JP2021169535A - （シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ＡＫＴ阻害剤を調製する方法を提供すること。【解決手段】本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法に関し、より特定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンおよびそのＮ−保護誘導体を調製する方法に関し、これらは、イパタセルチブ（すなわち、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成に中間体として使用できる。本開示は、これらの方法に用いられる中間体である様々な化合物にさらに関する。【選択図】なし

Description

発明の優先権
本出願は、２０１４年９月２６日に出願された米国仮出願第62/055,893号からの優先権を主張する。この仮出願の全内容はこれにより本明細書において参照として援用される。
本開示の分野
本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法に関し、より特定すれば（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンおよびそのＮ−保護誘導体を調製する方法に関し、これらは、イパタセルチブ（すなわち、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成に中間体として使用できる。本開示は、これらの方法に用いられる中間体である様々な化合物にさらに関する。

本開示の背景
ＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢとしても公知）は、ある特定のヒト腫瘍で過剰発現するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。イパタセルチブは、現在、固形腫瘍、胃がんおよび前立腺がんを処置するための臨床試験で評価されているＡＫＴ阻害剤である。イパタセルチブは、例えば、米国特許第８，０６３，０５０号（例えば、実施例１４を参照されたい）、ならびに国際特許出願公開第２００８／００６０４０号で開示されている。

（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンまたはそのＮ−保護誘導体は、イパタセルチブの合成に中間体として使用できる。この中間体を調製する方法は、例えば、国際特許出願公開第２０１３／１７３７３６号および国際特許出願公開第２０１３／１７３７６８号で報告されている。国際特許出願公開第２０１３／１７３７６８号のスキーム１を以下に示す：

本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物、より特定すれば、（Ｒ）−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン、ならびにそのＮ−保護誘導体を大規模に製造する、改善した方法を提供する。現在公知の方法と比較して、本開示の方法は、例えば、処理条件、試薬の選択、必要とされる単位操作の複雑さ、大規模拡張化などにおける改善を有利に提供する。

米国特許第８，０６３，０５０号明細書 国際公開第２００８／００６０４０号 国際公開第２０１３／１７３７３６号 国際公開第２０１３／１７３７６８号

本開示の要旨
本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物、より特定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンならびにそのＮ−保護誘導体、例えばｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する改善した方法を提供する。本開示は、ＡＫＴ阻害剤、特に、イパタセルチブを調製する方法、これらの（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物およびそのＮ−保護誘導体を調製する、改善した方法の使用をさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、式Ｉ：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）、方法を対象とする。

この、または別の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＶ：

（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させるステップにより調製される方法を、さらに対象とする。

この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物またはその塩は、式Ｖ：

（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはその塩を臭素化するステップにより調製される方法を、さらになお対象とする。特定の一実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物または塩は、上で詳述されているように、式Ｖの化合物または塩の臭素化の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない方法を対象とする。

この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ（式中、ＹはＢｒである）の化合物または塩は、式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩を臭素化して、式ＩＶの化合物または塩を形成するステップにより調製される方法を、さらになお対象とする。あるいは、式ＩＶ（式中、ＹはＣｌ、より特定すればＢｒである）の化合物または塩は、式Ｖ_ｂの化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、式Ｖ_ｃの化合物または塩を臭素化して、式ＩＶの化合物またはその塩を形成するステップにより調製される。特定の一実施形態では、本開示は、式Ｖ_ｃの化合物または塩は、式Ｖ_ｂの化合物または塩の塩素化の後で、および臭素化の前に単離されない方法を対象とする。

この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖ_ｃの化合物または塩は、式Ｖ_ｂの化合物または塩の塩素化の後で、および臭素化の前に単離されず、式ＩＶの化合物または塩を形成し、さらに、式ＩＶの化合物または塩は、式Ｖ_ｃの化合物または塩の臭素化の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されず、式ＩＩＩの化合物または塩を形成する方法をさらになお対象とする。

この、またはさらに別の実施形態では、式Ｖ_ｂの化合物または塩は、ＶＩ_ｂ：

の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される。

この、またはさらに別の実施形態では、式ＩＶ_ｂの化合物またはその塩は、（ｉ）クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩ_ａ：

の化合物および式ＶＩ_ｂの化合物を含む異性体混合物、またはそれらの塩を形成するステップ、次いで（ｉｉ）式ＶＩ_ｂの化合物または塩を、異性体混合物中の式ＶＩ_ａの化合物または塩から分離するステップにより調製される。特定の一実施形態では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、異性体混合物から酵素的分割により分離される。この、または別の特定の実施形態では、異性体混合物は、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩の分離前に、クロトノニトリルをマロネートと接触させるステップから生じる反応生成混合物からは単離されない；すなわち、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、反応生成混合物から直接分離される。

さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＸ：

（式中、Ｒ^２は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法であって、（ｉ）式ＩＩＩ

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩をメタル化剤と接触させて、式Ｉ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその塩を還元して、式ＶＩＩ_ａ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｉｉｉ）式ＶＩＩ_ａの化合物、またはその塩を、任意選択で脱保護して、式ＶＩＩ_ｂ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに（ｉｖ）式ＶＩＩ_ｂの化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させて、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップを含む、方法をさらになお対象とする。

さらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩をさらになお対象とする。

さらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩をさらになお対象とする。

さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ_ｂ：

の化合物またはその塩をさらになお対象とする。

さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ_ｃ：

の化合物またはそれらの塩をさらになお対象とする。

さらに別の実施形態では、本開示は、さらになお式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を対象とする。

上の実施形態の１つまたは複数、ならびに、それらに関連したさらなる詳細に関する任意選択の改変は、本明細書において以下でさらに示される。

本開示の詳細な説明
本明細書において以下でさらに詳述されているように、本開示は、一般的に、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する、改善した方法を対象とし、より特定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン、ならびにそのＮ−保護誘導体、例えば、一般的に以下のスキーム２で例示されているｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する、改善した方法を対象とする：

スキーム２に関して、ジヒドロキシ−ニトリルピリミジンは、直接臭素化されていてもよく、あるいは最初に塩素化されて、生じた塩素化反応生成物が、続いて臭素化されてもよいことは注目されるべきである。

スキーム２に関して、ここで例示されている１つまたは複数の化合物は、特定の異性体もしくは立体化学的配置として調製することができ、および／または利用することができ、あるいは、ラセミ化合物または立体異性体の混合物として調製することができ、および／または利用することができることはさらに注目されるべきである。しかし、特定の一実施形態では、反応生成物の１つまたは複数のＲ−異性体は、当業界で一般的に公知の手段を使用して、および／またはさらに本明細書で詳述されているように調製または単離され、任意選択で、後続のいずれかの反応ステップにおいてさらに使用される。例えば、酵素的分割は、優先的には、共役付加反応生成物（式ＶＩ_ｂの化合物）のＲ−異性体を得るために使用され得、次いでＲ−異性体は、以下のスキーム３でさらに例示されているように、後続反応ステップにおいて使用され得る：

本方法は有利なことに、本方法におけるヨード化ステップおよび／またはヨウ化物含有試薬の使用の必要性を省き、ひいてはそれらを利用する他の方法よりもコスト効率に優れ、環境に配慮している。本方法は、特に、環化または閉環反応ステップを伴って、式Ｉの化合物のシクロペンチル環を形成し、これは、例えばヨードエステル、ヨード酸またはヨードアミドで置換されている類似体化合物ではなく、ブロモ−ニトリルで置換されている式ＩＩＩの化合物を利用する。本明細書で以下に示されている比較の結果によりさらに例示されている（例えば、実施例６を参照されたい）ように、これまでの経験から、クロロ−ニトリルで置換されている類似体化合物が使用される場合、環化または閉環反応は、さほど有効ではないことが示唆される。

