TR201807444T4 - Amino asit bileşiklerini hazırlama prosesi. - Google Patents

Amino asit bileşiklerini hazırlama prosesi. Download PDF

Info

Publication number
TR201807444T4
TR201807444T4 TR2018/07444T TR201807444T TR201807444T4 TR 201807444 T4 TR201807444 T4 TR 201807444T4 TR 2018/07444 T TR2018/07444 T TR 2018/07444T TR 201807444 T TR201807444 T TR 201807444T TR 201807444 T4 TR201807444 T4 TR 201807444T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
formula
salt
compound represented
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
TR2018/07444T
Other languages
English (en)
Inventor
Remarchuk Travis
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of TR201807444T4 publication Critical patent/TR201807444T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Bu buluş, (S)-2-(4-klorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on bileşiği de dahil olmak üzere, kanser gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan AKT kinaz inhibitörlerini hazırlama proseslerinde kullanılabilecek amino asit bileşiklerini üretme ve saflaştırma amacına yönelik yeni prosesler sunar.

Description

TARIFNAME AMINO ASIT BILESIKLERINI HAZIRLAMA PROSESI BULUSUN ALANIBu bulusta, AKT kinaz aktivitesi inhibitörlerinin sentezi için amino asit bilesiklerini hazirlama ve saflastirma prosesleri açiklanmaktadir.BULUS HAKKINDA ON BILGIProtein Kinaz B/Akt enzimleri, belirli insan tümörlerinde asiri eksprese edilen serin/treonin kinazlardan olusan bir gruptur.
Uluslararasi Patent Basvurusu Yayin Numarasi WO 2008/006040 ve ABD Patent No. 8.063.050, (S)-2-(4-klor0fenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)-3-(izopropilamino)propan-l-on (GDC-0068) bilesigi de dahil birçok AKT inhibitörünü açiklamaktadir. WO 2008/006040 ve ABD Patent No. 8.063.050°de tarif edilen prosesler, AKT protein kinaz inhibitörleri olarak hidroksillenmis siklopenta[d]pirimidin bilesiklerini sunmak için kullanilabilmesine ragmen, bu bilesikleri büyük ölçekli üretilmesi için kullanilanlar da dahil alternatif ya da gelismisproseslere ihtiyaç vardirBULUSUN KISA OZETIBurada tarif edilen bilesikleri hazirlama, ayirma ve saflastirmaamacina yönelik prosesler bu bulusta açiklanmaktadir. Burada sunulan bilesikler arasinda AKT protein kinaz inhibitörleri, onlarin tuzlari vebu bilesikleri hazirlama prosesinde kullanilabilecek ara ürünler vardir.Bu bulusun bir özelligi, formül H ile temsil edilen bir bilesigin ya da5 onun bir tuzunun indirgenmesi basamagini içeren bir prosesi kapsar.ci COZH | /R'N R2llburada, Rl ve R2 simgeleri formül 1 ile temsil edilen bir bilesigi: ya da onun bir tuzunu olusturmak için burada tarif edildigi gibidir.15 Bu bulusun baska bir özelligi, formül 111 ile temsil edilen bir bilesigi ya da onun tuzunu hidrolize etme basamagini içeren bir prosesikapsar:ci C02R3 l R1 N,R2III burada, R3 simgesi formül 11 ile temsil edilen bir bilesigi ya da onuntuzunu olusturmak için burada tarif edildigi gibidir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül IV ile temsil edilen bir bilesiginya da onun bir tuzu veya tautomerinin:ci @ICOZRS0 H 1 \='-NHR'R2 ile ya da onun bir tuzuyla reaksiyona sokularak fomiül III ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasiamacina yönelik bir prosesi kapsar.Bu bulusun baska bir özelligi, formül V ile temsil edilen bir bilesiginya da onun bir tuzunun ci û/COZR3VHC02R4 ile temas ettirilerek - burada, R4 simgesi burada tarif edildigi gibidir - formül IV ile teinsil edilen bir bilesigin ya da onun birtuzunun olusturulmasini basamagindan olusan bir prosesi kapsar.Bu bulusun baska bir özelligi, formül VI ile temsil edilen bir bilesigi:ci @ICOZRS | ,R1 NFi?VI ya da onun bir tuzunu kapsar; burada, R1, R2 ve R5 simgeleri buradatarif edildigi gibidir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül VIa ile temsil edilen birbilesigi:ya da onun bir tuzunu kapsar; burada, R1 simgesi burada tarif edildigigibidir.
Bu bulusun baska bir özelligi, formül VIb ile temsil edilen bir bilesigi:ci CO2HRkN I/kVlbya da onun bir tuzunu kapsar; burada R' simgesi burada tarif edildigigibidir.
SEKILLERIN KISA TANIMISekil 1, E-konfigürasyonu gösteren (E)-3-(tert-büt0ksikarb0nil (izopropil)amino)-2-(4-klorofenil)akrilik asidin çözünmüs tekli kristalx-isini analizini göstermektedir.BULUSUN DETAYLI TANIMIBu bölümde, örnekleri ekli yapilarda ve fomii'illerde gösterilen bulus konusu belirli yapilara detayli atif yapilacaktir. Bu bulus, siralanan yapilarla baglantili olarak tarif edilecek olmasina ragmen, bunlarin bulusu bu yapilarla sinirlandirma amacina yönelik olinadigi anlasilmalidir. Bunun aksine, bu bulusun mevcut istemler kapsamina giren tüm alternatifleri, modifikasyonlari ve esdegerleri kapsamasi hedeflenmektedir. Atif yapilan literatürün ve benzer materyallerin birinin veya daha fazlasinin sadece bunlarla sinirli kalmaksizin tanimlanan terimler, terim kullanimlari, tarif edilen teknikler ya da benzeri de dahil bu patent basvurusundan farkli oldugu ya da onunlaçelistigi durumlarda, bu basvuru geçerlidir."Açil", formül -C(O)-R ile temsil edilen sübstit'ûent içeren bir karbonil anlamina gelir; burada, R simgesi hidrojen, alkil, bir sikloalkil, bir heterosiklil, sikloalkil-sübstitüe alkil ya da heterosiklil-sübstitüe alkildir ve burada, alkil, alkoksi, sikloalkil ve heterosiklil birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olarak sübstit'ue edilir ve burada tarif edildigi gibidir. Açil gruplari arasinda alkanoil (örnegin, asetil), aroil(örnegin, benzoil) ve heteroaroil (örnegin, piridinoil) vardir.Bu dokümanda kullanildigi anlainiyla "alkil" terimi, bir ilâ on iki adet karbon atomu ve bu bulusun baska bir yapisinda, bir ilâ alti adetkarbon atoinu içeren, bir doymus lineer ya da dallaninis zincirli moiiovalent hidrokarbon radikaliiie atif yapmaktadir; burada, alkil radikali, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstit'ûentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olarak sübstit'ûe edilebilir.
Alkil gruplarina 'Örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, inetil (Me, -CH3), etil (Et, -CHZCH3), l-propil (n-Pr,n-pr0pil, - CHZCHZCH3), 2-pr0pil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), l-bütil (n-Bu,n- bütil, -CHZCHZCHzCH3), 2-metil- l -propil (i-Bu, i-b'ûtil, - CHZCH(CH3)2), 2-bütil (s-Bu, s-bütil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-nietil-2- propil (t-Bu, t-b'ûtil, -C (CH3)3), l-pentil (n-pentil, - CHZCHZCHZCH2CH3), 2-penti1 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-penti1 (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-b'ûtil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-bütil (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-meti1-1-büti1 (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-l- bütil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), l-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksi1 (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-meti1-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-meti1-3-pentil (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-Z-büti] (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimeti1-2-büti1 (- CH(CH3)C(CH3)3, l-heptil ve l-oktil gösterilebilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "alkilen" terimi, bir ilâ on iki adet karbon atomu ve bu bulusun baska bir yapisinda, bir ilâ alti adet karbon atomu içeren, bir doymus lineer ya da dallanmis doymus divalent hidrokarbon radikaline atif yapmaktadir; burada, alkilen radikali, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstit'uentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olarak Sübstit'ue edilebilir.Örnek olarak, sadece bunlarla siiiirli kalmaksizin, metilen, etilen, propilen, 2-metilpr0pilen ve pentilen gösterilebilir.Bu dokünianda kullanildigi anlamiyla "alkenil" terimi, iki ilâ on iki adet karbon atomu ve bu bulusun baska bir yapisinda, iki ilâ alti adet karbon atomu içeren ve en az bir adet doymamislik yeri, yani bir karbon-karbon, sp2 çift bagi bulunan, bir doymus liiieer ya da dallanmis Zincirli monovalent hidrokarbon radikaline atif yapmaktadir; burada, alkenil radikali, burada tarif edilen bir veya dahafazla sübstit'uentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olaraksübstitûe edilebilir ve cis ve "trans" oryantasyonlarina ya da alternatif olarak, "E" ve "Z" oryantasyonlarina sahip radikalleri kapsar. Ornek olarak, sadece bunlarla siiiirli kalmaksizin, etilenil ya da Vinil (-CHîCHZ), allil (-CHZCHZCHZ), l-propenil, l-buten-l-il vel-buten-Z-il gösterilebilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "alkinil" terimi, iki ilâ on iki adet karbon atomu ve bu bulusun baska bir yapisinda, iki ilâ alti adet karbon atomu içeren ve en az bir adet doymainislik yeri, yani bir karbon-karbon, sp üçlü bagi bulunan, bir liiieer ya da dallanmis monovalent hidrokarbon radikaline atif yapinaktadir; burada, alkinil radikali, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstit'uentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olarak sübstit'ûe edilebilir.
