NReRf,—NReC(=0)0Rf—NReS02Rf, -0Re, -C(=0)Re-C(=0)0Re, - C(=0)NReRf,—OC(=0)NReRf, -SRe, -S0Re, -S(=0)2Re, -0S(=0)2Re, -S(=0)20Re, donde Re y Rf son iguales o diferentes y, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sutituido, alquenilo, alquenilo sutituido, alquinilo, alquinilo sutituido, cicloalquilo, cicloalquilo sutituido, arilo, arilo sutituido, heteroarilo, heteroarilo sutituido, heterociclo, heterociclo sutituido.
El termino "halo" o "halógeno" tal como se usa en la presente significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "un/a", tal como se usa en la presente, significa uno o más.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) modalidades que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí y, en una modalidad, más o menos el 20 % del valor dado. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "alrededor de X" incluye la descripción de "X". "Sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de adición de ácido y de base. Los ejemplos de sales incluyen, de modo no taxativo, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto
orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto original.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicíclico y similares.
Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables"
incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En particular, las sales de adición de base son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendia ina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. En particular, las bases orgánicas no tóxicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros por transferencia de protones
(también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión. Un ejemplo de tautómeros descrito en la presente incluye los dos tautómeros de los compuestos de fórmula IV y IVa a continuación.
Tautómeros específicos adicionales incluyen 2-(4-clorofenil)-3-hidroxiacrilato de etilo y 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de etilo.
Los compuestos de la presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención, donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se
remplazan con un átomo de carbono 13C o 14C o uno o más átomos de nitrógeno se remplazan con un átomo de nitrógeno 15N o uno o más átomos de azufre se remplazan con un átomo de azufre 33S, 34S o 35S o uno o más átomos de oxígeno se remplazan con un átomo de oxígeno 170 o 180 se encuentran dentro del alcance de la invención.
Un aspecto incluye un proceso que incluye reducir un compuesto de fórmula II o una sal de este.
II
donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 o un grupo amino protector,
para formar un compuesto de la fórmula I:
I
o una sal de este.
En determinadas modalidades, el proceso para reducir un compuesto de la fórmula II comprende reducir un compuesto de la fórmula Ilb o una sal de este para formar un compuesto de la fórmula I o una sal de este.
Ilb
En determinadas modalidades, el proceso para reducir un compuesto de la fórmula II comprende reducir un compuesto de la fórmula lia o una sal de este para formar un compuesto de la fórmula I o una sal de este.
Ha
En determinadas modalidades de las fórmulas II, lía o Ilb, R1 es isopropilo y R2 es un grupo amino protector, p. ej., grupo
Boc.
En determinadas modalidades, la reducción comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula II, lia o Ilb o una sal de este con un agente reductor.
Los agentes reductores (p. ej., utilizados en la preparación de un compuesto de la fórmula I) comprenden un agente reductor que tiene la capacidad de reducir un alqueno. En una modalidad, el agente reductor comprende un agente reductor de hidruro metálico (p. ej., un hidruro de boro, aluminio o litio/aluminio o un hidruro de alcoxi- o tioalquil-litio y aluminio, como LiA1H(0R)3 donde R es independientemente un alquilo, por ejemplo LiAlH(OMe)3, LiAlH(SMe)3 o LiAlH(Otbutil)3).
En otra modalidad, el agente reductor promueve la reducción asimétrica (p. ej., del alqueno de fórmula II, lia o Ilb a la fórmula I). El agente reductor puede contener uno o más compuestos o componentes, como cuando un reactivo que tiene la capacidad de transferir hidrógeno o hidruro se utiliza junto con un agente que promueve o dirige la estereoselectividad de la reacción de transferencia de hidrógeno o hidruro, p. ej., una enzima o catalizador estereoselectivo. Por lo tanto, en un aspecto, el agente reductor comprende un reactivo de reducción estereoselectiva
que comprende un agente que tiene la capacidad de transferir hidrógeno o hidruro y un agente que promueve o dirige la estereoselectividad de la reacción de transferencia de hidrógeno o hidruro. En un aspecto, el agente que promueve o dirige la estereoselectividad de la reacción de transferencia de hidrógeno o hidruro comprende un catalizador metálico de transición. En un aspecto, el agente que promueve o dirige la estereoselectividad de la reacción de transferencia de hidrógeno o hidruro comprende una enzima.