本方法は、例えば、式Ｖ_ｂおよび式Ｖ_ｃの化合物にニトリル部分が存在することで、（ｉ）より反応性の、もしくはより強力な臭素化剤、および／または（ｉｉ）より厳格な、もしくは広い範囲のハロゲン化反応条件（例えば、より高い反応温度）を使用して、臭素化ステップを実行できる。一方、ブロモエステル置換類似体化合物を調製するために、そのような臭素化剤および／またはそのような厳格な反応条件を使用することにより、エステル切断、および同時にラクトン形成が引き起こされる。

本方法は、臭素化反応ステップに使用される臭素化剤を適正に選択することにより、蒸留で除去できる揮発性副生成物が形成されるので、さらになお有利である。この点において、一般的に、反応を実行する際には、これらの副生成物を混合物から除去することにより、反応の平衡をより正しく制御でき、その結果、反応は、両方の位置における臭素の交換に都合がよく；すなわち、例えば上のスキーム３では、式Ｖ_ｃの化合物における両方の塩素原子、または式Ｖ_ｂの化合物におけるヒドロキシル部分が臭素で置き換えられると考えられる。そのような方法により、望ましい反応生成物（すなわち、式ＩＶ_ｂの化合物）への優れた変換を可能にし、反応混合物に別に存在し得る不純物の量を減少させる。

本方法は、ニトリルで置換されている式Ｖ_ｃの化合物の臭素化により、例えばヨード化剤の当量と比較してより少ない臭素化剤の当量を、上のスキーム１に例示したように、エステルで置換されている類似体化合物のヨード化反応に使用できる（例えば、化合物１．１から化合物１．２のヨード化）ので、さらになお有利である。

本方法は、例えば、上のスキーム１に例示したように、典型的には６０℃で実行される、ヨードエステルで置換されている類似体化合物とピペラジン化合物の反応（例えば、化合物１．２から化合物１．３）と比較して、ブロモ−ニトリルで置換されている式ＩＶ_ｂおよび式ＩＶ_ｃの化合物とピペラジン化合物の反応をより低い温度、特にほぼ室温で実行できるので、さらになお有利である。反応温度がより低いと、有利にエネルギーを変換できる、かつ／または望ましくない副生成物が形成される見込みを低下できる。

本方法は、１つまたは複数の反応ステップを一貫プロセス方式で実行できるようにし、ひいては、１つまたは複数の後続の反応ステップを実行する前に、中間反応生成物を単離する必要性をなくすので、さらになお有利である。特に、（ｉ）臭素化ステップの反応生成物（すなわち、式ＩＶ_ｂおよびＩＶ_ｃの化合物）は、ピペラジン化合物との反応の前に単離する必要がなく、かつ／または（ｉｉ）塩素化ステップの反応生成物（すなわち、式Ｖ_ｃの化合物）は、臭素化ステップの前に単離する必要がなく、かつ／または（ｉｉｉ）共役付加ステップの反応生成物（すなわち、式ＶＩ_ａおよびＶＩ_ｂの化合物）は、分離前にそれらを含む反応生成混合物から（例えば、酵素的分割により）単離する必要がない。

本方法の特定の一実施形態では、例えば、エステルで置換されている類似体化合物（例えば、スキーム１で例示されている）を調製するために、これらの一貫プロセス利点を利用しないようなプロセスと比較して、上記の一貫プロセス利点は、いずれも、全体の生成サイクルの継続時間を、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％またはそれ超短縮するために用いられる（例えば、スキーム３で例示されている）。さらに、この特定の実施形態では、式Ｖ_ｃの化合物は、臭素化の前に単離されず、臭素化反応は、本明細書でさらに詳述されているように、より反応性の臭素化剤、およびより厳格な臭素化反応条件を使用して実行される。臭素化反応は、揮発性の反応副生成物の蒸留によりさらになお実行される。さらになお、式ＶＩ_ａおよびＶＩ_ｂの化合物を含む異性体混合物は、酵素的分割を施す前に、反応生成混合物から単離されない。さらになお、ブロモ−ニトリルで置換されている式ＩＶ_ｂおよびＩＶ_ｃの化合物は、ほぼ室温でピペラジン化合物と反応させる。

本開示は、本方法により調製される１つまたは複数の中間反応生成物もしくは化合物、またはそれらの塩をさらになお対象とする。
Ａ．（シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物
１．環化ステップ

一実施形態では、本開示は、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法を対象とする。この方法は、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む。より特定すれば、この方法は、式ＩＩＩの化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式ＩＩ：

（式中、Ｒ^１は既に定義した通りであり、Ｍは、以下にさらに詳述されているように金属または遷移金属（例えばリチウムまたはマグネシウム）である）の化合物またはその塩を形成し、次いで式ＩＩの化合物またはその塩を環化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書において以下の他箇所で定義されている通り、Ｒ^１はアミノ保護基である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ^１は、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル（p-toluenesufonyl）およびｐ−メトキシベンジルから選択され得る。Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄからも選択され得、式中、Ｒ^ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立して選択される。例示的な実施形態は、式中、Ｒ^１は：（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、さらに、式中、Ｒ^ｄは、ｔ−ブチル、ベンジルもしくはフルオレニルメチル（すなわち、Ｒ^１は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルもしくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である）；または、（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、さらに、式中、Ｒ^ｄはメチルもしくはトリフルオロメチル（すなわち、Ｒ^１はアセチルもしくはトリフルオロアセチルである）であるものを含む。代替の例示的な実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、式中、Ｒ^ｄは、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルから選択され、さらに、前記アルキルは、任意選択で、オキソ、ハロまたはフェニル部分で置換される。ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１は、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される。

金属および遷移金属を包含すると理解されるメタル化剤は、一般に、環化または閉環を促進して、シクロペンチル環を形成する任意のメタル化剤から選択され得る。典型的には、メタル化剤は、例えば、リチウムおよびマグネシウム、ならびに／またはハロゲンの１つまたは複数を含み得る有機金属化合物である。より特定すれば、メタル化剤は、有機リチウム化合物もしくは試薬（例えば、Ｒ^ｘＬｉ）、有機マグネシウム化合物もしくは試薬（例えば、Ｒ^ｘＭｇＺ）、または有機マグネシウム−リチウム化合物もしくは試薬（例えば、（Ｒ^ｘ）_３ＭｇＬｉ）であってよく：（ｉ）存在する各Ｒ^ｘは、任意選択で置換されているＣ_１〜１０アルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロシクリルから独立して選択されるか、または２つのＲ^ｘ基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環の、任意選択で置換されている環を形成し；（ｉｉ）Ｚは、ハロゲン、より特定すれば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^ｘは、任意選択で置換されているＣ_１〜１０アルキルおよび任意選択で置換されているＣ_３〜７シクロアルキルから独立して選択されるが、より特定すれば、イソプロピル（ｉＰｒ）またはブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）から選択される。任意選択で、メタル化剤の反応性および／または安定性を調節するように作用する添加剤も使用してよい（例えば、アミン、より詳細にはジアミンの添加剤または調節剤）。

例示的な有機マグネシウム化合物または試薬は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロゲン化アルキルマグネシウムのようなグリニャール試薬を含み、より特定すれば、単体で使用しても、塩化リチウム錯体（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）の一部として使用してもよいｉＰｒＭｇＣｌまたはｓｅｃ−ブチルＭｇＣｌを含む（例えば、Organomet. Chem.、２０１１年、
３７巻、１〜２６、７〜１３頁；ならびにA. KrasovskiyおよびP. Knochel、Angew. Chem.、Int. Ed.、２００４年、４３巻、３３３頁を参照されたい。）。例示的な有機リ
チウム化合物または試薬は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルリチウムを含み、より特定すれば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムを含む。例示的な有機マグネシウム−リチウム化合物または試薬（すなわち、（Ｒ^ｘ）_３ＭｇＬｉ）は、式中、Ｒ^ｘはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、より特定すれば、例えばイソプロピルまたはブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）であるものを含み、そのような化合物は、リチウムトリ−ｎ−ブチルマグネシエート（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）、リチウムトリイソプロピルマグネシエート（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）およびリチウム（イソプロピル）（ジ−ｎ−ブチル）マグネシエート（ｌｉｔｈｉｕｍ（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）（ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌ）ｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）を含む。