Ornek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, etinil (-CECH) vepropinil (propargil, -CHZCECH) gösterilebilir."Alkoksi" terimi, formül -OR ile temsil edilen bir lineer ya da dallanmis monovalent radikale atif yapmaktadir; burada, R simgesialkil, alkenil, alkiiiil ya da sikloalkildir ve bunlar, ek olarak, istege göre burada tarif edildigi gibi sübstitüe edilebilir. Alkoksi gruplari arasinda metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, mon0-, di- ve tri-floroinetoksi ve siklopropoksi bulunur."Amino", istege bagli olarak sübstitüe edilen priiner (yani, -NH2), sekonder (yani, -NRH), tersiyer (yani, -NRR) ve kuatemer (yani, - N+RRRX`) aminler anlamina gelir; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkoksi, bir sikloalkil, bir heterosiklil, sikloalkil, -sübstitüe alkil ya da heterosiklil-sübstitüe alkildir ve burada, alkil, alkoksi, sikloalkil ve heterosiklil burada tarif edildigi gibidir. Belirli sekonder ve tersiyer aminler arasinda alkilamin, dialkilamin, arilamin, diarilamin, aralkilamin ve diaralkilamin vardir; burada, alkiller ve ariller burada tarif edildigi gibidir ve birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir. Belirli sekonder ve tersiyer aininler arasinda metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, fenilamin, benzilamin dimetilamin, dietilamin, dipropilamin ve diizopropilaminvardir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "sikloalki1," "karbosikl", "karbosiklil" ve "karbosiklik halkasi" terimleri dönüsümlü olarak kullanilmaktadir ve üç ilâ on iki adet karbon atomu ve bu bulusun baska bir yapisinda, üç ilâ sekiz adet karbon atomu içeren, doymus ya da kismen doymamis siklik hidrokarbon radikaline atif yapmaktadir.
"Sikloalkil" terimi, monosiklik ve polisiklik (örnegin,bisiklik ve trisiklik) sikloalkil yapilarini kapsainaktadir; burada, polisiklik yapilar, istege bagli olarak, bir doymus, kismen doymamis ya da aromatik sikloalkil veya heterosiklik halkasina füzyonlanmis birdoymus ya da kismen doymamis sikloalkil halkasini kapsar. Sikloalkil gruplarina örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, sikloheksenil, sikloheksadienil ve sikloheptenil gösterilebilir. Bisiklik karbosikller arasinda örnegin bir bisiklo [4,5], [5,5], [5,6] veya [6,6] sistemi olarak ya da köprülenmis sistemler, örnegin bisiklo[2.2.l]heptan, bisiklo[2.2.2]oktan ve bisiklo[3.2.2]nonan olarak dizilmis 7 ila 12 adet halka atomuna sahip olanlar vardir. Sikloalkil, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüentle birbirindenbagimsiz olarak ve istege bagli olarak sübstitüe edilebilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "aril" terimi, bir ana aromatik halka sisteminin bir tekli karbon atoinundan bir hidrojen atomunun çikartilmasi suretiyle elde edilen 6 - 20 karbon atomlu bir monovalent aromatik hidrokarbon anlamina gelir. Aril, bir doymus halkaya, kismen doymamis halkaya ya da aromatik karbosiklik veya heterosiklik halkaya füzyonlanmis bir aromatik halka içeren bisiklik radikalleri kapsar. Ornek aril gruplari arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, benzen, naftalen, antrasen, bifenil, inden, indan, 1,2- dihidronaftalen ve l,2,3,4-tetrahidronaftalenden türetilen radikaller vardir. Aril gruplari, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege bagli olaraksübstitüe edilebilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "heterosikl", "heterosiklil" ve "heterosiklik halka" terimleri dönüsümlü olarak kullanilmaktadir ve en az bir halka atomunun birbirinden bagimsiz olarak nitro jen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen bir heteroatoin oldugu, geriye kalaii halkaatoinlarinin C oldugu ve bir veya daha fazla halka atomunun asagida tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüentle birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilebilecegi 3 ilâ 12 üyeli halka atomlarindan olusan bir doymus ya da kismen doymamis karbosiklik radikale atif yapmaktadir. Bulusun bir yapisi, en az bir halka atomunun birbirinden bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen bir heteroatom oldugu, geriye kalan halka atomlarinin C oldugu ve bir veya daha fazla halka atomunun asagida tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüeiitle birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilebilecegi 3 ilâ 7 üyeli halka atomlarindan olusan heterosiklleri kapsar. Radikal, bir karbon radikali ya da heteroatoin radikali olabilir. "Heterosikl" terimi, heterosikloalkoksiyi kapsar. "Heterosiklil" ayrica heterosikl radikalleriiiin bir doymus, kismen doymamis ya da aromatik karbosiklik veya heterosiklik halkayla füzyonlandigi radikalleri de kapsar. Heterosiklik halkalara örnek olarak, sadece bunlarla siiiirli kalmaksizin, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidrOpiranil, dihidrOpiranil, tetrahidrotiyopiranil, piperidino, morfolino, tiyomorfolino, tiyoksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiyazepinil, 2-pirroliiiil, 3- pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiyolanil, dihidropiranil, dihidrotieiiil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3- azabisik0[3. l .O]heksanil, 3-azabisiklo[4. 1 .0]heptanil, azabisiklo[2.2.2]heksanil, 3H-indoli1 kinolizinil ve N-piridil üre gösterilebilir. Spiro moiyeteleri de bu taniniin kapsamina dahil edilir.
Heterosikl, mümkün oldugu yerde C-ekli veya N-ekli olabilir. Örnegin, pirrolden türetileii bir grup, pirrol-l-il (N-ekli) ya da pirrol-3-il (C-ekli) olabilir. Ek olarak, imidazolden türetilen bir grup, imidazol-l-il (N-ckli) ya da imidazol-3-il (C-ekli) olabilir. 2 halka karbon atomunun okso (:0) moiyeteleriyle sübstit'ue edildigi heterosiklik gruplara 'Örnek olarak izoindolin-l,3-di0nil ve 1,1- diokso-tiyomorfolinil gösterilebilir. Burada heterosikl gruplari, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüentle birbirinden bagimsizolarak ve istege göre sübstitüe edilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "heteroaril" terimi, bir 5-, 6- ya da 7-üyeli halkanin bir monovalent aromatik radikaline atif yapmaktadir ve birbirinden bagimsiz olarak nitro jen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen en az bir heteroatom içeren 5 - 10 atomdan olusan füzyonlanmis halka sistemlerini (bunlardan en az biri aromatiktir) kapsar. Heteroaril gruplarina 'Örnek olarak, sadece bunlarla siiiirli kalmaksizin, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirrolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, sinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadtiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiyofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil ve furopiridinil gösterilebilir. Spiro moiyeteleri de bu tanimlamanin kapsamina dahil edilir. Heteroaril gruplari, burada tarif edilen bir veya daha fazla sübstitüentle birbirindeii bagimsiz olarak veistege bagli olarak sübstit'üe edilebilir."Ayrilma grubu", bir kimyasal reaksiyondaki bir birinci reaktaninkimyasal reaksiyonda 0 birinci reaktaiidan çikartilan bir kismina atif yapmaktadir. Ayrilma gruplarina örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, hidrojen, halojen, hidroksil gruplari, sülfhidril gruplari, ainino gruplari (örnegin, -NRR, burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir), silil gruplari (ömegin -SiRRR; burada R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve sitege göre sübstitüe edilir), -N(R)OR (burada R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre s'ûbstit'üe edilir), alkoksi gruplari (örnegin -OR; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir), tiyol gruplari (örnegin -SR; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir), sülfoniloksi gruplari (ömegin -OS(O)1_2R; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir), sülfamat gruplari (ömegin -OS(O)1_2NRR; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstitüe edilir), karbamat gruplari (örnegin -OC(O)2NRR; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre Sübstitüe edilir) ve karbonat gruplari (örnegin -OC(O)2RR; burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, fenil ya da heterosiklildir ve R simgesi birbirinden bagimsiz olarak ve istege göre sübstit'ûe edilir) gösterilebilir. Sülfoniloksi gruplari arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, alkilsülfoniloksi gruplari (örnegin inetil sülfoniloksi (mesilat grubu) ve triflorometilsülfoniloksi (triflat grubu)) ve arilsülfoniloksi gruplari (ömegin p-toluensülfoniloksi (tosilat grubu) ve p-nitrosülfoniloksi (nosilat grubu)) vardir. Ayrilma gruplarinin baska 'örnekleri arasinda sübstitûe edilmis ve sübstit'ue edilmemis amino gruplari, örnegin amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksilamino, alkoksilamino, N-alkil-N-alkoksiamino, açilamino vesülfonilamino vardir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "amino-koruma grubu" terimi, diger fonksiyonel gruplarda gerçeklestirilen reaksiyonlar esiiasinda amino gruplarini reaksiyoiidaii uzak tutmak için yaygin kullanilan gruplara atif yapmaktadir. Bu koruma gruplarina 'Örnek olarak karbamatlar, amidler, alkil ve aril gruplari, iminler ve yani sira, istenen amin grubunu yeniden olusturmak için çikarilabilecek birçok N-heteroatom türevi gösterilebilir. Belirli aniino koruma gruplari arasinda Ac (asetil), trifloroasetil, ftalimid, Bn (benzil), Tr (trifenilmetil ya da tritil), benzilidenil, p-toluensülfonil, Pmb (p- nietoksibenzil), Boc (tert-b'ûtiloksikarbonil), Fmoc (9- florenilmetiloksikarbonil) ve Cbz (karbobenziloksi) vardir. Bir örnek olarak Ac (asetil), trifloroasetil, ftalimid, Bn (benzil), Tr (trifenilmetil ya da tritil), benzilidenil, p-toluensülfonil, Pmb (p-Metoksibenzil), Fmoc (9-Florenilmetiloksikarbonil) ve Cbz (Karbobenziloksi) gösterilebilir. Bu gruplarin ilave örnekleri asagida atif yapilanreferansta bulunabilir: Wuts, F. G. M. and Greene, T. W. (2006) Frontmatter, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA.