En determinadas modalidades, el agente reductor comprende un catalizador metálico y una fuente de hidrógeno. En determinadas modalidades, el catalizador metálico comprende un catalizador de rutenio, rodio o paladio. En determinadas modalidades, el catalizador metálico comprende [ (S) -BINAPRuCl(benceno)]C1.
Las fuentes de hidrógeno incluyen gas de hidrógeno y otras fuentes que se utilizan en reacciones de hidrogenación de transferencia, incluyendo agua (opcionalmente con sales de formiato o acetato, como formiato de sodio), diimida, hidrazina (o hidrato de hidrazina), alcoholes, como metanol, etanol e isopropanol, cicloalquenos, como ciclohexeno, ciclohexadieno, dihidronaftaleno y dihidroantraceno, ácidos orgánicos (opcionalmente con una amina como trimetil o
trietilamina), como ácido fórmico, ácido acético o ácido fosfórico, sálanos, como HSiR3 (donde R es independientemente un grupo alquilo, como HSiMe3 y HSiEt3), NADH, NADPH, FADH2, sales de amonio, como formiato de amonio y cloruro de amonio, y ásteres de Hanztch como los de la fórmula:
.
donde R11, R12, R13 y R14 son independientemente alquilo (en determinados ejemplos: R11 y R12 son metilo y R13 y R14 son etilo; R11 y R12 son metilo y R13 y R14 son butilo; R11 es metilo, R12 es isopropilo y R13 y R14 son metilo; R11 y R12 son metilo, R13 es metilo y R14 es t-butilo; R11 y R12 son metilo y R13 y R14 son metilo; R11 y R12 son metilo y R13 y R14 son isobutilo; R11 y R12 son metilo y R13 y R14 son alilo.
En determinadas modalidades, la reacción de un compuesto de fórmula II, lia o Ilb o una sal de este con un agente reductor para proporcionar un compuesto de la fórmula I o una sal de este, se realiza mediante una reacción de reducción catalítica, donde el catalizador comprende un catalizador metálico como un catalizador de rutenio, un catalizador de
rodio o un catalizador de paladio para producir uno o más centros quirales. Los ejemplos de catalizadores metálicos incluyen, de modo no taxativo, RuL3X (donde X es un halógeno, p. ej. Cl) o RhL3Cl, donde L es un ligando fosfina, como PR3, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo y donde R está sustituido opcionalmente de forma independiente, como [RhCl(PPh3)3].
Los ejemplos de ligandos para el catalizador metálico incluyen, de modo no taxativo, DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XylBINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHE P, MeO-BIPHEP, M0D-DI0P, CyDIOP, BCPM, MCCPM, NORPHOS, PYRPHOS (DEGUPHOS), BDPP (SKEWPHOS), Me-DuPhos, Et-DuPhos, iPr-DuPhos, Me-BPE, Et-BPE, iPr-BPE, o-Ph-HexaMeO-BIPHEP, RoPHOS, KetalPhoS, BASPHOS, Me-PennPhOS, BINAPHANE, BICP, DIOP, BDPMI, T-Phos, SK-Phos, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, BuTRAP, PhTRAP, Josiphos, PPF-tBu2, Xylifos, FerroPHOS, FERRIPHOS, TaniaPhos, f-KetalPHos, Et-FerroTANE, t-Bu-BISP, Ad-BisP, Cy-BisP, t-Bu-MiniPhos, Cy-MiniPhos, iPr-MiniPhos, TangPhos, BIPNOR, Binapina, BisP no simétrico, [2,2]PHANEPHOS, Ph-o-NAPHOS, spirOP, BINAPO, Ph-o-BINAPO, DIMOP y otros descritos en Chi, Y, et. ál, Modern Rhodium-Catalyzed Organic
Reactions, Ed. Evans, P.A., Wilcy, 2005, capítulo 1. Los ejemplos de catalizadores metálicos incluyen, de modo no
taxativo, [(S)-BINAPRuCl(benceno)]C1, [( R, R)TsDACH Ru(p-cimeno)Cl] y [ (R, R)Teth-TsDPEN RuCl] o {R, R)Me2NS02DPEN con [RhCp*Cl2]2- En otro ejemplo, el catalizador es un catalizador de hidrogenación heterogénea, por ejemplo, paladio en carbón o paladio en óxido de aluminio. En otro ejemplo, el catalizador es 5 % de Pd/C Tipo A405038 o 5 % de Pd/Al2O3 Tipo
A302011 para producir el isómero cis. Se pueden identificar otros catalizadores adecuados mediante clasificación, p. ej., según la estereoselectividad, velocidad de reacción y remplazo deseados. El agente reductor puede comprender cualquier fuente de hidrógeno o fuente de hidruro adecuada, como ácido fórmico o un agente reductor de boro o gas hidrógeno.