反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどのうちの１つまたは複数を含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得、特に、式ＩＩＩの化合物は、約１から約１．５モル当量のメタル化剤、より特定すれば、約１から約１．４または約１．０５から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ得る。さらに、特定の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物をメタル化剤と組み合わせる、または接触させるステップの作用は、一定時間にわたって、またはこの反応ステップ中の段階で発生し得、各添加の量および／またはタイミングは、収率および／もしくは純度を最適化するために、ならびに／または反応時間の終了間際で発生する最終添加を確実にするために決定される。例えば、メタル化剤は、式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物に、一定時間にわたり（例えば、約４時間）ほぼ等しい分量で添加されてよく、その最終分量は、望ましい反応時間の終了間際で添加される。

様々な実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法は、エーテルもしくは炭化水素溶媒、またはこれらの溶媒の混合物（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン、ペンタンまたはヘプタン）中で実行され得る。例示的な反応条件は：（ｉ）約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃もしくはそれ未満（例えば、約−１０℃、約−２５℃、約−５０℃もしくは約−７５℃）の反応温度；および／または（ｉｉ）実質的に無水条件下での反応の実行（例えば、約１００ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍもしくは約１０ｐｐｍもしくはそれ未満の水）；および／または（ｉｉｉ）不活性雰囲気下（例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴンもしくは窒素雰囲気下）での反応の実行を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその塩から式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法は、ＭｅＴＨＦ中において、単体で、またはトルエンと組み合わせて、約−１５℃から約１５℃、約−１０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃の温度にて、任意選択で、無水条件下で、および／または任意選択で不活性雰囲気（例えば、窒素）下にて実行される。

さらに、望ましい最終生成物（すなわち、式Ｉの化合物）を得るために、当業界で公知の手段、例えばエナミン反応中間体の加水分解を使用して、上記環化または閉環反応から生じた生成物の１つまたは複数のさらなる処理または後処理を実行して、最終ケトン生成物が得られ得ることは理解されるべきである。例えば、ＷＯ２０１３／１７３７８４を参照されたく、この内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により組み込まれる。

様々な実施形態では、式ＩＩＩの化合物の、式Ｉの化合物への変換または環化は、約９０％、約９５％、約９９％もしくはそれ超であり、そして／または式Ｉの化合物の収率は、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％もしくはそれ超である。
２．ピペラジン添加ステップ

一実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＶ：

（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基であり、いずれも本明細書において以下の他箇所で定義されている）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させるステップにより調製される。例示的な実施形態では、Ｙはブロモである。この、または別の例示的な実施形態では、Ｒ^１は、例えば、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）またはアリールオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）であってよい。これらの、または他の例示的な実施形態では、Ｌｖは、例えば水素またはハロゲンであってよい。しかしあるいは、Ｒ^１およびＬｖの片方または両方は、本開示の意図した範囲から逸脱することなく、本明細書の以下の他箇所で示されている定義で列挙された他の選択肢の中から、あるいは当業者に公知のアミノ保護基および脱離基から、選択され得る。

反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得るが、特に式ＩＶの化合物は、約１から１．５モル当量のピペラジン化合物と接触させられ得、より典型的には、約１．０５から約１．４、または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、特定の一実施形態では、約１．１５当量のピペラジン化合物が使用される。

この点において、考慮すべき事項（例えば、添加される塩基、または使用される溶媒の種類および／または量）の中でも、反応温度および／または添加されるピペラジン化合物の量は、ジピペラジンで置換されている反応副生成物が形成される（すなわち、両方の臭素原子がピペラジン化合物と取って代えられた、または交換された化合物が形成される）量を限定するために、典型的には制御または最適化されることは注目されるべきである。例えば、１つまたは複数の実施形態では、反応は、約６０℃未満の温度で、約５０℃未満の温度で、約４０℃未満の温度で、または約３０℃未満の温度でさえ実行され、特定の一実施形態における反応は、ほぼ室温（例えば、約２０℃または約２５℃）にて、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を塩基（例えば、その約１．５、約１．７５、約２またはそれ超のモル当量）として、およびアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）を溶媒（単体で、または水と組み合わせて）として使用して実行される。

様々な実施形態では、式ＩＩＩの化合物の収率は約８５％、約９０％、約９５％もしくはそれ超であり、そして／またはその純度は約９０％、約９５％、約９８％もしくはそれ超である。
３．臭素化ステップ

一実施形態では、式ＩＶの化合物またはその塩は、式Ｖ：

（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはその塩を臭素化するステップにより調製される。特定の実施形態では、置換基Ｘはいずれもヒドロキシルであるが、別の実施形態では、置換基Ｘはいずれもクロロである。

この点において、いくつかの例では、生じた反応混合物は、ジブロモで置換されている式ＩＶの化合物、ならびに存在する場合は少ない反応生成物であるブロモ−クロロで置換されている類似体化合物の両方を含有し得ることは注目されるべきである。一般的に、ジブロモ化合物対ブロモ−クロロ化合物のモル比は、例えば、約９５：１、約９６：１、約９７：１、約９８：１またはそれ超である。より特定すれば、式Ｖのジクロロ化合物に臭素化を施す場合、生じた反応混合物は、式ＩＶ_ｂの化合物（式ＩＶにおけるＹはブロモである）、ならびに式ＩＶ_ｃの化合物（式ＩＶにおけるＹはクロロである）の両方を含有し得る：

２つの化合物のモル比は、上記の通りである。

反応のための臭素化剤は、適切な反応条件下で式Ｖの化合物と接触させる場合、公知の臭素化剤の中から選択され、揮発性副生成物、より特定すれば、蒸留により反応混合物から除去できる副生成物が形成される。この点において、反応を実行する際に、これらの副生成物を混合物から除去することにより、反応の平衡をより正しく制御でき、その結果、反応は、両方の位置でのハロゲン（すなわち臭素）交換に都合がよくなる、より特定すれば、式Ｖの化合物における両方のＸ部分（すなわち、式Ｖ_ｃの化合物における両方の塩素原子、または式Ｖ_ｂの化合物における両方のヒドロキシル部分）が、臭素原子で置き換えられると、一般的に考えられる。そのような手法により、望ましい反応生成物への優れた変換が可能になり、別に形成される不純物の量が減少する。

例示的な臭素化剤は、臭素、ブロモトリメチルシラン（または臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ））、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ_３）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および三臭化リン（ＰＢｒ_３）を含むが、それらに限定されない。

この点において、臭素化剤は、当業界で一般的に公知の方法を使用して、反応混合物に添加してよい、あるいはｉｎ ｓｉｔｕで形成され得ることは注目されるべきである。例えば、ＴＭＳＢｒは、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）および臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）または別のアルカリ金属臭化物（例えば、ＫＢｒ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＺｎＢｒ_２、または臭化テトラアルキルアンモニウム）を、反応混合物に添加することにより、ｉｎ ｓｉｔｕで作られ得る。

