RU2014150991A - Способ получения аминокислотных соединений - Google Patents
Способ получения аминокислотных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2014150991A RU2014150991A RU2014150991A RU2014150991A RU2014150991A RU 2014150991 A RU2014150991 A RU 2014150991A RU 2014150991 A RU2014150991 A RU 2014150991A RU 2014150991 A RU2014150991 A RU 2014150991A RU 2014150991 A RU2014150991 A RU 2014150991A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- compound
- formula
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- 0 *N(*)C[C@@](*=C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound *N(*)C[C@@](*=C)c(cc1)ccc1Cl 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Способ, включающий восстановление соединения формулы II или его соли:где:Rи Rнезависимо представляют собой водород, C-Cалкил или амино-защитную группу, с образованием соединения формулы I:или его соли.2. Способ по п. 1, дополнительно включающий гидролиз соединения формулы III или его соли:где:Rпредставляет собой необязательно замещенный C-Cалкил, с образованием соединения формулы II.3. Способ по п. 2, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы IV или его соли, или таутомера:с -NHRRили его солью, с образованием соединения формулы III или его соли.4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное соединение -NHRRпредставляет собой -NH (изопропил).5. Способ по п. 3, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы V или его соли:с HCOR, где Rпредставляет собой необязательно замещенный C-Cалкил или его соль, в щелочной среде, с образованием соединения формулы IV или его соли.6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанная щелочная среда содержит основание, выбранное из гидроксидного или алкоксидного основания.7. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Rпредставляет собой амино-защитную группу.8. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанная амино-защитная группа выбрана из ацетила, трифторацетила, фталимида, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.9. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Rпредставляет собой трет-бутилоксикарбонил, и Rпредставляет собой изопропил.10. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанное восстановление включает взаимодействие соединения формулы II или его соли с металлическим катализатором и газообразным водородом.11. Способ по п. 10, отличающийся те
Claims (22)
1. Способ, включающий восстановление соединения формулы II или его соли:
где:
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C12 алкил или амино-защитную группу, с образованием соединения формулы I:
или его соли.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий гидролиз соединения формулы III или его соли:
где:
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C12 алкил, с образованием соединения формулы II.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы IV или его соли, или таутомера:
с -NHR1R2 или его солью, с образованием соединения формулы III или его соли.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное соединение -NHR1R2 представляет собой -NH (изопропил).
5. Способ по п. 3, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы V или его соли:
с HCO2R4, где R4 представляет собой необязательно замещенный C1-C12 алкил или его соль, в щелочной среде, с образованием соединения формулы IV или его соли.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанная щелочная среда содержит основание, выбранное из гидроксидного или алкоксидного основания.
7. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что R1 представляет собой амино-защитную группу.
8. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанная амино-защитная группа выбрана из ацетила, трифторацетила, фталимида, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
9. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что R1 представляет собой трет-бутилоксикарбонил, и R2 представляет собой изопропил.
10. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанное восстановление включает взаимодействие соединения формулы II или его соли с металлическим катализатором и газообразным водородом.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный металлический катализатор представляет собой рутениевый, родиевый или палладиевый катализатор.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный металлический катализатор представляет собой [(S)-BINAPRuCl(бензол)]Cl.
13. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что R2 представляет собой амино-защитную группу.
14. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что R2 представляет собой C1-C12 алкил.
15. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что R2 представляет собой изопропил.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное восстановление включает восстановление соединения формулы IIb или его соли:
с образованием указанного соединения формулы I или его соли.
17. Соединение формулы VI:
или его соль, где:
R1 представляет собой водород или т-бутоксикарбонил;
R2 представляет собой C1-C12 алкил; и
R5 представляет собой водород или C1-C12 алкил.
18. Соединение по пп. 17 и 18, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород; R2 представляет собой изопропил; и R5 представляет собой водород или этил.
19. Соединение по п. 17, имеющее формулу VIb:
или его соль, где R1 представляет собой водород или амино-защитную группу.
20. Соединение по пп. 17 и 18, отличающееся тем, что R1 представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
21. Соединение по п. 20, где R1 представляет собой или т-бутоксикарбонил.