En algunos ejemplos, la fuente de hidrógeno se utiliza en combinación con un catalizador metálico que comprende magnesio, sodio, rutenio (II), rodio (III), iridio (III), níquel, platino, paladio o una combinación de estos.
Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula I o una sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende reducir un compuesto de fórmula II, lia o Ilb o una sal de este.
Otra modalidad incluye un proceso que incluye hidrolizar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
III
donde:
R3 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido para formar un compuesto de la fórmula II o una sal de este.
En determinadas modalidades, el proceso para hidrolizar un compuesto de la fórmula III o sal de este para formar un compuesto de la fórmula II o una sal de este comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula Illa o una sal de este.
Illa
En determinadas modalidades, el proceso para hidrolizar un compuesto de la fórmula III o sal de este para formar un compuesto de la fórmula II o una sal de este comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula Illb o una sal de este.
II ib
En determinadas modalidades, el proceso para hidrolizar un compuesto de la fórmula III o sal de este para formar un compuesto de la fórmula II o una sal de este comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula III o una sal de este, con una base acuosa. La base acuosa incluye, por ejemplo, una mezcla de base y agua. La base que se utiliza para la hidrólisis incluye una base de hidróxido. Los ejemplos de base de hidróxido para la hidrólisis incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio. La reacción de hidrolización comprende además opcionalmente co solventes para facilitar la reacción, incluyendo éteres, como tetrahidrofurano y TBE y alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, butanol y alcohol t-butílico y combinaciones de estos. En determinadas modalidades, la reacción de hidrolización se realiza en una mezcla de éter, alcohol y agua, por ejemplo, una mezcla de THF, metanol y agua (por ejemplo, una mezcla de cada uno en partes iguales en
volumen).
Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula II o una sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
Otra modalidad incluye un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV o una sal o tautómero de este.
IV
con -NHR1!!2 o una sal de este, para formar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
En determinadas modalidades, el compuesto -NHR1R2 es
NH(alquiloC!-Ci2). En determinadas modalidades, el compuesto -NHR1R2 es N¾ o una sal de este. En determinadas modalidades, el compuesto -NHR1R2 es una sal de NH3 se selecciona de formiato, carbonato, hidróxido, acetato, bromuro, carbamato, sulfato, cloruro, fluoruro, nitrato, fosfato y tiosulfato. En determinadas modalidades, el compuesto -NHR1R2 es formiato de amonio. En determinadas modalidades, el compuesto -NHR1R2 es - NH (isopropilo)
Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula III o una sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV o una sal o tautómero de este con -NHR-’-R2 o una sal de este.
Otra modalidad incluye un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula V o una sal de este:
V
con HCO2R4, donde R4 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido o una sal de este, en condiciones básicas, para formar un compuesto de la fórmula IV o una sal de este.
En determinadas modalidades, R4 es alquilo Ci-C6. En determinadas modalidades R4 es etilo.
En determinadas modalidades, las condiciones básicas incluyen una base no nucleofílica. En determinadas modalidades, la base comprende hidróxido, alcóxido, bases de alquilo de litio o bases de amida de litio. En determinadas modalidades, la base comprende diisopropilamida de litio, t-butil litio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. En determinadas modalidades, la base comprende t-
butóxido de potasio. En determinadas modalidades, las condiciones básicas comprenden adicionalmente un solvente como un solvente polar, seleccionado de alcoholes, éteres, amidas u otros solventes adecuados o combinaciones de estos. Por ejemplo, se utilizan solventes de alcohol o éter, como éter dietílico, MTBE, metanol, etanol o isopropanol. En un ejemplo, el solvente es MTBE.
Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula IV o sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula V o una sal de este con HCO2R4, donde R4 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido o una sal de este, en condiciones básicas.
Otra modalidad incluye un compuesto de la fórmula VI:
VI
o sales de este, donde:
R1 y R2son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ci2o un grupo amino protector y
R5 es hidrógeno o un alquilo Ci-Ci2 opcionalmente sustituido.
En determinadas modalidades de la fórmula VI, R1 es hidrógeno o t-butiloxicarbonilo; R2 es alquilo C1-C12; y R5 es hidrógeno o alquilo C -C12 - En determinadas modalidades de la fórmula VI, R1 es hidrógeno; R2 es isopropilo; y R5 es hidrógeno o etilo.
En determinadas modalidades, el compuesto de la fórmula VI incluye un compuesto de la Fórmula Via:
Via
o una sal de este, donde R1 es hidrógeno o un grupo amino protector.
En determinadas modalidades, el compuesto de la fórmula VI incluye un compuesto de la fórmula VIb:
VIb
o una sal de este, donde R1 es hidrógeno o un grupo amino
protector.
En determinadas modalidades, R1 en la fórmula Va es t-butiloxicarbonilo. En determinadas modalidades, R1 en la fórmula Va es hidrógeno.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R1 es un grupo amino protector.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R2 es un grupo amino protector. En determinadas modalidades, R1 y R2 son independientemente un grupo amino protector. En determinadas modalidades, R2 es un grupo amino protector Boc. En determinadas modalidades, R1 y R2 son un grupo amino protector Boc.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R2 es alquilo Ci-C12. En determinadas modalidades, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo C1-Ci2.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R2 es isopropilo. En determinadas modalidades, R1 es hidrógeno y R2 es isopropilo. En determinadas modalidades, R1 es hidrógeno y R2 es un grupo amino protector. En determinadas modalidades, R1 es hidrógeno y R2 es un grupo amino protector Boc.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R1 es tere-butiloxicarbonilo y R2 es isopropilo.
En determinadas modalidades de las fórmulas I-III y VI, R1 y R2 son terc-butiloxicarbonilo.
En determinadas modalidades, el grupo amino protector se selecciona de acetilo, trifluoroacetilo, ftalamida, bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, p-metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi.
Los compuestos detallados en la presente pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros (como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros). Se incluyen en el alcance de la presente invención todos dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas), salvo que se indique lo contrario. Se pueden preparar estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, reactivos estereoselectivos o materiales de partida ópticamente activos conocidos en la teenica. De forma alternativa, las mezclas racémicas o enriquecidas con estereoisómeros de dichos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
Los compuestos detallados en la presente se pueden presentar como mezclas de isómeros configuracionales o cis/trans. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas II, III y VI comprenden mezclas de isómeros {E) y (Z) , según lo indica la línea ondeada. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II incluyen mezclas de la fórmula lia (el isómero ( Z ) ) y Ilb (el isómero ( E)), salvo que se describa lo contrario, como se muestra a continuación.
A los efectos de la ilustración, el Esquema 1 muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la téenica observarán que se pueden utilizar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Si bien los materiales de partida y reactivos específicos se representan en el Esquema y se tratan a
continuación, se pueden sustituir fácilmente otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Adicionalmente, muchos de los compuestos preparados con los métodos descritos a continuación se pueden modificar adicionalmente en virtud de la presente descripción utilizando química convencional conocida por los expertos en la téenica.
Esquema 1
.
III
El esquema 1 muestra métodos generales para preparar compuestos de la fórmula I. El compuesto V se condensa con un compuesto de HC(O)0R4 para formar compuestos de la fórmula IV. La condensación adicional de compuestos IV con una amina HNR1^ forma compuestos de la fórmula III. Cuando R1 es hidrógeno en compuestos de la fórmula III, se puede realizar
la protección adicional de la amina para formar compuestos protegidos de la fórmula III (p. ej., donde R1 o R2 son independientemente un grupo amino protector, como Boc), seguido por hidrólisis del éster para formar compuestos de la fórmula II. La reducción asimétrica de compuestos de la fórmula II proporciona compuestos de la fórmula I. La desprotección adicional opcional del compuesto de la fórmula I, cuando R1 y/o R2 es un grupo amino protector, p. ej., un grupo Boc, lleva a compuestos de la fórmula I, donde R1 y/o R2 son hidrógeno.