反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得るが、特に式Ｖの化合物は、約２から約７モル当量の臭素化剤、より典型的には約２．５から約６、または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、特定の一実施形態では、約３．５当量の臭素化剤が使用され、臭素化剤は一定時間にわたり単一アリコートまたは複数アリコートで添加される。さらに、またはあるいは、反応は、約６５℃から約８０℃、または約７０℃から約７５℃の温度で、例えば、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）を溶媒として使用して、約１５時間から約２０時間、または約１６時間から約１８時間、実行され得る。

様々な実施形態では、式Ｖの化合物から式ＩＶの化合物への変換は約８５％、約９０％、約９５％またはそれ超である。
４．塩素化ステップ

式ＩＶの化合物またはその塩は、例えば、オキシ臭化リンまたは三臭化リン、あるいは、以下の式Ｖ_ｂの化合物またはその塩を使用して、式Ｖの化合物または塩を直接臭素化するステップにより調製され得る。しかし、特定の一実施形態では、式ＩＶの化合物またはその塩は、式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩を最初に塩素化して、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩を形成し、次いで、式Ｖ_ｃの化合物または塩を臭素化して、上で詳述されているように、式ＩＶの化合物または塩を形成するステップにより調製される。

反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得る。例えば、様々な実施形態では、式Ｖ_ｂの化合物は、約１．５から約５モル当量の塩素化剤と接触させられ、より典型的には、約２から約４、または約２．５から３．５モル当量の塩素化剤と接触させられ、特定の一実施形態では、約３当量の塩素化剤が使用される。これらの、または他の実施形態では、中でも適切な塩素化剤は、例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）および三塩化リン（ＰＣｌ_３）を含む。これらの、またはさらに他の実施形態では、反応は溶媒なしで実行され得、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）は、適切な量の塩基、例えば約１、約１．１、約１．２またはそれ超のモル当量の、例えば２，６−ルチジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンと、溶媒なしで添加される。あるいは、塩基および／または溶媒（例えば、２，６−ルチジンと、溶媒としてトルエン）の選択は、本明細書において、他箇所でさらに論じられているように、一貫プロセッシングの達成を可能にし得る。
５．ピリミジン合成ステップ

本開示によれば、式Ｖ_ｂのピリミジン化合物またはその塩は、式ＶＩ_ｂ：

の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される。この方法は、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を、ホルムアミジン、より特定すれば、例えば酢酸塩を含むその塩（すなわち、ホルムアミジン酢酸塩）と接触させるステップを含む。

反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得る。例えば、様々な実施形態では、反応は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で実行され得る。これらの、または他の実施形態では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、約１から約１．２５モル当量のホルムアミジンと接触させられ、より典型的には約１から約１．１５、または約１から約１．０５モル当量のホルムアミジンと接触させられ、特定の一実施形態では、約１．０５当量のホルムアミジンが使用される。さらに、約２、約２．５、約３モル当量またはそれ超の塩基、例えばＮａＯＭｅも、反応に使用され得る。

様々な実施形態では、式Ｖ_ｂの化合物またはその塩の収率は、約７５％、約８０％、約８５％またはそれ超である。
６．共役付加ステップおよび酵素的分割ステップ

さらに、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩ_ａの化合物および式ＶＩ_ｂの化合物：

またはそれらの塩の異性体混合物を形成し；式ＶＩ_ａの化合物または塩から式ＶＩ_ｂの化合物または塩を分離するステップにより調製される。

反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得る。例えば、様々な実施形態では、クロトノニトリルとマロネートの反応は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で、または溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実行され得る。これらの、または他の実施形態では、クロトノニトリルは、約１から約１．５モル当量のマロネートと接触させられ、より典型的には約１．０５から約１．４、または約１．１から約１．３モル当量のマロネートと接触させられ、特定の一実施形態では、約１．１当量のマロネートが使用される。さらに、約０．２から約０．８または約０．４から約０．６モル当量の塩基、例えばナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（またはナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ｔ−ＡｍＯＮａ）およびカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドが添加され得、特定の一実施形態では、約０．５モル当量の塩基が使用され得る。

様々な実施形態では、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩の収率は、約７０％、約７５％、約８０％またはそれ超である。

式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、当業界で一般的に公知の、異性体の分離に関する技術を使用して、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩から分離され得る。しかし、特定の一実施形態では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、それおよび式ＶＩ_ａの化合物またはその塩を含有する異性体混合物から、酵素的分割により分離される。異性体混合物の酵素的分割は、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩のエステル部分を選択的に加水分解するために、例えば、異性体混合物を適切なリパーゼ酵素と接触させるステップを含む、当業界で一般的に公知の技術を使用して達成され得、その結果、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、加水分解された化合物から分離され得る。適切なリパーゼ酵素は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａという微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａおよびＣａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｏｃｏｌａｔｕｍという微生物、ブタ肝臓および好熱性微生物を起源とする酵素を含む。他の適切なリパーゼ酵素は、例えばＷＯ２０１３／１７３７３６（その全体の内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により本明細書に組み込まれる）で、ならびに本明細書の実施例２ｂおよび２ｃで言及されている。あるいは、より特定すれば、異性体混合物の酵素的分割は、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩のニトリル部分を選択的に加水分解するために、異性体混合物を適切なニトリラーゼ酵素と接触させるステップにより達成され得、その結果、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、加水分解された化合物から分離され得る。適切なニトリラーゼ酵素は、例えば、本明細書の実施例２ａ、２ｄおよび２ｅで言及されている酵素を含む。

酵素の種類、反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む、式ＶＩ_ａの化合物または塩からの式ＶＩ_ｂの化合物または塩の、分離、より特定すれば、酵素的分割の特定の処理技術および条件は、望ましい生成物の純度および／または収率および／または反応時間を最適化するために選択され得る。例えば、様々な実施形態では、式ＩＶ_ａおよびＩＶ_ｂの化合物またはそれらの塩を含む混合物、ニトリラーゼ酵素、溶媒（例えば水）、塩基（例えばＮａＯＨ）ならびに／または緩衝液（例えば、ＫＨ_２ＳＯ_４もしくはＫ_２ＳＯ_４もしくはＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７・１０Ｈ_２Ｏ）が、酵素的分割をほぼ室温（例えば、約２０〜２５℃）で、約２４時間、約３６時間、約４８時間またはそれ超にわたって実行するために使用され得、１つまたは複数の実施形態では、典型的には約２４から約４８時間の期間が使用され得る。

様々な実施形態では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩の収率は、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％またはそれ超である。
７．一貫プロセス改善および全プロセス効率

例示する目的のため、以下のスキーム４は、本開示の方法の代表的な実施形態、ならびに本開示に包含される様々な化合物および中間体を一般的に例示する。特定の処理条件および試薬を含むより詳細な実施形態は、後に続く実施例でさらに示される。試薬、試薬濃度またはモル当量、溶媒、反応温度、反応継続時間などを含む他の反応条件、ならびに必要な後処理（例えば、酸または塩基処理）が、望ましい化合物および中間体を得るために、本開示の意図した範囲から逸脱することなく、本方法と一致して使用され得ることを当業者は理解する。したがって、ここで提示されている詳細は、限定的な意味で考えるべきではない。

例えば上のスキーム４で例示されているように、２つまたはそれ超の方法のステップは、中間反応生成物を単離せずに連続して、または順番に実行され得るため、本開示の方法は特に有利であることは注目されるべきである。