22. Способ по п. 7, где указанную амино-защитную группу выбирают из ацетила, трифторацетила, фталимида, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261648534P | 2012-05-17 | 2012-05-17 | |
| US61/648,534 | 2012-05-17 | ||
| PCT/US2013/041687 WO2013173779A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | Process for making amino acid compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014150991A true RU2014150991A (ru) | 2016-07-10 |
| RU2643146C2 RU2643146C2 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=48483247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014150991A RU2643146C2 (ru) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | Способ получения аминокислотных соединений |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9278917B2 (ru) |
| EP (1) | EP2850054B1 (ru) |
| JP (1) | JP6196294B2 (ru) |
| KR (1) | KR102074535B1 (ru) |
| CN (1) | CN104520263B (ru) |
| AU (1) | AU2013262516B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014028585B1 (ru) |
| CA (1) | CA2873658C (ru) |
| ES (1) | ES2668477T3 (ru) |
| HK (1) | HK1208857A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20180948T1 (ru) |
| IL (1) | IL235630A (ru) |
| MA (1) | MA37751B1 (ru) |
| MX (1) | MX350443B (ru) |
| MY (1) | MY171538A (ru) |
| NZ (1) | NZ702939A (ru) |
| PL (1) | PL2850054T3 (ru) |
| RU (1) | RU2643146C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201407625WA (ru) |
| SI (1) | SI2850054T1 (ru) |
| TR (1) | TR201807444T4 (ru) |
| WO (1) | WO2013173779A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702355C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2019-10-08 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104470913B (zh) | 2012-05-17 | 2018-07-20 | 阵列生物制药公司 | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 |
| ES2799512T3 (es) | 2012-05-17 | 2020-12-18 | Genentech Inc | Forma amorfa de un compuesto de pirimidinil-ciclopentano inhibidor de la AKT, composiciones y métodos de la misma |
| CN104487430B (zh) | 2012-05-17 | 2016-08-24 | 阵列生物制药公司 | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 |
| JP6355625B2 (ja) | 2012-05-17 | 2018-07-11 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒドロキシル化シクロペンタピリミジン化合物およびその塩を製造するプロセス |
| BR112017005931B1 (pt) * | 2014-09-26 | 2024-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Processos para preparar um composto de ciclopentil[d]pirimidin-4-il) piperazina e composto de ciclopentil[d]pirimidin-4-il)piperazina |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663327A (en) * | 1984-05-23 | 1987-05-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones |
| BR9408197A (pt) | 1993-12-12 | 1997-08-26 | Agrogene Ltd | Método para proteger plantas contra doenças fúngicas |
| JP2001524079A (ja) | 1997-04-07 | 2001-11-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ガンの治療方法 |
| US6201023B1 (en) | 1997-06-10 | 2001-03-13 | Agrogene Ltd. | Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes |
| EP0982300A3 (en) | 1998-07-29 | 2000-03-08 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications |
| CA2363169A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| WO2001022963A1 (en) | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing osteoporosis |
| CA2526506A1 (en) | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| FR2892416B1 (fr) * | 2005-10-20 | 2008-06-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8927546B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
| UA95641C2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-08-25 | Эррей Биофарма Инк. | Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| US20100298289A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-11-25 | Ucb Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
| JP5734956B2 (ja) | 2009-04-15 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ウィルス化合物 |
| CA2778291C (en) | 2009-10-23 | 2014-02-11 | Eli Lilly And Company | Akt inhibitors |
| PT2592933T (pt) | 2010-07-16 | 2017-05-23 | Gaweco Anderson | Inibidores de mif e suas utilizações |
| WO2012177925A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Board Institute, Inc. | Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene |
| CN104487430B (zh) | 2012-05-17 | 2016-08-24 | 阵列生物制药公司 | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 |