Esquema 2
l
lllfc) llb I
El esquema 2 muestra métodos generales alternativos para preparar compuestos de la fórmula I, donde se utiliza el isómero ( E) de los compuestos Illb y llb.
Otro aspecto proporciona el uso de compuestos de la fórmula I como intermedios para preparar compuestos farmacéuticamente activos, como los inhibidores de AKT descritos en la patente estadounidense n.° 8,063,050, emitida el 22 de noviembre de 2011 a Mitchell et ál . Por ejemplo, como se muestra a continuación en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para preparar (S) -2-(4-clorofenil)-1-(4-((5 R, 7 R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5íí-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona, como se describe en la patente estadounidense n.° 8,063,050, emitida el 22 de noviembre de
2011, como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 14, que se incorpora a la presente mediante esta referencia.
Esquema 2
21
2.2
El esquema 2 ilustra un método para preparar un compuesto de
la fórmula 2,2. Los compuestos de la fórmula 2,1 preparados como se describe en la patente estadounidense n.° 8,063,050, se pueden acilar con un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, donde R1 es isopropilo y R2 es Boc, para proporcionar una amida, que luego de funcionalización opcional, como mediante desprotección del grupo Boc, por ejemplo, proporciona compuestos de fórmula 2,2, como (S) -2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7 R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5.fi-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-1-ona donde R1 es isopropilo y R2 es hidrógeno.
Otro aspecto incluye un proceso para producir un compuesto de fórmula 2,2 o una sal de este,
2.2
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2,1 o sal de este,
2.1
con un compuesto de fórmula la
la
o una sal de este, para formar un compuesto de fórmula 2,2. Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula 2,2 o una sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2,1 o una sal de este, con un compuesto de la fórmula la o sal de este.
Las composiciones que comprenden un compuesto tal como se detalla en la presente o sal de este también se encuentran incluidas en la presente invención. En un aspecto, se
proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula VI o una sal de este. En una variación particular, la composición comprende una sal de un compuesto de la fórmula Vía. En una variación particular, la composición comprende una sal de un compuesto de la fórmula VIb.
EJEMPLOS
La invención se comprenderá adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser taxativos.
En la presente se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOH: Ácido acético
Ac.: acuoso
DIPA: diisopropilamina
DIPEA: diisopropiletilamina
MTBE: metil t-butil éter
MsDPEN: N-metanosulfonil-1,2-difeniletilendiamina
TsDACH: N-(p-toluenosulfonil)-1,2-diaminociclohexano
Dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propan
PhME: tolueno
DBU: 1,8-diazobiciclo [5,40]undec-7-eno
Ejemplo 1
Ácido ( S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico
3-((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato de (E) -etilo. En una solución de formiato de etilo (123,9 L, 1538,9 mol) en MTBE (189 L) se agregó 4-clorofenilacetato de etilo (120 kg, 604,1 mol). La mezcla se agitó a 15-30 °C durante 30 min y luego se agregó una mezcla de t-BuOK (136,8 kg, 1219,1 mol) en MTBE (1215,8 L) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 ° C. La mezcla se agitó entre 0-10 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa de ácido clorhídrico (35 %, 99,8 L en 560 L de H2O) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 30 min entre 0-10 °C hasta observar un pH final = 2. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con solución de NaCl al 25 % (496 L). La mezcla se enfrió hasta -5 °C y luego se agregaron lentamente isopropilamina (107,2 L, 1251,9 mol) y AcOH (70,5 L, 1233,3 mol) manteniendo la temperatura
<10 °C. La mezcla se agitó durante 3 h a 0-10 °C y luego la capa orgánica se lavó con H2O (760 L), Na2CO3 acuoso al 15 %
(424 L) y luego NaCl acuoso al 25 % (650 L). Se separó la capa acuosa y se agregó DMF (443 L) y DMAP (14,4 kg, 117,9 mol) a la solución orgánica. La mezcla luego se calentó hasta 60-65 °C, seguido por adición lenta de (Boc)20 (951,6 L, 4142 mol), DMF (228,6 L) y trietilamina (263,0 L, 1821,8 mol) durante 24 h. Luego de agitar ~6 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron MTBE (1434 L), agua (1010 L) y 10 % de ácido cítrico acuoso (938 L). Se separó la capa acuosa y la mezcla se lavó con NaCl acuoso al 25 % (984 L).