特定の一実施形態では、式Ｖ_ｂの化合物またはその塩の塩素化の後で、生じた式Ｖ_ｃの化合物またはその塩は、これに臭素化を施して式ＩＶの化合物（すなわち、ＩＶ_ｂおよびＩＶ_ｃ）またはそれらの塩を形成する前に、単離されない。この、または別の特定の実施形態では、式ＩＶの化合物（すなわち、ＩＶ_ｂおよびＩＶ_ｃ）またはそれらの塩は、上で詳述されているように、式Ｖ_ｃの化合物またはその塩の臭素化の後で、ピペラジン化合物との反応の前に単離されない。上記の中間体を単離せずにこの３ステップの反応シークエンスが実行される（すなわち、式Ｖ_ｃ、ＩＶ_ｂ／ＩＶ_ｃおよびＩＩＩの化合物またはその塩をそれぞれ単離せずに、塩素化、臭素化およびピペラジン付加反応が実行される）実施形態では、平均収率は、典型的には約８０％、約８５％、約９０％、約９５％またはそれ超である。この、またはさらに別の特定の実施形態では、式ＶＩ_ａおよび式ＶＩ_ｂの化合物またはそれらの塩を含む異性体混合物は、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩からさらに分離する前に反応生成混合物から単離されない；すなわち、式ＶＩ_ａおよび式ＶＩ_ｂの化合物、またはそれらの塩は、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩を、適切な酵素（例えば、ニトリラーゼ酵素）と反応させる前に単離されないが、それは、そこから式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を分離するためである。

したがって、本開示は有利なことに、上記の一貫プロセス反応ステップを実行し、または実行を可能にし、したがって、複数の反応中間体を単離する必要性がなくなる（例えば、塩素化／臭素化は一貫プロセスで行われ、臭素化／ピペラジン添加は一貫プロセスで行われ、塩素化／臭素化／ピペラジン添加は一貫プロセスで行われ、酵素的分割は一貫プロセスで行われ、またはこれらの記載した反応すべてのステップは、一貫プロセスで行われる）。

本方法の例示的な一実施形態では、上記一貫プロセスステップのすべてが利用される；すなわち、酵素的分割ステップ、ならび塩素化／臭素化／ピペラジン添加ステップが一貫プロセスで行われ、各ステップで形成される様々な反応生成物は、次の反応ステップが実行される前に単離されない。したがって、本方法は有利なことに、プロセス効率における著しい改善を可能にする。例えば、本方法の生成サイクル全体（例えば、スキーム４で例示されている）の、エステルで置換されている類似体化合物（例えば、スキーム１で例示されている）を調製する平均継続時間は、例えば、これらの一貫プロセス利点を利用しない方法に対する生成サイクル全体の平均継続時間と比較して、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％またはそれ超減少しているが、これは、利用される処理ステップが少ない（例えば、単離ステップがより少ない）ため、および／または反応時間が短いため（例えば、リパーゼ酵素を使用した酵素的分割と比較して、ニトリラーゼ酵素を使用した酵素的分割で必要になる時間が短い）である。別の実施形態では、上昇したｐＨ（例えば、ｐＨ約９．２）でニトリラーゼ酵素を使用した酵素的分割は、開始ｐＨ約７．２を有するニトリラーゼ分割またはリパーゼ酵素を使用した分割と比較して、約２倍の反応速度、およびより高い選択性（Ｅ）を呈する。
８．例示的な実施形態

本開示の第１の例示的な実施形態では、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式ＩＶ：

（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物の化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法により調製される。

第１の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ^１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは水素またはハロゲンである。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５から約１．２のモル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬である。

本開示の第２の例示的な実施形態では、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式Ｖ：

（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはその塩を臭素化して、式ＩＶ：

（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｂ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｃ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法により調製される。

第２の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ^１はＨ、または、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である。別の態様では、Ｘはクロロである。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは、水素またはハロゲンである。別の態様では、式Ｖの化合物またはその塩は、約２から約７または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の態様では、臭素化剤は臭化トリメチルシリルである。別の態様では、臭素化反応は、約７０℃から約７５℃で実行され、別の態様では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬である。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない。

本開示の第３の例示的実施形態では、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｂ）式Ｖ_ｃの化合物、またはその塩を臭素化して、式ＩＶ：

（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物と接触させて、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法により調製される。

第３の例示的実施形態の一態様では、Ｒ^１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは、水素またはハロゲンである。別の態様では、式Ｖ_ｂの化合物、またはその塩は、約１．５から約５または約２から約４モル当量の塩素化剤と接触させられ、別の態様では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。別の態様では、式Ｖの化合物またはその塩は、約２から約７または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の態様では、臭素化剤は臭化トリメチルシリルである。別の態様では、臭素化反応は、約７０℃から約７５℃で実行され、別の態様では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬である。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない。別の態様では、式Ｖ_ｃの化合物またはその塩は、塩素化反応の後で、および臭素化反応の前に単離されない。

本開示の第４の例示的な実施形態では、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、水素もしくはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が：（ａ）クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩ_ａの化合物および式ＶＩ_ｂ：

の化合物またはそれらの塩を含む異性体混合物を形成するステップ；（ｂ）異性体混合物中の式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を、式ＶＩ_ａの化合物またはその塩から分離するステップ；（ｃ）分離した式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を、ホルムアミジン塩と接触させて、式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｄ）式Ｖ_ｂの化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｅ）式Ｖ_ｃの化合物またはその塩を臭素化して、式ＩＶ：

（式中、Ｙは、クロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１ はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｇ）式ＩＩＩの化合物、またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法により調製される。

第４の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ^１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは、水素またはハロゲンである。別の態様では、クロトノニトリルは約１から約１．５または約１．１から約１．３モル当量のマロネートと接触させられる。別の態様では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、酵素的分割により異性体混合物中の式ＶＩ_ａの化合物またはその塩から分離され、別の態様では、式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩は、異性体混合物をニトリラーゼ酵素と接触させるステップにより分離される。別の態様では、分離した式ＶＩ_ｂの化合物、またはその塩は、約１から約１．２５または約１から約１．１５モル当量のホルムアミジン塩と接触させられて、式Ｖ_ｂの化合物を形成し、別の態様では、ホルムアミジン塩は、ホルムアミジン酢酸塩である。別の態様では、式Ｖ_ｂの化合物またはその塩は、約１．５から約５または約２から約４モル当量の塩素化剤と接触させられ、別の態様では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。別の態様では、式Ｖの化合物またはその塩は、約２から約７または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の態様では、臭素化剤は臭化トリメチルシリルである。別の態様では、臭素化反応は、約７０℃から約７５℃で実行され、別の態様では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬である。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない。別の態様では、式Ｖ_ｃの化合物またはその塩は、塩素化反応の後で、および臭素化反応の前に単離されない。別の態様では、異性体混合物中の式ＶＩ_ｂおよびＶＩ_ａの化合物またはそれらの塩は、酵素的分割の前に単離されない。
Ｂ．ＡＫＴ阻害剤合成

本開示は、式Ｉの化合物またはその塩の、例えば米国特許第８，０６３，０５０号（例えば、その実施例１４を参照されたい）で開示されているイパタセルチブ（すなわち、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成における中間体としての使用をさらになお対象とする。以下のスキーム５は、本開示の方法の実施形態、ならびに本開示に包含される様々な化合物および中間体を一般的に例示し、式Ｉの化合物またはその塩が、保護形態または非保護形態のイパタセルチブまたはその塩を調製するために使用される。

特に、式Ｉの化合物またはその塩は、式ＩＸ：

（式中、Ｒ^２は、水素またはアミノ保護基であり、本明細書において以下の他箇所で定義されている通りであり、より特定すれば、上記Ｒ^１の文脈において定義されている通りである）の化合物またはその塩（すなわち、保護形態または非保護形態のイパタセルチブまたはその塩）を調製するために使用できる。

この点において、様々な適切な反応スキームおよび方法は、式Ｉの化合物またはその塩を、式ＩＸの化合物またはその塩に変換するために、本開示に従って使用できることは注目されるべきである。しかし、特定の一実施形態では、この方法は、最初に、式Ｉの化合物またはその塩を、上記のように調製するステップを含む。次いで、式Ｉの化合物またはその塩は還元されて、式ＶＩＩ_ａ：