| JP6355625B2 (ja) | 2012-05-17 | 2018-07-11 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒドロキシル化シクロペンタピリミジン化合物およびその塩を製造するプロセス |
| US20140121193A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-01 | Robert S. Katz | Methods for treating fibromyalgia |
| US20150376198A1 (en) | 2013-02-18 | 2015-12-31 | The Scripps Research Institute | Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential |
| EP2968318A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-14 | Shifa Biomedical Corp | ANTI-PCSK9 COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING AND / OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISEASES |
-
2013
- 2013-05-17 MX MX2014013863A patent/MX350443B/es active IP Right Grant
- 2013-05-17 BR BR112014028585-3A patent/BR112014028585B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-17 CN CN201380037572.0A patent/CN104520263B/zh active Active
- 2013-05-17 US US14/401,095 patent/US9278917B2/en active Active
- 2013-05-17 SG SG11201407625WA patent/SG11201407625WA/en unknown
- 2013-05-17 KR KR1020147035263A patent/KR102074535B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-17 RU RU2014150991A patent/RU2643146C2/ru active
- 2013-05-17 SI SI201331043T patent/SI2850054T1/en unknown
- 2013-05-17 TR TR2018/07444T patent/TR201807444T4/tr unknown
- 2013-05-17 JP JP2015512903A patent/JP6196294B2/ja active Active
- 2013-05-17 NZ NZ702939A patent/NZ702939A/en unknown
- 2013-05-17 PL PL13724711T patent/PL2850054T3/pl unknown
- 2013-05-17 CA CA2873658A patent/CA2873658C/en active Active
- 2013-05-17 AU AU2013262516A patent/AU2013262516B2/en active Active
- 2013-05-17 EP EP13724711.0A patent/EP2850054B1/en active Active
- 2013-05-17 ES ES13724711.0T patent/ES2668477T3/es active Active
- 2013-05-17 WO PCT/US2013/041687 patent/WO2013173779A1/en active Application Filing
- 2013-05-17 MY MYPI2014703417A patent/MY171538A/en unknown
- 2013-05-17 MA MA37751A patent/MA37751B1/fr unknown
-
2014
- 2014-11-11 IL IL235630A patent/IL235630A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-29 HK HK15109539.2A patent/HK1208857A1/xx unknown
-
2018
- 2018-06-19 HR HRP20180948TT patent/HRP20180948T1/hr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702355C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2019-10-08 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2014150991A (ru) | Способ получения аминокислотных соединений | |
| RU2010144823A (ru) | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения | |
| RU2400483C2 (ru) | Пуриновые производные в качестве агонистов рецептора a2a | |
| RU2008151690A (ru) | Контролируемое высвобождение фенольных опиатов | |
| RU2013148026A (ru) | Способ восстановительного аминирования для получения дронедарона с использованием амина в качестве промежуточного соединения | |
| TW200730540A (en) | Novel peptide compounds | |
| RU2014148530A (ru) | Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота | |
| RU2012103850A (ru) | Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ | |
| CO6241190A2 (es) | Compuestos para inhibicion enzimatica | |
| MX345764B (es) | Métodos para preparar glicoesfingolípidos y usos de los mismos. | |
| JP2015520165A5 (ru) | ||
| AR041360A1 (es) | Proceso para la preparacion de valsartan | |
| RU2009134516A (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации | |
| RU2012111227A (ru) | Получение нейростимулирующего пиперазина | |
| RU2014151017A (ru) | Способ получения гидроксилированных циклопентилпиримидинов | |
| GB2570549A8 (en) | Acid gas absorbent, acid gas removal method, and acid gas removal device | |
| RS51920B (en) | PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS ADDITIONAL SALTS WITH PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID | |
| RU2009122481A (ru) | Эффективный способ получения соединений мугеиновой кислоты | |
| EA201071001A1 (ru) | Способ получения комбретастатина | |
| RU2011105303A (ru) | Способ получения n-алкил (алкил) акриламидов | |
| RU2012154340A (ru) | Способ регенерации катализатора | |
| RU2008136367A (ru) | Улучшенный способ получения производных нитроизомочевины | |
| ZA200800138B (en) | Process for the preparation of crystalline perindopril | |
| RU2008122946A (ru) | Композиция для выпрямления волос, включающая дисахарид | |
| RU2010147864A (ru) | Способы получения замещенных гетероциклов -149 |