La capa orgánica luego se concentró mediante destilación hasta un volumen de trabajo mínimo (-240 L), mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 50 °C. La capa orgánica luego se agitó durante 5 h a 0-5 °C y se filtró. La torta de filtrado se lavó con heptano (20,6 L) y se secó para proporcionar 3-((fcerc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato de (E) -etilo (148,55 kg, 63 % de rendimiento en tres etapas) como un sólido blanco.
Ácido ( E ) -3-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico. Se agregó 3-((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato de (E) -etilo (133,5 kg, 362,9 mol) en una mezcla de H20 (252 L),
NaOH (58,25 kg, 1456 mol) y EtOH (383,5 L) agitada a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 40-45 °C durante 2,5 h hasta que se formó una solución transparente. La mezcla se concentró hasta un volumen de trabajo mínimo manteniendo la temperatura por debajo de 50 °C. La mezcla luego se enfrió hasta 10-25 °C y se agregó una solución de HCl (842 L de HC12N y 11 L de HC1 al 35 %) hasta obtener un pH = 2~4. Se separó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso al 25 % (810 L). Se agregó n-heptano mientras que se realizaba la destilación para formar una suspensión. El producto se recolectó y se lavó con n-heptano y se secó a 40-45 °C durante ~10 h para proporcionar 110,7 kg (90,5 % de rendimiento) de ácido (E)-3-(fcerc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)crílico con 99,9 A% de pureza mediante HPLC. La configuración E se confirmó usando un análisis de rayos x de cristal único (ver la Figura 1).
Ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico. En un reactor limpiado de forma exhaustiva se cargó ácido (E) -3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico (33 kg, 84,7 mol), EtOH (164,6 L), LiBF4 (0,462 kg, 4,9 mol) y se agregó [ (S) -BINAPRuCl(benceno)]C1 (0,043 kg, 0,049 mol). La
mezcla se desgasificó y luego se agitó durante 24-26 h en hidrógeno (3,0-3,5 MPa) hasta que la IPC mediante HPLC mostró que no quedaba material de partida.
Se concentró una solución del compuesto ácido (S) -3- ( terc-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil) propanoico
(ensayo de ~20 % en solución de EtOH 138,7 kg en 680 kg de EtOH) hasta 139-277 L a menos de 50 °C, a lo cual se le agregó EtOAc (999 L). La mezcla se lavó con NaCl acuoso al 25 % (700 L x 3) y luego se concentró la capa orgánica hasta 555-694 L a menos de 50 "C. A la solución se le agregó tiol de sílice (8,30 kg) y la mezcla se agitó durante 14 h a 45-50 °C. Luego de enfriar hasta 10-30 °C, la mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (40 L). El filtrado se concentró hasta 139 L a menos de 50 °C y se agregó n-heptano (485 L x 2) en partes con destilación continua para formar una suspensión. La suspensión se agitó durante 1,5 h a 45-50 °C y se agitó durante 12-16 h a -5 hasta 5 °C. El producto se recolectó mediante filtración y se lavó con n-heptano (229 L x 4). La torta de filtrado se secó durante 10 h a 40-45 °C para proporcionar el compuesto ácido (S) -3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (126,29 kg, 91 % de rendimiento y >99 % ee) como un sólido blanco. ¾ NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7,33 (s, 4H), 3,7-3,73
(3H), 3,44 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,07-1,09 (d,3H), 0,96-0,98
(d, 3H).