の化合物またはその塩を形成する。より特定すれば、式ＶＩＩ_ａの異性体を得るために、例えばＷＯ２０１３／１７３７８４（その内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により本明細書に組み込まれる）で開示されているように、適切な酵素、例えばケトレダクターゼ酵素および任意選択で水素化物源を含む還元剤と接触させることにより、式Ｉの化合物またはその塩は立体選択的還元を施される。

Ｒ^１が保護基である場合、式ＶＩＩ_ａの化合物またはその塩は、当業界で一般的に公知の手段（例えば、適切な酸、例として塩酸との反応）を使用して脱保護されて、式ＶＩＩ_ｂ

の化合物またはその塩を形成できる。次いで、式ＶＩＩ_ｂの化合物またはその塩は、式ＶＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させられて、式ＩＸの化合物を得る。式ＶＩＩ_ｂの化合物またはその塩と、式ＶＩＩＩの化合物または塩のカップリングは、当業界で公知の手段、および／または、例えばＷＯ２０１３／１７３７８４もしくはＷＯ２０１３／１７３７７９で開示されている手段を使用して達成され得、一実施形態では、そこに開示されている適切なカップリング剤の使用を含み得る。さらに、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を作る方法は、例えば、米国特許第８，０６３，０５０号およびＷＯ２０１３／１７３７７９に記載されている（Ｕ．Ｓ．８，０６３，０５０、ＷＯ２０１３／１７３７８４およびＷＯ２０１３／１７３７９の全体の内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により本明細書に組み込まれる）。
Ｃ．反応生成物および中間体化合物

本開示は、本明細書において上で定義されている、例えば、式Ｖ_ｂ、Ｖ_ｃ、ＩＶ_ｂおよび／もしくはＩＩＩの化合物、またはそれらの塩を含む、本明細書で例示されている方法により調製される１つもしくは複数のニトリルで置換されている反応生成物もしくは反応中間体化合物、またはそれらの塩をさらになお対象とすることは注目されるべきである。
Ｄ．定義

本開示について、以下の用語は、以下に明記されている意味を有する。

「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒにより表される置換基を含有するカルボニルを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、任意選択で置換されており、本明細書で定義されている通りである。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。

本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、炭素原子が１から１２個、別の実施形態では炭素原子が１から６個の、飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、前記アルキルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉＰｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「アルキレン」という用語は、炭素原子が１から１２個、別の実施形態では炭素原子が１から６個の、直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、少なくとも１箇所が不飽和、すなわち、炭素−炭素のｓｐ^２二重結合である、炭素原子が２から１２個、別の実施形態では炭素原子が２から６個の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、前記アルケニルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、少なくとも１箇所が不飽和、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、炭素原子が２から１２個、別の実施形態では炭素原子が２から６個の、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、前記アルキニルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。例は、エチニル（−Ｃ＝ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ＝ＣＨ）を含むが、それらに限定されない。

「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲにより表される直鎖または分枝鎖の一価ラジカルを指し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、さらに任意選択で、本明細書で定義されている通り置換されていてよい。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジおよびトリフルオロメトキシならびにシクロプロポキシを含む。

「アミノ」は、任意選択で置換されている第１級（すなわち、−ＮＨ_２）、第２級（すなわち、−ＮＲＨ）、第３級（すなわち、−ＮＲＲ）および第４級（すなわち、−Ｎ^＋ＲＲＲＸ⁻）アミンを意味し、式中、Ｒは独立してアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、本明細書で定義されている通りである。特定の第２級および第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンであり、前記のアルキルおよびアリールは、本明細書で定義されている通りであり、独立して任意選択で置換される。特定の第２級および第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。

本明細書で使用されている「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「炭素環式環」という用語は、互換的に使用され、３から１２個の炭素原子、別の実施形態では、３から８個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）のシクロアルキル構造を含み、多環式構造は、任意選択で、飽和、部分不飽和または芳香族のシクロアルキルまたはヘテロ環式環に縮合した、飽和または部分不飽和のシクロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニルなどを含むが、それらに限定されない。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、または架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置された７から１２個の環原子を有するものを含む。前記シクロアルキルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。

本明細書で使用されている「アリール」という用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する炭素原子が６〜２０個の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分不飽和の環または芳香族の炭素環式環もしくはヘテロ環式環に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。

例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン(1,2-dihydronapthalene)、１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン(1,2,3,4-tetrahydronapthalene)などに由来するラジカルを含むが、それらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。

本明細書で使用されている「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式環」という用語は、互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３から１２員の環原子の飽和または部分不飽和の炭素環式ラジカルを指し、１個または複数の環原子は、以下に記載されている１個または複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。一実施形態は、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３から７員の環原子のヘテロ環を含み、１個または複数の環原子は、以下に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。前記ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってよい。「ヘテロ環」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環ラジカルが、飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環式またはヘテロ環式環と縮合しているラジカルも含む。ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（azabicyco）［３．１．０
］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル キノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含むが、それらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロ環は、可能であればＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）であってもイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２個の環炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロ環基は、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されている。

本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、５、６または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを含むが、それらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。

「脱離基」は、化学反応における第１の反応物から取って代えられた、化学反応における第１の反応物の一部を指す。脱離基の例は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アミノ基（例えば−ＮＲＲ、式中、Ｒは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）、シリル基（例えば−ＳｉＲＲＲ、式中、Ｒは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、−Ｎ（Ｒ）ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、アルコキシ基（例えば−ＯＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、チオール基（例えば−ＳＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）、スルホニルオキシ基（例えば−ＯＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）、スルファメート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）_１〜２ＮＲＲであり、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）、カルバメート基（例えば−ＯＣ（Ｏ）_２ＮＲＲ、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）およびカーボネート基（例えば−ＯＣ（Ｏ）_２ＲＲであり、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）を含むが、それらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えばメチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））およびアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））を含むが、それらに限定されない。脱離基の他の例は、置換および非置換アミノ基、例えばアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノなどを含む。

本明細書で使用されている「アミノ保護基」は、他の官能基で反応を実行する最中に、アミノ基が反応することを避けるために一般的に用いられる基を指す。そのような保護基の例は、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに、除去して望ましいアミン基を再生できる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は：Wuts, P. G. M.およびGreene, T. W.（２００６年）Frontmatter, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、John Wiley & Sons, Inc.、Hoboken、NJ、USAに見出される。「保護アミノ」
という用語は、上のアミノ保護基の１つで置換したアミノ基を指す。

本明細書で使用されている「置換（されている）」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、置換基で置き換えられている上の基のいずれか（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール）を意味する。オキソ置換基（＝Ｏ）の場合、２個の水素原子が置き換えられる。本発明の文脈内の「置換基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（ペルハロアルキルを含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＮＲ^ｅＲｒ、−ＮＲ^ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ −ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒｒ、−ＯＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＳＲ^ｅ、−ＳＯＲ^ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは同一または異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環である）を含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

本明細書で使用されている「１つの（ａ）」という用語は、１つまたは複数を意味する。

本明細書における「約」の値またはパラメータに関しては、値またはパラメータそれ自体が対象である実施形態を含み（および、記載し）、一実施形態では、所定の値のプラスまたはマイナス２０％である。例えば、「約Ｘ」を指す記載は、「Ｘ」の記載を含む。

本明細書で開示され、調製される様々な化合物および中間体の「塩」は、本開示の化合物および中間体の製造に適切と当業者に認識されている、本質的に任意の塩形態を一般的に指す。本明細書で使用されている「塩」は、「薬学的に許容される塩」を包含するがそれに限定されず、酸付加塩および塩基付加塩をいずれも含むと理解される。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの包含に関与し得る。対イオンは、親化合物における電荷を安定させる、任意の有機または無機部分であってもよい。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保ち、ならびに、生物学的に、または別の点で望ましくないことがなく、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など、ならびに、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸(salicyclic acid)などから選択され得る有機酸と形成されるこれらの塩を指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などに由来するものを含む。特に塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第１級、第２級および第３級アミン、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩を含む。特に、有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