"Korunan amino" terimi, yukaridaki amino koruma gruplarindanbiriyle sübstitüe edilen bir amino grubuna atif yapmaktadir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "sübstitüe" terimi, en az bir hidrojen atomunun bir sübstiti'ientle ikame edildigi yukaridaki gruplardan (örnegin, alkil, alkilen, alkenil, alkiiiil, sikloalkil, aril, heterosiklil ve heteroaril) herhangi birisi anlamina gelir. Bir okso sübstitüenti ("=O") söz konusu oldugunda, iki hidrojen atomu ikame edilir. Bu bulus baglaminda kullanilan "sübstitüentler" arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, halojen, hidroksi, okso, siyano, nitro, amiiio, alkilamino, dialkilamino, alkil, alkeiiil, alkinil, sikloalkil, alkoksi, sübstit'L'ie alkil, tiyoalkil, haloalkil (perhaloalkil de dahil), hidroksialkil, aminoalkil, sûbstitüe alkenil, sûbstitüe alkinil, sübstitüe sikloalkil, aril, sübstit'ûe aril, heteroaril, sübstit'ue heteroaril, heterosikl, sübstiti'ie heterosikl, -NReRZ -NReC(=O)Rf, - NReC(:O)NReRf, -NRCC(:O)ORf-NRCSOZRf,-OR6, -C(:O)Re- C(:O)OR°, -C(:O)NReRf, -OC(:O)NR°Rf, -SRe, -SORc,-S(:O)2R°, - OS(=O)2R°, -S(=O)20Re vardir; burada, Re ve Rf simgeleri ayni ya da farklidir ve birbirinden bagimsiz olarak hidrojen, alkil, s'i'ibstitüe alkil, alkenil, sübstitüe alkenil, alkiiiil, sübstit'ûe alkiiiil, sikloalkil, sübstiü'ie sikloalkil, aril, sübstit'i'ie aril, heteroaril, sübstit'ue heteroaril,heterosikl, sübstitüe heterosikldir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "halo" ya da "halojen" terimifloro, kloro, bromo ya da iyodo anlamina gelir.
Bu doküinanda kullanildigi anlamiyla "bir" sözcügü bir veya dahafazla anlainina gelir.Bu dokümanda "yaklasik" bir degere ya da parametreye yapilan atif, bu degerin veya parainetrenin kendisine yönlendirilen ve bir yapida, verilen degerin arti veya eksi %20'sine yönlendirilen yapilari içerir (ve tarif eder). Örnegin, "yaklasik X" degerine atif yapan tarif, "X" traifinikapsar."Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar" ibaresi hem asit hem de baz ilave tuzlarini kapsar. Ornek tuzlar arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, sülfat, sitrat, asetat, oksalat, klorür, bromür, iyodür, nitrat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, izonikotinat, laktat, salisilat, asit sitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, süksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, p- toluensülfonat ve pamoat (yani, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3- naftoat)) tuzlari vardir. Farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuz, bir asetat iyonu, bir süksinat iyonu ya da baska karsit iyon gibi baska bir molekülün dahil edilmesini de kapsayabilir. Karsit iyon, ana bilesik üzerindeki yükü stabilize eden herhangi bir organik ya da inorganikmoiyete olabilir."Farmasötik açidan kabul edilebilir asit ilaveli tuzu", serbest bazlarin biyolojik etkinliklerini ve özelliklerini koruyan ve biyolojik açidan ya da baska açilardan istenmeyen nitelikte olmayan, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, karbonik asit ve fosforik asitgibi inorganik asitlerle ve forinik asit, asetik asit, propionik asit, glikolik asit, glukonik asit, laktik asit, piruVik asit, oksalik asit, malik asit, maleik asit, maloneik asit, süksinik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, aspartik asit, askorbik asit, glutamik asit, antranilik asit, benzoik asit, sinnainik asit, mandelik asit, embonik asit, fenilasetik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, benzensülfonik asit, p- toluensülfonik asit ve salisiklik asit gibi organik asitlerin alifatik, sikloalifatik, aromatik, aralifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik siniflari arasindan seçilebilecek organik asitlerle olusturulan tuzlaraatif yapmaktadir."Farmasötik açidan kabul edilebilir baz ilave tuzlar", sodyum, potasyum, lityum, ainonyum, kalsiyum, magnezyum, demir, çinko, bakir, manganez ve alüminyum tuzlari gibi inorganik bazlardan türetilenleri kapsar. Belirli baz ilaveli tuzlar arasinda amonyum, potasyum, sodyum, kalsiyum ve magnezyum tuzlari vardir.
Farmasötik açidan kabul edilebilir toksik olmayan organik bazlardan türetilen tuzlar arasinda primer, sekonder ve tersiyer aminler, dogada mevcut sübstitüe aminler de dahil sübstit'ûe aminler, siklik aminler ve bazik iyon degisim reçineleri, örnegin izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dietilaminoetanol, trometamin, disikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, kolin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purinler, piperizin, piperidin, N-etilpiperidin ve poliamin reçinelerinin tuzlari vardir. Belirli organik toksik olmayan bazlar arasinda izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trometamin,disikloheksilamin, kolin ve kafein vardir."Tautomer" ya da "tautomerik form" terimi, bir düsük enerji bariyeri araciligiyla karsilikli dönüstürülebilen, farkli enerjilere sahip yapisal izomerlere atif yapar. Örnegin, proton tautoinerleri (prototropik tautomerler olarak da bilinir), keto-enol ve imin-enamin izomerizasyonlari gibi, bir protonun migrasyonu araciligiyla karsilikli dönüsümleri kapsar. Valans tautonierleri, baglanma elektronlarinin bazilarinin yeniden organizasyonu yoluyla karsilikli dönüsümleri kapsar. Burada tarif edilen tautomerlerin bir 'Örnegi, asagida gösterilenformül IV ve IVa ile teinsil edilen bilesiklerin iki tautomerini kapsar.CI i \ Cl 3 3 / GÜzR 4-› l COQR CHO WCHOH IVaIlave spesifik tautomerler arasiiida etil 2-(4-k10r0fenil)-3-hidroksiakrilat ve etil 2-(4-k10rofenil)-3-oksopropanoat vardir.Bu dokümanda da açiklanan bilesikler, aksi belirtilmedikçe, yalnizca izotopik açidan zenginlestirilmis bir veya daha fazla atomun varliginda farklilik gösteren bilesikleri kapsar. Örnegin, bir veya daha fazla hidrojen atomunun döteryum veya trityumla ikame edildigi ya da bir veya daha fazla karbon atomunun bir 13C ya da 14C karbon atomuyla ikame edildigi ya da bir veya daha fazla nitro jen atomunun bir 15N nitrojeii atoinuyla ikame edildigi ya da bir veya daha fazla sülfür atomunun bir 338, 348 ya da 368 sülfür atomuyla ikame edildigi ya da bir veya daha fazla oksijen atomunun bir 170 ya da 18O oksijenatomuyla ikame edildigi bilesikler de burada açiklanmaktadir.
Bu bulusun bir özelligi, formül 11 ile temsil edilen bir bilesigin ya daonun bir tuzunun indirgenmesi:ll- burada: Ri ve R2 simgeleri birbirinden bagimsiz olarak hidrojen, C1- C12 alkil ya da bir amino koruma grubudur - ve böylece, formül I ile temsil edilen bir bilesigin: ya da onun bir tuzunun olusturulmasi basamagindan olusan bir prosesi kapsar.