Enemplo 2
i
Boc
Ácido (S)-3-((Jbis-erc-butoxicarbonil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoico
2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de etilo. A un matraz de fondo redondo secado en horno y purgado con nitrógeno que contenía una solución de 2-(4-clorofenil)acetato de 4-etilo (100 g, 0,51 mol, 1,0 equiv) en MTBE (1,0 L, 10 vol), se le agregó t-BuOK (113,0 g, 1,0 mol, 2,0 equiv) en partes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y luego se agregó por goteo formiato de etilo (101,7 mL, 1,3 mol, 2,5 equiv). La reacción se controló mediante HPLC (IPC mediante LCMS (m/z): [M]+ muestra 226,9). La mezcla de reacción se agitó a 0-10 °C durante 3 h y luego se inactivó en el HCl acuoso 2N frío. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 300 mL). La concentración de la fase orgánica a
presión reducida proporcionó el producto bruto (91 g, 81 % de rendimiento) como una mezcla de isómeros sin asignar (mezcla -1:1 de 2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de etilo / 2-(4-clorofenil)-3-hidroxiacrilato de etilo) y aceite pardo. La mezcla de productos brutos se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-amino-2-(4-clorofenil)acrilato de etilo. Una mezcla -1:1 de
2-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de etilo / 2-(4-clorofenil)- 3-hidroxiacrilato de etilo (50,0 g, 0,22 mol, 1,0 equiv) y formiato de amonio (69,6 g, 1,10 mol, 5,0 equiv) en EtOH (500 mL, 10 vol) se calentó a 65 °C durante 8 h. La reacción se controló mediante HPLC (IPC mediante LCMS (m/z) : [M]+ muestra
225,9). La mezcla de reacción luego se concentró a presión reducida hasta un volumen de trabajo mínimo. La mezcla se dividió entre agua fría (200 mL) y EtOAc (200 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y salmuera (3 x 100 mL). Los productos orgánicos se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto bruto 3-amino-2-(4-clorofenil)acrilato de etilo (42 g, 85 % de rendimiento) como una mezcla sin asignar de isómeros E/Z (-1:1) y un aceite pardo. El producto bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-((bis-terc-bafcoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato de (E) -etilo. A la solución de 3-amino-2-(4-clorofenil)acrilato de etilo (63,7 g, 0,28 mol, 1,0 equiv) en DMF (382 mL, 6 vol) se le cargó trietilamina (85,0 g, 0,84 mol, 3,0 equiv) y DMAP (6,8 g, 0,056 mol, 0,2 equiv.). Se agregó por goteo una solución de B0C2O (305,6 g, 1,4 mol, 5,0 equiv) y DMF (255 mL, 4 vol) por goteo al matraz a 65 °C durante 1 h y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a 65 °C durante ~8 h. La mezcla de reacción luego se inactivó mediante adición por goteo de NaHCO3 acuoso saturado (130 mL) a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (260 mL). Los productos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto 3-( (bis- terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato de (E) -etilo como un aceite pardo. La purificación mediante cromatografía (1:20, EtOAc/ éter de petróleo) proporcionó el producto puro (63,7 g, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo.1H NMR (400MHz, CDCI3) d: 7,62 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,4Hz, 2H), 4,24 (dd, «7=7,2Hz y .7=14,2Hz, 2H), 1,34 (s,
18H), 1,28 (t, 7=6,8Hz, 3H); MS-ESI (m/z) : [M+Na]+ 448,0.
Ácido 3-((bis-terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico. El 3-( {bis- terc-butoxicarbonil)amino)-2-
(4-clorofenil)acrilato de (£)-etilo (73,4 g, 0,172 mol, 1,0 equiv) se agitó con NaOH (8,96 g, 0,224 mol, 1,3 equiv) en THF/Me0H/H2O (1:1:1 por volumen, 734 mL, 10 vol) durante 10 h y luego se agregó HCl acuoso 2 N en el matraz hasta un pH = 7 para inactivar la reacción. El solvente orgánico se retiró mediante destilación al vacío y el producto bruto se recolectó mediante filtración. Luego de la trituración en éter de petróleo (146 L, 2 vol), se obtuvo ácido 3-(( bis -terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico (48,0 g, 70 % de rendimiento) como polvo blanco.1H NMR (400MHz, CD3CN) d: 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,0Hz,
2H), 1,31 (s, 18H); MS-ESI (m/z) : [M+Na]+ 420,0.