本発明の化合物は、別段指示がない限り、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在に関してのみ異なる化合物を含む。例えば、１つもしくは複数の水素原子が、重水素もしくは三重水素で置き換えられている、または１つもしくは複数の炭素原子が、^１３Ｃもしくは^１４Ｃ炭素原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の窒素原子が、^１５Ｎ窒素原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の硫黄原子が、^３３Ｓ、^３４Ｓもしくは^３６Ｓ硫黄原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の酸素原子が、^１７Ｏもしくは^１８Ｏ酸素原子で置き換えられている、本発明の化合物は、本発明の範囲内である。

本明細書で詳述されている化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含有し得ることは注目されるべきである。したがって、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として（例えば、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として、または立体異性体濃縮混合物として）調製または単離され得る。そのような立体異性体（および濃縮混合物）はすべて、別段指示がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当業界で周知の光学活性出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物または立体異性体濃縮混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離され得る。

本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、文書および論文は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により、その全体が本明細書に組み込まれることはさらに注目されるべきである。

本開示の方法および化合物は、特定の列挙した実施形態と併せて本明細書に記載されているが、これらは、これらの実施形態に対して本開示の範囲を限定するよう意図されていないことは理解されるべきである。それどころか、本開示は、すべての代用物、改変物および同等物を包括するよう意図されている。当業者は、本明細書に記載されているものと類似した、または同等の、本方法の実践に使用され得る多くの方法および材料を認識する。したがって、本開示は、本明細書に記載されている方法および材料に一切限定されない。

さらに、以下に限定されないが、定義した用語、用語使用、記載されている技術などを含めた、１つまたは複数の組み込まれた文献および類似した材料が本開示と異なる、または矛盾する場合は、本開示が優先される。

本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得、これは、上のスキーム４で例示されている、様々な化合物を調製するための詳細を示す。
（実施例１）：マロネート共役付加

ジメチル−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート：ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（６５．７ｇ）をＴＨＦ（９００ｇ）に添加し、混合物を３０分間（分）撹拌した。ジメチルマロネート（４３３ｇ）を添加し、次いで、混合物を６０〜７０℃に加熱した。内部温度を６０〜７０℃で保持しつつ、クロトノニトリル（２００ｇ）を添加した。反応が完了するまで混合物を撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物のｐＨが７〜８の間に達するまで、メタノール（ＭｅＯＨ）中の塩酸（ＨＣｌ）を添加し、次いで、これを濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３６０ｇ）ですすいだ。収集した溶液または濾液を蒸留して、揮発性物質を除去し、無色から薄黄色油状物として粗ジメチル−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートを得て、これを次のステップに直接使用した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.67 (s, 6H), 3.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz),
2.68 (dd, 1H, J = 5, 17 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 8, 17 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 7 Hz).
（実施例２）：酵素的分割

例示的な酵素的分割を、以下にさらに詳述されているように実行した。

（実施例２ａ）−ニトリラーゼを用いてのジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ＫＰＧ撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた１５００ｍＬの四口丸底フラスコに、８００ｍＬの脱イオン水（ｐＨ４．８５）中の６９．７ｇ（４００ｍｍｏｌ）の硫酸カリウムおよび５．４４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のリン酸二水素カリウムを入れた。水酸化ナトリウム（３．８７ｇ、３２％水溶液）を最終ｐＨ７．２まで撹拌しながら滴下添加し、次いで溶液を１５分間撹拌した。ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（１９９．５ｇ、１．００ｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を添加し、次いで二相エマルジョンを２０〜２５℃で５分間撹拌した。（ｐＨは未変化のまま留まった）。

３９ｍＬのニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌｅｃｔａ、Ｌｅｉｐｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ／ｍＬ）を５分以内に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。添加漏斗を８ｍＬの脱イオン水ですすぎ、反応混合物（ｐＨ７．１８）を２０〜２５℃で撹拌した。保たれている望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９．７％ｅｅに達した際（約５５％の変換後；Ｅ約５０；４３時間後；ｐＨ６．９３）は、反応混合物のｐＨを、約９６ｇの２５％塩酸を滴下添加することにより２．０に調整した（温度２８℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。エマルジョン／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、約８５ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液（温度３５℃未満）を添加することにより、ｐＨ７．５に再調整した。混合物を１０分間撹拌し、次いで５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５分間撹拌した。２つの相を分離させて（約３分間；タンパク質が有機相に大量に沈殿している）、次いで、濾布（９ｃｍ、２０μｍ）で連続して濾過した。５００ｍＬの酢酸エチルでこのフィルタをすすぎ、濾液中の有機相を合わせて、次いで、水性相から分離させた。後者を１Ｌの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を２００ｍＬの１Ｍ 重炭酸ナトリウムおよび１００ｍＬの脱イオン水でそれぞれ連続して洗浄し、５０℃／４０ｍｂａｒ／１．５時間で蒸発乾固させて、９０．７ｇ（４５％）のジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートを薄黄色油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.67 (s, 6H), 3.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.68 (dd,
1H, J = 5, 17 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 8, 17 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 168.43, 119.30, 55.36, 53.00, 52.95, 30.41, 21.89, 17.17;［α］_４３６ ^２０ −２．２（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１２ＮＯ_４［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値：１９８．０７７２；実測値：１９８．０７７０。分析値：９５．３％ＧＣ（ＢＳＴＦＡでトリメチルシリル化）；９９．７％ｅｅ（ＢＧＢ−１７５でのＧＣ；３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．２５μｍ；Ｈ２；１３５ｋＰａ；２℃／分で９０℃から１５０℃、２０℃／分で１８０℃まで；注入温度２００℃；検出温度２５０℃；注入体積１ｍｌ；スプリット１５：１；３０．７７分間（Ｒ）−１、３１．０９分間（Ｓ）−１；２．５％酢酸エチルおよび＜０．１％水を含有する）。

（実施例２ｂ）−リパーゼＣＲＬ３を使用したエステル加水分解を用いたジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて、２１ｍＬのｐＨ５．２の０．０３Ｍ 酢酸緩衝液、１．９６ｇの硫酸カリウムおよび６．０ｍＬのヘプタンを添加した。５分間撹拌した後で、Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ［Ｒｏｃｈｅ、ロット番号１０３４７３２２］（ｓ／ｅ ５０）からの６０．０ｍｇのコレステロールエステラーゼを添加し、エステル加水分解を室温（約２３℃）で開始した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、ｐＨを一定に維持し、５０時間の撹拌中に７．６ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）を消費した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、続いて、反応混合物を１５分間激しく撹拌し、エマルジョンを形成した。１．５ｇの濾過助剤（Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標））を添加し、続いて、反応混合物をさらに１５分間激しく撹拌してから、濾過助剤床（Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過した。２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。有機相を合わせて、５０ｍＬのｐＨ７．２の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２６ｇの（Ｒ）−ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（９９．６％純度；４２％収率）を無色油状物として得た。鏡像体過剰率＝１００％ｅｅ（ＨＰＬＣ法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−３ １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、３μｍ；定組成Ａ：９５％ヘプタン＋０．１０％ＴＦＡ Ｂ：５％エタノール；流量２ｍｌ／分；３０℃；２１４ｎｍ；１３０ｂａｒ；保持時間：（Ｓ）−ニトリル３．４分間、（Ｒ）−ニトリル３．８９分間）。