Bu bulusun belirli yapilarinda, formül H ile temsil edilen bir bilesiginindirgenmesi prosesi, formül IIb ile temsil edileii bir bilesigin ya da onun bir tuzunun indirgenerek formül 1 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasi basainagini kapsar: Bu bulusun belirli yapilarinda, formül [I ile temsil edilen bir bilesigin indirgenmesi prosesi, formül Ha ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun indirgenerek formül I ile temsil edilen bir bilesiginya da onun bir tuzunun olusturulmasi basainagini kapsar:llaFormüller II, Ha ya da Hb”nin belirli yapilarinda, Rl simgesi izopropildir ve R2 simgesi bir ainino koruma grubu, örnegin Bocgrubudur.Bu bulusun belirli yapilarinda, indirgeme prosesi, formül II, Ha ya da IIb ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun bir indirgeyiciajanla temas ettirilmesi basainagini kapsar.Indirgeyici ajanlar (örnegin, formül I ile temsil edilen bir bilesigin hazirlanmasinda kullanilanlar), bir alkeni indirgeyebilen bir indirgeyici ajani kapsar. Indirgeyici ajan, (örnegin, formül II, Ha ya da IIb ile temsil edilen alkenin formül Fe) asimetrik indirgemeyi destekler. Örnegin, hidrojen ya da hidrit transferi yapabilen bir reaktif, hidrojen ya da hidrit transferi reaksiyonuiiun stereoselektivitesini arttiran ya da yönlendiren bir ajanla, örnegin bir stereoselektif katalizörle veya enzimle baglantili olarak kullanildiginda, indirgeyici ajan, bir veya daha fazla bilesik ya da bilesen içerebilir. Sonuçta, bubulusun bir özelliginde, indirgeyici ajan, hidrojen ya da hidrit transferi yapabilen bir ajan ve hidrojen ya da hidrit transferi reaksiyonunun stereoselektivitesini arttiran ya da yönlendiren bir ajan içeren bir stereoselektif indirgeyici reaktifi kapsar. Bu bulusun bir özelliginde, hidrojen ya da hidrit transferi reaksiyonunun stereoselektivitesini arttiran ya da yönlendiren ajan, geçis metali katalizörîi içerir. Bu bulusun bir özelliginde, hidrojen ya da hidrit transferi reaksiyonununstereoselektivitesini arttiran ya da yönlendiren ajan, bir enzim içerir.Bu bulusun belirli yapilarinda, indirgeyici ajan, bir metal katalizör'û ve hidrojen kaynagi içerir. Bu bulusun belirli yapilarinda, inetal katalizöri'i., bir rutenyum, rodyum ya da paladyum katalizörü içerir. Bu bulusun belirli yapilarinda, metal katalizörü, [(8)-BINAPRuCl(benzen)]Cl içerir.Hidrojen kaynaklari arasinda hidrojen gazinin yani sira, su (istege bagli olarak format ya da asetat tuzlari, örnegin sodyum format içerir), diiinid, hidrazin (ya da hidrazin hidrat), alkoller, örnegin metanol, etanol ve izopropanol, sikloalkenler, örnegin sikloheksen, sikloheksadien, dihidronaftalen ve dihidroantrasen, organik asitler (istege bagli olarak bir amin, örnegin trimetil ya da trietilamin içerir), örnegin formik asit, asetik asit ya da fosforik asit, silanlar, örnegin HSIR3 (burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak bir alkil grubu, örnegin HSiMe3 ve HSIEtftür), NADH, NADPH, FADHZ, amonyum tuzlari, örnegin amonyum format ve amonyum klorür ve Hanztch esterleri, öriiegiii asai'iida gösterilen formülle temsil edilenler de dahil olmak üzere transfer hidrojenasyon reaksiyonlarinda kullanilan baskakaynaklar vardir: H, H Fa'3ozcîâcozia14 | | Rll N R12 r'iburada, R”, Riz, R13 ve R14 simgeleri birbirinden bagiinsiz olarak alkildir (Belirli örneklerde: R” ve Rlzsimgeleri metildir ve R13ve R14 simgeleri etildir; Rli ve R12 simgeleri metildir ve R'3 ve R14 simgeleri bütildir; R” simgesi metildir, R'2 simgesi izopropildir ve R13 ve R14 simgeleri metildir; RIl ve R12 simgeleri metildir, R13 simgesi metildir ve R14 simgesi t-bütildir; R11 ve R12 simgeleri metildir ve R13 ve R'4 simgeleri metildir; Rli ve R12 simgeleri metildir ve R'3 ve R14 simgeleri izobütildir; R11 ve R12 simgeleri metildir ve1 14 . . . .
R 3 ve R simgeleri allildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, formül ll, Ila ya da Ilb ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun bir indirgeyici ajanla reaksiyona sokularak formül 1 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun elde edilmesi prosesi, bir katalitik indirgeme reaksiyonuyla gerçeklestirilir; burada, katalizör, bir veya daha fazla kira] merkez olusturmak için bir metal katalizörûnü, örnegin bir rutenyum katalizörünü, bir rodyum katalizörünü ya da bir paladyum katalizörünü kapsar. Metal katalizörlerine örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, RuL3X (burada, X simgesi bir halojen, örnegin Cl”dir) ya da RhL3Cl”dir, ki burada, L simgesi bir fosfin ligandi, örnegin PRftür - burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, aril ya da heterosiklildir ve burada, R simgesi birbirinden bagimsiz olarak veistege göre sübstitüe edilir, örnegin [RhCl(PPh3)3] 'tür, Metal katalizörû ligandlarina örnek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XleINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, MOD-DIOP, CyDIOP, BCPM, MCCPM, NORPHOS, PYRPHOS (DEGUPHOS), BDPP (SKEWPHOS), Me- DuPhos, Et-DuPhos, iPr-DuPhos, Me-BPE, Et-BPE, iPr-BPE, o-Ph- HexaMeO-BIPHEP, RoPHOS, KetalPhos, BASPHOS, Me-PennPhos, BINAPHANE, BICP, DIOP, BDPMI, T-Phos, SK-Phos, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, BuTRAP, PhTRAP, Josiphos, PPF-tBuz, Xyliphos, FerroPHOS, FERRIPHOS, TaniaPhos, f-KetalPHos, Et- FerroTANE, t-Bu-BISP, Ad-BisP, Cy-BisP, t-Bu-MiniPhos, Cy- MiniPhos, iPr-MiniPhos, TangPhos, BIPNOR, Binapin, simetrik olmayan BisP, [2,2]PHANEPHOS, Ph-o-NAPHOS, spirOP, BINAPO, Ph-o-BINAPO, DIMOP ve “Chi, Y, et. al, Modein Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, Ed. Evans, P.A., Wiley, 2005, Chapter l” referansinda tarif edilen baska metal katalizörleri gösterilebilir. Metal kataliz'orlerine ömek olarak, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, [(S)-BINAPRuCl(benzen)]Cl, [(R,R)TSDACH Ru(p-simen)Cl] ve [(R,R)Teth-TsDPEN RuCl] ya da (R,R)Me2NSOzDPEN ve [Rth*C12]2 gösterilebilir. Baska bir örnekte, katalizör, bir heterojen hidrojenasyon kataliz'orü, 'örnegin karbon üzerinde paladyum ya da alüminyum oksit `uzerinde paladyumdur. Bir örnekte, katalizör, cis izomeri olusturmak için %5 Pd/C Tipi A405038 ya da %5 Pd/A1203 Tipi A302011”dir. Örnegin, istenen stereoselektivite, reaksiyon hizi ve tumover bazinda tarama yapilarak uygun baska katalizör de tanimlanabilir. Indirgeyici ajan, uygun herhangi bir hidrojen kaynagi ya da hidrit kaynagi, 'Örneginformik asit ya da bir boron indirgeyici ajan ya da hidrojen gazi da içerebilir.Bazi örneklerde, magnezyum, sodyum, rutenyum(ll), rodyum(III), iridyum(IH), nikel, platinyum, paladyum ya da bunlarin bir kombinasyonunu kapsayan bir metal kataliz'orüyle kombinasyonhalinde hidrojen kaynagi kullanilir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül II, IIa ya da Hb ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun indirgenmesi basainagini kapsayan prosese göre üretilen formül 1 ile temsil edilen bilesigi ya daonun bir tuzunu kapsar.Bulusun baska bir yapisi, formül HI ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabi tutularak formül H ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasi basamagini içeren birprosesi kapsar:lllburada :R3 simgesi istege bagli olarak sübstit'ue edilmis C. - C12 alkildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, formül lll ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabi tutularak formül 11 ile temsil edilenbir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasi prosesi, formül llla ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabitutulmasi basamagini kapsar.ci C02R3 l R1 N,FIQZ [11&Bu bulusun belirli yapilarinda, formül 111 ile temsil edileii bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabi tutularak formül 11 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasi prosesi, formül IIIb ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabitutulmasi basamagini kapsar.ci C02R3IllbBu bulusun belirli yapilarinda, formül 111 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tabi tutularak formül 11 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun olusturulmasi prosesi, formül 111 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun aköz bazla temas ettirilmesi basamagini kapsar. Aköz baz arasinda, örnegin, baz ve suyun bir karisimi vardir. Hidroliz için kullanilan baz, hidroksit bazini kapsar. Hidroliz için kullanilan hidroksit bazina örnek olarak sodyum hidroksit, potasyum hidroksit ve ainonyum hidroksit gösterilebilir.Hidrolize etme reaksiyonu, ayrica, istege bagli olarak, eterler, örnegin tetrahidrofuran ve MTBE ve alkoller, örnegin metanol, etanol, izopropanol, butanol ve t-bütil alkol de dahil reaksiyonu kolaylastirmak için kullanilan es-çözüci'ileri ve bunlarin kombinasyonlarini da kapsar. Bu bulusun belirli yapilarinda, hidrolize etme reaksiyonu, eter, alkol ve sudan olusan bir karisim içinde, örnegin THF, metanol ve sudan olusan bir karisim içinde (örnegin, her birinin hacim itibariyle esit miktarda kullanildigi bir karisim içinde)gerçeklestirilir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül 111 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun hidrolize tâbi tutulmasi basamagini kapsayan proses göre üretilen formül ll ile temsil edilen bilesigi ya da onun birtuzunu kapsar.Bulusuii baska bir yapisi, formül IV ile temsil edilen bir bilesigin yada onun bir tuzunun veya tautomerinin:ci \©ICOZR30 HI\-' -NHRIR2 ile ya da onun bir tuzuyla reaksiyona sokularak formül 111 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun 'üretilmesibasamagini içeren bir yöntenii kapsar.Bu bulusun belirli yapilarinda, -NHRIRZbilesigi -NH(Cl-C12alkil) bilesigidir. Bu bulusun belirli yapilarinda, -NHR'R2 bilesigi NH3 ya da onun bir tuzudur. Bu bulusun belirli yapilarinda, -NHRIR2 bilesigi, format, karbonat, hidroksit, asetat, bromür, karbamat, sülfat, klorür, florür, nitrat, fosfat ve tiyos'ûlfat arasindan seçilen bir NH3 tuzudur. Bu bulusun belirli yapilarinda, -NHR'R2 bilesigi amonyum formattir. Bu bulusun belirli yapilarinda, -NHR'R2 bilesigi -NH(izopropil) bilesigidir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül IV ile temsil edilen bilesigin ya da onun bir tuzunun veya tautomerinin -NHR'R2 ile ya da onun bir tuzuyla reaksiyona sokulmasi basamagindan olusan prosese göre üretilen formül 111 ile temsil edilen bilesigi ya da onun bir tuzunukapsar.Bulusun baska bir yapisi, formül V ile temsil edilen bir bilesigin ya daonun bir tuzunun:ci û/C02R3vbazik kosullar altinda HC02R4 ile - burada, R4 simgesi istege bagli olarak sübstit'ûe edilen C1 - Cu alkildir - ya da onun bir tuzuyla temas ettirilerek formül IV ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun birtuzunun olusturulmasi basamagindan olusan bir prosesi kapsar.Bu, bulusun belirli yapilarinda, R4 simgesi C1 - C6 alkildir. Bu bulusunbelirli yapilarinda, R4 Simgesi etildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, bazik kosullar, bir non-nükleofilik bazikapsar. Bu bulusun belirli yapilarinda, baz, hidroksit, alkoksit, lityum alkil bazlari ya da lityum amid bazlarini kapsar. Bu bulusun belirli yapilarinda, baz, lityum diizopropilamid, t-bütil lityum, sodyum t- bütoksit, potasyum t-bütoksit, ainonyum t-bütoksit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit ya da amonyuin hidroksiti kapsar. Bu bulusun belirli yapilarinda, baz, potasyum t-bütoksidi kapsar. Bu bulusun belirli yapilarinda, bazik kosullar, ek olarak, alkoller, eterler, amidler ya da uygun baska çözücüler ya da bunlarin koinbinasyonlari arasindan seçilen bir polar çözücü gibi çözücüyü kapsar. Omegin, eter ya da alkol çözücüleri kullanilir ve bunlara örnek olarak dietil eter, MTBE, metanol, etanol ya da izopropanol gösterilebilir. Bir örnekte,çözücü MTBE”dir.Bu bulusun baska bir özelligi, formül V ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun bazik kosullar altinda HCOZR4 ile - burada, R4 simgesi istege bagli olarak sübstitüe edilen C1 - C1; alkildir - ya da onun bir tuzuyla temas ettirilinesi basamagindan olusan bir prosese göre üretilen formül IV ile temsil edilen bilesigi ya da onun tuzunukapsar.Bulusun baska bir yapisi, formül VI ile temsil edilen bir bilesigi:ci COZRS I [R1N R2VIya da onun tuzunu kapsar; burada: Ri siingesi hidrojen ya da t-bütiloksikarbonildir; R2 simgesi C1 -C1 2 alkildir ve R5 simgesi hidrojen ya da C1 - Cm alkildir.