Ácido (S)-3-((bis-terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofeniDpropanoico. A la suspensión del LiBF4 (4,67 g, 0,05 mol, 1,0 equiv) y ácido 3-( {bis-terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-cloro-fenil)acrílico 5 (20 g, 0,05 mol, 1 equiv) en etanol (400 mL, 20 vol), se le agregó un catalizador [(S)-BINAP-RuCl(benceno)]Cl (0,44 g, 0,0005 mol, 0,01 equiv) en una atmósfera de nitrógeno. Luego de desgasificar al vacío y purgar con hidrógeno tres veces, la mezcla de reacción se agitó a 55 °C en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 24 h y se filtró en Celite para retirar el catalizador metálico. El filtrado se concentró
hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto puro ácido (S) -3-( (bis- terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (20,1 g, >99 % de rendimiento y 95,9 % ee) como un sólido pálido.1H NMR (400MHz, CDCl3) d: 7,30 (s, 4H), 3,75-3,73 (m, 3H), 1,41 (s, 18H); MS-ESI (m/z) :
[M+Na]+ 422,0.
Claims (22)
1. Un proceso que comprende reducir un compuesto de fórmula II o una sal de este: II donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci~C12o un grupo amino protector para formar un compuesto de la fórmula I: I o una sal de este.
2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hidrolizar un compuesto de fórmula III o una sal de este: III donde: R3 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido para formar un compuesto de la fórmula II.
3. El proceso de las reivindicaciones 1-2, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV o una sal o tautómero de este:
4. IV con -NHR1]!2 o una sal de este, para formar un compuesto de fórmula III o una sal de este.
5. El proceso de la reivindicación 3, donde dicho compuesto -NHR1R2 es -NH(isopropilo).
6. El proceso de las reivindicaciones 1-3, que comprende adicionalmente poner en contacto un compuesto de fórmula V o una sal de este: V con HCO2R4, donde R4 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido o una sal de este, en condiciones básicas, para formar un compuesto de la fórmula IV o una sal de este.
7. El proceso de la reivindicación 5, donde dichas condiciones básicas comprenden una base seleccionada de base de hidróxido o alcóxido.
8. El proceso de las reivindicaciones 1-6, donde R1 es un grupo amino protector.
9. El proceso de las reivindicaciones 1-7, donde dicho grupo amino protector se selecciona de acetilo, trifluoroacetilo, ftalamida, bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, p-metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi.
10. El proceso de las reivindicaciones 1-8, donde R1 es terc-butiloxicarbonilo y R2 es isopropilo.
11. El proceso de las reivindicaciones 1-9, donde dicha reducción comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II o una sal de este con un catalizador metálico y gas de hidrógeno.
12. El proceso de las reivindicaciones 1-10, donde dicho catalizador metálico es un catalizador de rutenio, rodio o paladio.
13. El proceso de las reivindicaciones 1-11, donde dicho catalizador metálico es [ (S) -BINAPRuCl(benceno)]C1.
14. El proceso de las reivindicaciones 1-12, donde R2 es un grupo amino protector.
15. El proceso de la reivindicación 1-13, donde R2 es alquilo Ci-Ci2.
16. El compuesto de las reivindicaciones 1-14, donde R2 es isopropilo.
17. El proceso de las reivindicaciones 1-15, donde dicha reducción comprende adicionalmente reducir un compuesto de fórmula Ilb o una sal de este: Ilb para formar dicho compuesto de fórmula I o una sal de este
18 . Un compuesto de fórmula VI : VI o sales de este, donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12o un grupo amino protector,y R5 es hidrógeno o un alquilo Ci-C^ opcionalmente sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 17, donde R1 es hidrógeno o t-butiloxicarbonilo; R2 es alquilo C1-C12 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-C12.
20. El compuesto de las reivindicaciones 17-18, donde R1 es hidrógeno, R2 es isopropilo y R5 es hidrógeno o etilo.
21. El compuesto de las reivindicaciones 17-19, que tiene la fórmula VIb : VIb o una sal de este, donde R1 es hidrógeno o un grupo amino protector.
22. El compuesto de las reivindicaciones 17-20, donde R1 es t-butiloxicarbonilo.
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