Formül Vl°nin belirli yapilarinda, R] simgesi hidrojendir; R2 simgesiizopropildir ve R5 simgesi hidrojen ya da etildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, formül VI ile teinsil edilen bilesik,formül VIa ile temsil edilen bir bilesigi:Vlaya da onun bir tuzunu kapsar; burada, R] simgesi hidrojen ya da t-bütiloksikarbonildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, formül VI ile temsil edilen bilesik,formül VIb ile temsil edilen bir bilesigi:Cl COZHR" | N\'Ih ya da onun bir tuzunu kapsar; burada, Rl simgesi hidrojen ya da biramino koruma grubudur.Bu bulusun belirli yapilarinda, formül Vaada R1 simgesi, t- bütiloksikarbonildir. Bu bulusun belirli yapilarinda, formül Va”daR1 simgesi hidrojendir.
Formüller I - [11”ün belirli yapilarinda, R1 simgesi bir amino korumagrubudur.Formüller I - III°ün belirli yapilarinda, R2 simgesi bir amino koruma grubudur. Bu bulusun belirli yapilarinda, Rl ve R2 simgeleri birbirinden bagimsiz olarak bir amino koruma grubudur. Bu bulusun belirli yapilarinda, R2 simgesi Boe amino koruma grubudur. Bu bulusun belirli yapilarinda, Rl ve R2 simgeleri Boc amino korumagrubudur.Formüller I-III ve VPnin belirli yapilarinda, R2 simgesi C i-Clzalkildir.
Bu bulusun belirli yapilarinda, R1 simgesi hidrojendir ve R2 simgesiC1-C12 alkildir.Formüller I - III ve Vl°nin belirli yapilarinda, R2 simgesi izopropildir.
Bu bulusun belirli yapilarinda, Rl simgesi hidrojendir ve R2 simgesi iZOpropildir. Bu bulusun belirli yapilarinda, R] simgesi hidrojendir ve R2 simgesi ainino koruma grubudur. Bu bulusun belirli yapilarinda,R1 simgesi hidrojendir ve R2 simgesi Boc amino koruma grubudur.Formüller I - 111 ve VI”nin belirli yapilarinda, Rl simgesi tert-bütiloksikarbonildir ve R2 simgesi izopropildir.Formüller I - III°ün belirli yapilarinda, Rl ve R2 simgeleri tert-bütiloksikarbonildir.Bu bulusun belirli yapilarinda, amino koruma grubu, asetil,trifloroasetil, ftalimid, benzil, trifenilmetil, benzilidenil, p-toluensülfonil, p-metoksibenzil, tert-bütiloksikarbonil,9-florenilmetiloksikarbonil ve karbobenziloksi arasindan seçilir.Burada detayli açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla kiral merkeze sahip olabilir. Bu dogrultuda, istenirse, bu bilesikler, saf stereoizomerler olarak (örnegin, münferit enantiomerler ya da diastereomerler olarak ya da stereoizomer açisindan zenginlestirilmis karisiinlar olarak) hazirlanabilir ya da izole edilebilir. Bu stereoizomerlerin (ve zenginlestirilmis karisimlarin) hepsi, aksi belirtilmedikçe, bu bulusun kapsamina dahil edilir. Saf stereoizomerler (ya da zenginlestirilmis karisimlar), örnegin sektörde iyi bilinen optik olarak aktif baslangiç malzemeleri ya da stereoselektif reaktifler kullanilarak hazirlanabilir. Alternatif olarak, bu bilesiklerin raseinik ya da stereoizoiiier açisindan zenginlestirilmis karisimlari, örnegin kiral kolon kromatografisi, kiral rezolüsyonajanlari ve benzerleri kullanilarak ayrilabilir.Burada detayli açiklanan bilesikler, konfigürasyonel ya da cis/trans izomerlerinin karisimlari olarak mevcut olabilir. Örnegin, formüller ll, III ve V1 ile temsil edilen bilesikler, dalgali çizgiyle gösterildigi gibi (E) ve (Z) izomerlerinin karisimlarini içerirler. Örnegin, formül [I ile temsil edilen bilesikler, asagida gösterildigi gibi, aksi belirtilmedikçe,formül Ha ((Z) izomeri) ve Hb ((E) izomeri) karisiinlarini içerirler.Cl CI Cl cozi-i _ @VCOQH + COZH i sunlari içerir: l i NRl \ ,R1 RLN N iâz â? R2 H ile ”D Açiklayici amaçlar için, Sema 1, bu bulusa konu olan bilesikleri ve ayni zamanda, kilit ara ürünleri hazirlama amacina yönelik genel bir yöntemi göstermektedir. Tek tek reaksiyon adiinlarinin daha ayrintili bir açiklamasi için, asagida verilen Örnekler bölümüne bakiniz.
Sektörde bilgi ve beceri sahibi kisiler, bulus konusu bilesikleri sentezlemek için baska sentez yollarinin da kullanilabilecegini anlayacak ve takdir edeceklerdir. Spesifik baslangiç malzemeleri ve reaktifler Seinada gösterilmesiiie ve asagida açiklanmasina ragmen, çesitli frakli türevler ve/Veya reaksiyon kosullari saglamak amaciyla baska baslangiç malzemeleri ve reaktifler, bunlarin yerlerini kolaylikla alabilirler. Ek olarak, asagida tarif edilen yöntemlerle hazirlanan bilesiklerin çogu, bu açiklama isiginda ve sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerin iyi bildikleri geleneksel kimya teknikleri kullanilarakilaveten modifiye edilebilir.Sema 1 .Clxû/ HCO P.' :09& __“_› ' MGE( am: 0 R ÜYGJV W uici` ûrCO-.RT Cûl/i; 0._ H indirgeine &CO H l_ H . _3_ P.' Koruma gruplarini `7 N hldrolIZ "l uzaklastirma .
R " R3 ”-7 Sema l, formül I ile temsil edilen bilesikleri hazirlama amacinayönelik genel yöntemleri göstermektedir. Bilesik V, bir HC(O)OR4 bilesigiyle yogunlastirilarak formül IV ile temsil edilen bilesikler olusturulur. IV bilesiklerinin bir HNR'R2 aminiyle ilaveten yogunlastirilmasi basamagi, formül III ile temsil edilen bilesikleri olusturur. Formül III ile temsil edilen bilesiklerde Ri simgesi hidrojen oldugunda, (örnegin, Rl ya da R2 simgelerinin birbirinden bagimsiz olarak bir amino koruma grubu, örnegin Boc oldugu durumlarda) formül 111 ile temsil edilen korunmus bilesikleri olusturmak için ilave amin korumasi yapilabilir ve bunu takiben, ester hidrolizi gerçeklestirilerek formül II bilesikleri olusturulabilir. Formül II bilesiklerinin asimetrik indirgenmesi, formül I bilesiklerini verir.
RI ve/Veya R2 simgesi bir amino koruma grubu, örnegin bir Boc grubu oldugunda, formül I ile temsil edilen bilesigin opsiyon ilave koruma gruplarini uzaklastirma basamagina tâbi tutulmasi, formül I bilesiklerinin elde edilmesine yol açar; burada, R1 ve/veya2 . . . . .
R simgeleri hidrOJendir.Sema 2 H . Nu › ':I 4 R R' i" l \ HCÜyR. Ü\©\/ v' / Cûßl _' ;- - `R2 _› 93 NaOEi l o* ` '“ `J- ÇHig) R1 'f .1 V W F* Illb .. 'SI .-.
U ' . blî,\ 0029.. .CQH indirgeme 2 / 5:',C03H . l .4 › R1` i . . R* Koruma gruplarini ;5 "IJ hldfOllZ 'Il uzaklastirma N 521 F" RY lllb III› I Sema 2, formül 11 ile temsil edilen bilesikleri hazirlama amacina yönelik alternatif genel yöntemleri göstermektedir; burada, IIIb ve IIbbilesiklerinin (E)-izomeri kullanilir.Bu bulusun baska bir özelligi, Mitchell ve arkadaslarina ait olan ve 22 Kasim 2011”de yayinlanan 8.063.050 numarali ABD Patentinde tarif edilen AKT inhibitörleri gibi, farmasötik açidan aktif bilesikleri hazirlamak amaciyla ara `ürünler olarak formül I bilesiklerinin kullanilmasini sunar. Örnegin, asagida Sema 2”de gösterildigi gibi ve 22 Kasim 2011 tarihinde yayinlanan 8.063.050 numarali ABD patentinde, örnegin Ornek l4”te tarif edildigi gibi, (S)-2-(4- klorofenil)-l -(4-((5 R,7R)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7-dihidr0-51-l- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l -il)-3 -(izopr0pilamin0)pr0pan-l-0n hazirlamak ainaciyla formül I ile temsil edilen bilesiklerkullanilabilir.
Sema 2 ci R »1 @ki-;com (N R N.. 1 1._ R' .33' i i i, \ N R CI .l _ _› .:::3 'N . ...h ` . .l- 2. Opsiyone] \ i H"i h` koruma gruplarini T uzaklastirma N “ z 1 HOSema 2, formül 2.2 ile tesmil edilen bilesikleri hazirlama amacina yönelik bir yöntemi göstermektedir. ABD Patent No. 8.063.050”detarif edildigi gibi hazirlanan Formül 21 ile temsil edilen bilesikler, örnegin Rl simgesinin izopropil oldugu ve R2 simgesinin Boc oldugu bir formül I bilesigiyle açillenerek bir amid elde edilebilir ve bu da, örnegin Boc koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluyla opsiyonel fonksiyonalizasyonun ardindan, örnegin, formül 2.2 bilesikleri, örnegin (S)-2-(4-klor0fenil)- l -(4-((5R,7R)-7-hidroksi-S-ineti1-6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-l-on verir; burada, Rl simgesi izopropildir veR2 simgesi hidrojendir.Bu bulusta ayrica formül 2.2 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onuntuzunun üretilmesi amacina yönelik olan ve formül la ile temsil edilen bir bilesikle:\I/NHDi” ci OH _laya da onun tuzuyla reaksiyona sokulmasi ve böylece, formül 2.2 ile temsil edilen bir bilesigin olusturulmasi basamagini kapsayan birproses de açiklanmaktadir.Bu bulusta ayrica fomiül 2.1 ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun tuzunun formül Ia ile temsil edilen bir bilesikle ya da onun tuzuyla reaksiyona sokulmasi basamagindan olusan prosese göre üretilen formül 2.2 ile temsil edilen bir bilesik ya da onun tuzu da tarifedilmektedir.Burada detayli tarif edildigi gibi olan bir bilesigi ya da onun bir tuzunu içeren bilesimler de mümkündür. Bu bulusun bir özelliginde, formül VI ile temsil edilen bir bilesigi ya da onun bir tuzunu içeren bir bilesim sunulmaktadir. Belirli bir varyasyonda, bilesim, formül Vla ile temsil edilen bir bilesigin bir tuzunu içerir. Belirli bir varyasyoiida,bilesim, formül VIb ile temsil edilen bir bilesigin bir tuzunu içerir. ÖRNEKLERBu bulus, asagida verilen örneklere atif yapilarak daha iyianlasilabilir; bu 'Örnekler yalnizca detayli açiklama ve örneklendirme amaciyla sunulmustur ve bulusun kapsamini sinirlandirmalarihedefleiimemektedir.Burada kullanilan kisaltmalar asagida açiklandigi gibidir:AcOH: Asetik asitAq.: aközDIPA: dii20pr0pilaminDIPEA: diizopropiletilaminMTBE: metil t-büti] eterMSDPEN: N-metansülfonil-1,2-difeniletilendiamin TsDACH: N-(p-toluensülfoni1)-1,2-diaminosik10heksan Dppp: 1,3 -Bis(difeni1f0sfiiio)pr0panPhME: toluenDBU: 1,8-Diazobisik10[5,40]undek-7-enÖrnek 1Cl \ O/SOHBoc\N/:A(S)-3-(tert-but0ksikarb0nil(izopropil)amin0)-2-(4-klorofenil)pr0pan0ik asit(E)-etil 3-((tert-butoksikarbonil)(izopropil)amin0)-2-(4- klorofenil)akrilat. MTBE (189 L) içinde etil format (123,9 L, 1538,9 mol) çözeltisine, etil 4-k10r0fenilasetat (120 kg, 604,1 mol) ilave edildi. Karisim, 15 - 30°C sicaklikta 30 dakika süreyle karistirildi ve ardindan, dahili sicaklik 5°C seviyesinin altinda tutularak, MTBE (1215,8 L) içinde bir t-BuOK (136,8 kg, 1219,1 mol) karisimi ilave edildi. Karisim 0 - 10°C arasinda sicaklikta 1,5 saat süreyle karistirildi. Dahili sicaklik 10°C seviyesinin altinda tutularak, bir hidroklorik asit aköz çözeltisine (%35, 560 L HZO içinde 99,8 L), reaksiyon karisimi ilave edildi. Nihai pH = 2 seviyesinde gözlemlenene kadar, karisim 0 - 10°C arasinda sicaklikta 30 dakika süreyle karistirildi. Katmanlar ayrildi ve organik tabaka, %25 NaCl çözeltisiyle (496 L) yikandi. Karisim -5°C sicakliga kadar sogutuldu ve ardindan, sicaklik < 10°C seviyesinde tutularak, izopropilamin (107,2 L, 1251,9 mol) ve AcOH (70,5L, 1233,3mol) yavas yavas ilave edildi. Karisim O - 10°C sicaklikta 3 saat süreyle karistirildi ve ardindan, organik tabaka, H20 (760 L), %15 aköz Na2CO3 (424 L) ve daha sonra, %25 aköz NaCl°yle (650 L) yikandi. Aköz tabaka ayrildi ve organik çözeltiye, DMF (443 L) ve DMAP (14,4 kg, 117,9 mol) ilave edildi. Daha sonra, karisim 60 - 65°C sicakliga kadar isitildi ve ardindan, 24 saat boyunca yavas yavas (Boc)20 (951,6 L, 4142 mol), DMF (228.6 L) ve trietilamin (263,0 L, 1821,8 mol) ilave edildi. ~6 saat süreyle karistirma isleminden sonra, karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve MTBE (1434 L), su (1010 L) ve %10 ak'oz sitrik asit (938 L) ilave edildi. Aköz tabaka ayrildi ve karisim, %25 ak'oz NaCl ile (984 L) yikandi. Daha sonra, sicaklik 50°C seviyesinin altinda tutularak minimum çalisma hacmine (~240 L) kadar distilasyon yoluyla organik tabaka konsantre edildi. Daha sonra, organik tabaka O - 5°C sicaklikta 5 saat süreyle karistirildi ve filtrelendi. Filtre keki, heptanla (20,6 L) yikandi ve kurutularak beyaz renkte bir kati formunda (E)-etil 3-((tert-butoksikarbonil)(izopropil)amino)-2-(4- klorofenil)akrilat (148,55 kg, üç basamak boyunca %63 verim) elde edildi.(E)-3-(tert-butoksikarbonil(izopropil)amin0)-2-(4-klorofenil)akrilik asit. Oda sicakliginda karistirilmis bir HZO (252 L), NaOH (58,25 kg, 1456 mol) ve EtOH (383,5 L) karisimina, (E)- etil 3-((tert-butoksikarbonil)(izopropil)amino)-2-(4-klor0fenil)akrilat (133,5 kg, 362,9 mol) ilave edildi. Karisim, berrak bir çözelti olusana kadar 2,5 saat süreyle 40 - 45°C sicakliga isitildi. Karisim, sicaklik 50°C seviyesinin altinda tutularak ininimuin çalisma hacmine kadar konsantre edildi. Daha sonra, bu karisim, 10 - 25°C sicakliga kadar sogutuldu ve nihai pH : 2~4 seviyesi elde edilene kadar, bir HCl çözeltisi ilave edildi (2N HCl”den 842 L ve %35 HC1”den 11 L). Aköz tabaka ayrildi ve organik tabaka, %25 aköz NaCl ile (810 L) yikandi. Bir yandan distile edilerek n-Heptan ilave edildi ve böylece, bir süspansiyon olusturuldu. Urün toplandi ve n-heptanla yikandi ve 40 - 45°C sicaklikta ~10 saat süreyle kurutuldu ve böylece, HPLC yöntemiyle tayin edildigi gibi %999 A safliga sahip 110,7 kg (%90,5 verim) (E)-3-(tert-but0ksikarb0ni1(izopr0pi1)amino)-2-(4- klorofeiiil)akrilik asit elde edildi. Tekli kristal x-isini analizikullanilarak E-konfigürasyonu teyit edildi (Bakiniz Sekil 1).(S)-3-(tert-but0ksikarbonil(izopropil)amin0)-2-(4- klorofenil)pr0pan0ik asit. Tamamen temizlenmis reaktörün içine, (E)-3-(tert-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-klorofenil)akrilik asit (33 kg, 84,7 mol), EtOH (164,6 L), LiBF4 (0,462 kg, 4,9 mol) yüklendi ve [(S)-BINAPRuCl(benzen)]Cl (0,043 kg, 0,049 mol) ilave edildi. Karisim gazdan arindirildi ve sonra, HPLC yoluyla IPC,herhangi bir baslangiç malzemesinin kalmadigini gösterene kadar,hidrojen (3,0 - 3,5 MPa) altinda 24 - 26 saat süreyle karistirildi.Bir (S)-3-(tert-butoksikarbonil(izopropil)amin0)-2-(4-klorofenil) propanoik asit bilesigi çözeltisi (680 kg EtOH içinde 138,7 kg EtOH çözeltisinde ~ %20 esey), 50°C seviyesinin altinda sicaklikta 139-277 L°ye kadar konsantre edildi ve buna, EtOAc (999 L) ilave edildi.
Karisim, %25 aköz NaCl°yle (700 L x 3) yikandi ve ardindan, organik tabaka, 50°C seviyesinin altinda sicaklikta 555 - 694 Lsye kadar konsantre edildi. Çözeltiye, silika tiyol (8,30 kg) ilave edildi ve karisim, 45 - 50°C sicaklikta 14 saat süreyle karistirildi. 10 - 30°C sicakliga kadar sogutma isleminden sonra, karisim filtrelendi ve EtOAc”yle (40 L) yikandi. Filtrat, 50°C seviyesinin altinda sicaklikta 139 Lsye kadar konsantre edildi ve bir süspansiyon olusturmak amaciyla kesintisiz distilasyon yapilarak alikotlar halinde n-heptan (485 L x 2) eklendi. Süspansiyon, 45 - 50°C sicaklikta 1,5 saat süreyle karistirildi ve -5 ilâ 5°C sicaklikta `12 - 16 saat süreyle karistirildi.
Urün filtrasyonla toplandi ve n-heptanla (229 L X 4) yikandi. Filtre keki, 45 - 50°C sicaklikta 10 saat süreyle kurutuldu ve böylece, beyaz renkte bir kati formunda (S)-3-(tert-butoksikarbonil(izopropil)an1in0)- 2-(4-klor0fenil)propanoik asit bilesigi (126,29 kg, %91 verim ve > %99 ee) elde edildi. iH NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 7,33 (s, 4H), 3,7-3,73 (3H), 3,44 (s, lH), 1,44 (s, 9H), 1,07-1,09 (d,3H), 0,96-0,98 (d, 3H).Ornek 2 (S)-3-((bis-tert-but0ksikarbonil)amin0)-2-(4-k10rofenil)pr0panoikasitEtil 2-(4-klor0fenil)-3-0ksopr0pan0at. MTBE (1,0 L, 10 vol) içinde 4-etil 2-(4-klorofenil)asetat (100 g, 0,51 mol, 1,0 esdegeri) çözeltisi içeren nitro jeii püskürtülmüs, firinda kurutulmus, yuvarlak tabanli bir kaba, 0°C sicaklikta alikotlar haliiide t-BuOK (113,0 g, 1,0 mol, 2,0 esdegeri) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 0°C sicaklikta 15 dakika süreyle karistirildi ve ardindan, etil format (101,7 mL, 1,3 mol, 2,5 esdegeri) damla damla eklendi. Reaksiyon, HPLC yöntemiyle izlendi (LCMS (m/Z): [M]+ yoluyla [PC, 226,9 degeri gösterir). Reaksiyon karisimi, 0 - 10°C sicaklikta 3 saat süreyle karistirildi ve ardindan, soguk 2N aköz HC] içine konularak söndürüldü. Organik faz ayrildi ve tuzlu suyla (3 x 300 mL) yikandi. indirgenmis basinç altinda organik fazin konsantrasyonu, izomelerin atanmamis bir karisimi (etil 2-(4-klor0fenil)-3-oksopropanoat / etil 2-(4-klorofenil)-3- hidroksiakrilatin ~1:l karisimi) olarak ve kahverengi renkte yag formunda ham ürün (91 g, %81 verim) elde edildi. Ham ürün karisimi, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan dogrudan dogruya birsonraki basamakta kullanildi.Etil 3-amino-Z-(4-klorofenil)akrilat.EtOH (500 mL, 10 hacim) içinde etil 2-(4-klorofenil)-3- oksopropanoat / etil 2-(4-klorofenil)-3-hidroksiakrilat (50,0 g, 0,22 mol, 1,0 esdegeri) ve amonyum formatin (69,6 g, 1,10 mol, 5,0esdegeri) ~1:l karisimi 65°C sicaklikta 8 saat süreyle isitildi.
Reaksiyon, HPLC yoluyla izlendi (LCMS (m/z): [M]+ yoluyla lPC, 225,9 degeri gösterir). Reaksiyon karisimi, daha sonra, indirgenmis basinç altinda bir minimuin çalisma hacmine kadar konsantre edildi.
Karisim, soguk su (200 mL) ile EtOAc (200 mL) arasinda bölüstürüldü. Organik faz ayrildi ve doymus aköz NaHCO3 (100 mL) ve tuzlu suyla (3 X 100 mL) yikandi. Organik malzemeler, aiihidr NaZSO4 üzerinde kurutuldu; filtrelendi ve konsantre edildi ve böylece, E/Z izomeleriniii atanmamis bir karisiini (~1:l karisimi) olarak ve kahverengi renkte yag formunda ham ürün etil 3-amino-2-(4- klorofenil)akrilat (42 g, %85 verim) elde edildi. Ham ürün, ilave saflastirina basamagina tâbi tutulmadan dogrudan dogruya bir sonrakibasamakta kullanildi.(E)-etil 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amin0)-2-(4- klorofenil)akrilat. DMF (382 mL, 6 vol) içinde etil 3-amino-2-(4- klorofenil)akrilat (63,7 g, 0,28 mol, 1,0 esdegeri) çözeltisine, trietilamin (85,0 g, 0,84 mol, 3,0 esdegeri) ve DMAP (6,8 g, 0,056 mol, 0,2 esdegeri) yüklendi. Bir B0020 (305,6 g, 1,4 mol, 5,0 esdegeri) ve DMF (255 mL, 4 hacim) çözeltisi, 65°C sicaklikta 1 saat boyunca kaba dainla dainla ilave edildi ve elde edilen reaksiyon karisimi, ~8 saat süreyle 65°C sicaklikta tutuldu. Daha sonra, oda sicakliginda doymus aköz NaHCO; (130 mL) damla damla ilave edilerek reaksiyon karisimi söndür'ûldü ve EtOAc (260 mL) ile ekstrakte edildi. Organik malzemeler tuzlu suyla (3 X 200 mL) yikandi; kurutuldu (Na2804); filtrelendi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve böylece, kahvereiigi renkte yag formunda ham 'urun (E)-etil 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amin0)-2-(4-klorofenil)akrilat elde edildi. Kromatografi yoluyla saflastirma islemi (1:20, EtOAc/Petrol eteri) sonucunda sari renkte yag formunda saf ürün (63,7g, %53 verim) elde edildi. lH NMR (400MHZ, CDC13) 8: 7,62 (s, lH), 7,31 (d,J=8,4Hz, 2H), 7,18 (d,J=8,4Hz, 2H), 4,24 (dd, 1:7,2Hz and J:14,2Hz, 2H), 1,34 (s, 18H), 1,28 (t, 1:6,8Hz, 3H); MS-ESI (m/Z): [M+Na]+ 448,0.3-((bis-tert-but0ksikarbonil)amin0)-2-(4-klorofenil)akrilik asit.
(E)-etil 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amino)-2-(4-klorofenil)akrilat (73,4 g, 0,172 mol, 1,0 esdegeri), THF/MeOH/HZO (hacim itibariyle l:l:l, 734 mL, 10 hacim) içinde NaOl-l”yle (8,96 g, 0,224 mol, 1,3 esdegeri) 10 saat süreyle karistirildi ve ardindan, pH = 7 olana kadar kaba, 2N aköz HC] eklendi ve böylece, reaksiyon söndürüldü. Organik çözücü vakumlu distilasyonla çikartildi ve ürün filtrasyonla toplandi.
Petrol eteri (146 mL, 2 vol) içinde tritürasyondan sonra, beyaz renkte toz formunda 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amino)-2-(4- klorofenil)akrilik asit (48,0 g, %70 verim) elde edildi. IH NMR (400MHZ, CD3CN) 8: 7,54 (s, lH), 7,37 ((1, J=8,0Hz, 2H), 7,17 ((1, J :8,0Hz, 2H), 1,31 (s, 18H), MS-ESI (ni/z): [M+Na]+ 420,0.(S)-3-((bis-tert-but0ksikarbonil)amino)-2-(4-klor0fenil)pr0pan0ikasit. Etanol (400 mL, 20 hacim) içinde LiBF4 (4,67 g, 0,05 mol, 1,0 esdegeri) ve 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amino)-2-(4-kloro- fenil)akrilik asitS (20 g, 0,05 mol, l esdegeri) süspansiyonuna, bir nitro jen atmosferi altinda katalizör [(S)-BINAP-RuCl(benzen)]Cl (0,44 g, 0,0005 mol, 0,01 esdegeri) ilave edildi. Vakumla gazdan arindirma ve nitrojen püskürtme islemleri üç defa gerçeklestirildikten sonra, reaksiyon karisimi 55°C sicaklikta hidrojen atmosferi (50 psi)altinda 24 saat süreyle karistirildi ve Celite filtreyle filtrelenerek metalkatalizörü çikartildi. Filtrat, indirgenmis basinç altinda kuruyana kadar konsantre edildi ve böylece, soluk renkte kati formunda ham ürün (S)- 3-((bis-tert-butoksikarbonil)amin0)-2-(4-klor0fenil)propanoik asit (20,1 g, > %99 verim Ve %95,9 ee) elde edildi. 'H NMR (400MHZ, CDC13) 8: 7,30 (s, 4H), 3,75-3,73 (m, 3H), 1,41 (s, 18H); MS-ESI (in/z): [M+Na]+422,0.
TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derleninesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. WO 2008006040 A [0002] . US 8063050 B [0002] [0076] [00771Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:° WUTS, P. G. M. ; GREENE, T. W. 0 CHI, Y. Modem Rhodium-Catalyzed Frontmatter, in Greene°s Protective Organic Reactions. Wiley, 2005 [0044] Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons, Inc, 2006 [0025]

Claims (2)

ISTEMLER
1. Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigi: ya da onun bir tuzunu olusturmak için, Formül 11 ile temsil edilen bir bilesigi ya da onun bir tuzunu indirgeine basamagini kapsayan bir proses: R?- burada: Rl ve R2 simgeleri birbirinden bagimsiz olarak hidrojen, 15 Ci-Ciz alkil ya da bir amino koruma grubudur 2. Istem 1”e uygun proses olup, burada, proses ek olarak, formül H ile temsil edilen bilesigi ya da onun bir tuzunu olusturmak için formül 111 ile temsil edilen bir bilesigi ya da onun bir tuzunu 20 hidrolize etme basamagini da kapsar: R3 simgesi istege bagli olarak sübstit'ue edilen C 1-C12 alkildir. Istem 2°ye uygun proses olup, burada, proses, ek olarak, formül 111 ile bilesigi ya da onun bir tuzunu olusturmak için formül IV ile temsil edilen bir bilesigi ya da bir tuzunu veya tautomerini: NHR'R2 ile ya da onun bir tuzuyla reaksiyona sokma basamagini da kapsar. Istem 3'e uygun proses olup, burada, atif yapilan NHR'R2 bilesigi NH2(izopropil) bilesigidir. Istem 3°e uygun proses olup, burada, proses, ek olarak, formül için formül V ile temsil edilen bilesigin ya da onun bir tuzunun: bazik kosullar altinda HC02R4 ile - burada, R4 simgesi istege bagli olarak sübstitüe edilen C1-C12 alkildir - ya da onun bir tuzuyla temas ettirilmesi basamagini da kapsar. Istem 5,e uygun bir proses olup, burada atif yapilan bazik kosullar hidroksit ya da alkoksit bazi arasindan seçilen bir baz Istem l - istem 6inin herhangi birisine proses olup, burada, R simgesi bir amino koruma grubudur. Istem l - istem 7”nin herhangi birisine uygun proses olup, burada atif yapilan amino koruina grubu asetil, trifloroasetil, ftalimid, benzil, trifenilmetil, benzilidenil, p-toluensülfonil, p- metoksibenzil, tert-bütiloksikarbonil, 9- florenilmetiloksikarbonil ve karbobenziloksi arasindan seçilir. Istem 1 - istem 8”in herhangi birisine uygun proses olup, burada, Rl simgesi tert-bütiloksikarbonildir ve R2 simgesi izopropildir. Istem l - istem 9°un herhangi birisine uygun proses olup, burada atif yapilan indirgeme islemi formül H ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun bir metal katalizörüyle ve hidrojen gaziyla temas ettirilmesi basamagini kapsar. Istem lO°a uygun proses olup, burada atif yapilan metal katalizörü bir rutenyum, rodyuin ya da paladyum katalizörüdür. Istem 10 ya da istem ll”e uygun proses olup, burada atif yapilan metal katalizör'u [(S)-BINAPRuCl(benzen)]C1”dir. Istem 1 - istem 127nin herhangi birisine uygun proses Olup, burada, R2 simgesi bir amino koruma grubudur. Istem l - istem l3°ün herhangi birisine uygun proses olup, burada, R7- simgesi C1-C12 alkildir. Istem l - istem l4°i`in herhangi birisine uygun proses olup,
2 . . . . . burada, R simgesi izopropildir. Istem l - istem 15”in herhangi birisine uygun proses olup, burada, atif yapilan indirgeme islemi, formül I ile temsil edilen bilesigi ya da onun bir tuzunu olusturmak için formül llb ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun bir tuzunun indirgenmesi basamagini kapsar: Formül VI ile temsil edilen bir bilesik: ya da onun bir tuzu; burada: R1 simgesi hidrojen ya da t-b'ûtiloksikarbonildir; R2 simgesi C.-C12 alkildir ve R5 simgesi hidrojen ya da C 1-C12 alkildir. Istem l7”ye uygun bilesik olup, burada Ri simgesi hidrojendir; R2 simgesi izopropildir ve R5 simgesi hidrojen ya da etildir. Istem l7”ye uygun olan ve formül VIb°te sahip olan bilesik: R1\N i ya da onun bir tuzu; burada RI simgesi hidrojen ya da t- bütiloksikarbonildir. Istem 17 ya da istem l9°a uygun bilesik olup, burada, Rl simgesi t-bütiloksikarbonildir. Formül VIb ile temsil edilen bir bilesik: ya da onun bir tuzu; burada, Rl simgesi hidrojen ya da bir amino koruma grubudur.
TR2018/07444T 2012-05-17 2013-05-17 Amino asit bileşiklerini hazırlama prosesi. TR201807444T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261648534P 2012-05-17 2012-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807444T4 true TR201807444T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=48483247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07444T TR201807444T4 (tr) 2012-05-17 2013-05-17 Amino asit bileşiklerini hazırlama prosesi.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9278917B2 (tr)
EP (1) EP2850054B1 (tr)
JP (1) JP6196294B2 (tr)
KR (1) KR102074535B1 (tr)
CN (1) CN104520263B (tr)
AU (1) AU2013262516B2 (tr)
BR (1) BR112014028585B1 (tr)
CA (1) CA2873658C (tr)
ES (1) ES2668477T3 (tr)
HK (1) HK1208857A1 (tr)
HR (1) HRP20180948T1 (tr)
IL (1) IL235630A (tr)
MA (1) MA37751B1 (tr)
MX (1) MX350443B (tr)
MY (1) MY171538A (tr)
NZ (1) NZ702939A (tr)
PL (1) PL2850054T3 (tr)
RU (1) RU2643146C2 (tr)
SG (1) SG11201407625WA (tr)
SI (1) SI2850054T1 (tr)
TR (1) TR201807444T4 (tr)
WO (1) WO2013173779A1 (tr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2858989T (lt) 2012-05-17 2020-08-10 Genentech, Inc. Akt inhibuojančio pirimidinil-ciklopentano junginio amorfinė forma, jo kompozicijos ir būdai
DK2861582T3 (en) 2012-05-17 2016-08-22 Array Biopharma Inc A process for preparing hydroxylated compounds cyclopentylpyrimidin
ES2588878T3 (es) 2012-05-17 2016-11-07 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de ciclopentilpirimidina hidroxilada
KR102123131B1 (ko) 2012-05-17 2020-06-15 제넨테크, 인크. 하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법
EP4282973A3 (en) 2013-11-15 2024-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
BR112017005931B1 (pt) * 2014-09-26 2024-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Processos para preparar um composto de ciclopentil[d]pirimidin-4-il) piperazina e composto de ciclopentil[d]pirimidin-4-il)piperazina

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663327A (en) * 1984-05-23 1987-05-05 Bayer Aktiengesellschaft 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones
WO1995015684A1 (en) 1993-12-12 1995-06-15 Agrogene, Ltd. A novel method to protect plants from fungal infection
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
EP0982300A3 (en) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
EP1158982A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc Prenyl protein transferase inhibitors
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
PE20050630A1 (es) 2003-06-09 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus
FR2892416B1 (fr) * 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2209775A1 (en) 2007-10-09 2010-07-28 UCB Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
EP2491032B1 (en) 2009-10-23 2014-04-16 Eli Lilly and Company Akt inhibitors
EP2592933B1 (en) 2010-07-16 2017-04-05 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
WO2012177925A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 The Board Institute, Inc. Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene
KR102123131B1 (ko) 2012-05-17 2020-06-15 제넨테크, 인크. 하이드록실화 사이클로펜타피리미딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법
ES2588878T3 (es) 2012-05-17 2016-11-07 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de ciclopentilpirimidina hidroxilada
CA2889855A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Robert S. Katz Methods for treating fibromyalgia
JP2016513112A (ja) 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
CA2904662A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Shifa Biomedical Corporation Anti-pcsk9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014013863A (es) 2015-05-07
MA37751B1 (fr) 2018-08-31
IL235630A0 (en) 2015-02-01
MA37751A1 (fr) 2018-01-31
EP2850054B1 (en) 2018-03-21
JP6196294B2 (ja) 2017-09-13
AU2013262516A1 (en) 2015-01-22
JP2015520165A (ja) 2015-07-16
US9278917B2 (en) 2016-03-08
AU2013262516B2 (en) 2017-10-19
BR112014028585A8 (pt) 2020-09-24
EP2850054A1 (en) 2015-03-25
ES2668477T3 (es) 2018-05-18
CA2873658A1 (en) 2013-11-21
US20150148559A1 (en) 2015-05-28
BR112014028585B1 (pt) 2020-12-22
MX350443B (es) 2017-09-06
CN104520263A (zh) 2015-04-15
RU2014150991A (ru) 2016-07-10
PL2850054T3 (pl) 2018-08-31
CN104520263B (zh) 2016-11-09
SI2850054T1 (en) 2018-06-29
WO2013173779A1 (en) 2013-11-21
NZ702939A (en) 2016-08-26
MY171538A (en) 2019-10-17
CA2873658C (en) 2021-01-26
SG11201407625WA (en) 2014-12-30
IL235630A (en) 2017-03-30
HK1208857A1 (en) 2016-03-18
RU2643146C2 (ru) 2018-01-31
BR112014028585A2 (pt) 2017-06-27
KR102074535B1 (ko) 2020-02-06
KR20150013808A (ko) 2015-02-05
HRP20180948T1 (hr) 2018-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807444T4 (tr) Amino asit bileşiklerini hazırlama prosesi.
AU2013262505B2 (en) Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
JP2015518837A (ja) ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
CN105294699A (zh) 巴瑞替尼的制备方法
AU2019253849B2 (en) Processes for preparing (cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)piperazine compounds
JP2023534965A (ja) Ｃ－ヌクレオシド化合物の合成方法
NZ731073B2 (en) PROCESSES FOR PREPARING (CYCLOPENTYL[d]PYRIMIDIN-4-YL)PIPERAZINE COMPOUNDS