（実施例２ｃ）−リパーゼＥＬ０３０（ＩＩＩ）を使用したエステル加水分解を用いたジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて、２９．７ｍＬの０．０３Ｍ ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．２）および３００ｍｇのβ−シクロデキストリンを添加した。５分間撹拌した後で、６０．０ｍｇのＥＬ０３０（ＩＩＩ）［ＥＵＣＯＤＩＳ、ロット番号０４８０４０１２ＳＳ０９１１］（ｓ／ｅ
５）を添加して、エステル加水分解を室温（約２３℃）で開始した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、ｐＨを一定に維持し、４８時間の撹拌中に１．０５ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を消費し、Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ分析で、ジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートの鏡像体過剰率＝１００％ｅｅと判定された。

（実施例２ｄ）−ｐＨ９のニトリラーゼを用いたジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ＫＰＧ撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた３５０ｍＬの四口丸底フラスコに、２００ｍＬの脱イオン水（ｐＨ９．２）中の１７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の硫酸カリウム、１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のリン酸二水素カリウムおよび１．３２５ｇの炭酸ナトリウム（１２．５ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を１５分間撹拌した。ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（５０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を５分間かけて添加し、次いで、二相エマルジョンを２０〜２５℃で５分間撹拌した。

９．７５ｍＬ（４８７５Ｕ）のニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌｅｃｔａ、Ｌｅｉｐｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ／ｍＬ）を２分以内に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。添加漏斗を２ｍＬの脱イオン水ですすぎ、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。保たれている望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９％ｅｅに達した際（約５３％変換後；Ｅ約８０；１８時間後；ｐＨ８．２）、約２４．７ｇの２５％塩酸を滴下添加することにより、反応混合物のｐＨを２．０に調整した（温度２７℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。エマルジョン／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、約２３．１ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液（温度３５℃未満）を添加することにより、ｐＨを７．５に再調整した。混合物を１０分間撹拌し、次いで１２５ｍＬの酢酸エチルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５分間撹拌した。２つの相を分離させて（約３分間；タンパク質が有機相に大量に沈殿している）、次いで、濾布（３ｃｍ、２０μｍ）で連続して濾過した。１２５ｍＬの酢酸エチルでこのフィルタをすすぎ、濾液中の有機相を合わせて、次いで、水性相から分離させた。後者を２５０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を５０ｍＬの１Ｍ 重炭酸ナトリウムおよび２５ｍＬの脱イオン水で連続してそれぞれ洗浄し、５０℃／４０ｍｂａｒ／１．５時間で蒸発乾固させて、２３．１ｇ（４６．２％）のジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートを、薄黄色油状物として、９９％ｅｅおよび９４．９％ＧＣで得た（実施例２ａを参照されたい）。

（実施例２ｅ）−ｐＨ９のニトリラーゼを用いてのジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。５０．０ｇのジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（２５０ｍｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を含有する、ＫＰＧ撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた３５０ｍＬの四口丸底フラスコに、２００ｍＬの脱イオン水（ｐＨ９．３）中の７．６２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の四ホウ酸二ナトリウム十水和物および１７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の硫酸カリウムの溶液を添加し、二相エマルジョンを２０〜２５℃で１０分間撹拌した。

９．７５ｍＬ（４８７５Ｕ）のニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌｅｃｔａ、Ｌｅｉｐｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ／ｍＬ）を２分以内に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。２ｍＬの脱イオン水で添加漏斗をすすぎ、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。保たれている望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９．８％ｅｅに達した際（１８時間後；ｐＨ８．４）、約２７．７ｇの２５％塩酸を滴下添加することにより、反応混合物のｐＨを２．０に調整した（温度２７℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。エマルジョン／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、約２５．３ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液（温度３２℃未満）を添加することにより、ｐＨを８．０に再調整した。混合物を１０分間撹拌し、次いで１２５ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５分間撹拌し、次いで、濾布（５ｃｍ、２０μｍ）で濾過した。反応容器およびこのフィルタを、さらに１２５ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルですすぎ、濾液中の有機相を合わせて、次いで、水性相から分離させた。後者を２５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルで再度抽出した。合わせた有機相を、５０ｍＬの１Ｍ 重炭酸ナトリウムおよび２５ｍＬの脱イオン水でそれぞれ連続して洗浄し、５０℃／７ｍｂａｒ／２時間で蒸発乾固させて、２１．３２ｇ（４２．２％）のジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートを薄黄色油状物として、＞９９％ｅｅおよび９５．７％ＧＣで得た（実施例２ａを参照されたい）。
（実施例３）：ピリミジン合成

（Ｒ）−３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタンニトリル。反応器に、ホルムアミジン酢酸塩（２．９ｇ）およびＭｅＯＨ（１３．０ｍＬ、２．６ｍＬ／ｇ）を入れた。混合物をＮ_２下で５℃に冷却し、次いで、ＮａＯＭｅ（１７．０ｍＬ）を反応器に入れ、わずかな発熱が生じた。５℃に冷却した後で、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のジメチル（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（５．０ｇ）の溶液を上の懸濁液にゆっくり添加し、次いで、反応混合物を２５℃に温めた。撹拌を約２時間続け、次いで、水（１５．０ｍＬ）を添加し、温度を３０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（４．１ｍＬ）を少しずつ添加することによりｐＨを５〜７に調整した。反応混合物を真空下で開始体積の約１／３に濃縮し、次いでＭｅＯＨ内容物を試料採取した。ＭｅＯＨが１０〜２０％になったら、スラリーを５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１．２５ｍＬ、０．２５ｍＬ／ｇ）を添加することにより、ｐＨを４〜６に調整した。５℃にて１時間撹拌した後で、生じた固体を濾過により収集した。冷水（１５．０ｍＬ、３．０ｖｏｌ、５℃）で濾過ケーキを洗浄し、７０℃にて真空オーブン中で終夜乾燥させて、（Ｒ）−３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタンニトリルをオフホワイト固体（３．８６ｇ、８６％収率）として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.85 (bs, 2H),
7.96 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J = 9, 17 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 7, 17 Hz), 1.17 (d, 1H, J = 7 Hz), ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 164.15, 148.16, 120.62, 103.17, 26.86, 21.07, 18.00;［α
］_４３６ ^２０ −６９．９（ｃ＝１、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＨＲＭＳ Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値：１７８．０６２２、実測値：１７８．０６２２．
（実施例４）：塩素化−臭素化−Ｓ_ＮＡｒ一貫プロセス

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。還流冷却器を備えた反応器に、室温にて、Ｎ_２雰囲気下で（Ｒ）−３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタンニトリル（６０．０ｇ、３３４．９ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（７２０ｍＬ、１２ｖｏｌ．）および２，６−ルチジン（３９．０ｍＬ、１．０当量）を入れた。混合物を１１０℃に加熱し、温度を１０５〜１１５℃に保持しつつ、ＰＯＣｌ_３（９３．４ｍＬ、３当量）をゆっくり添加した。２時間後、ＨＰＬＣ（＞９９％）により検出すると、出発原料が完全に消費された。二相の反応混合物を、１０〜２０℃の内部温度に冷却した。別の反応器に、室温にてＮ_２雰囲気下で、ｐＨ７の０．４Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４緩衝液（３００ｍＬ、５ｖｏｌ．）を添加した。温度を３０℃未満に維持しつつ、塩素化反応混合物を緩衝溶液にゆっくり添加した。さらに、５０％ＮａＯＨ水溶液（２６６ｇ、４．４ｗｔ．）を使用して、クエンチした混合物のｐＨを５〜７に保持した。クエンチが完了したら、層を分離し、水性層をトルエン（３００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で抽出した。合わせた有機相を、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ、４．２ｖｏｌ）で洗浄した。有機溶液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液は、ＧＣ分析により判定して、粗生成物中のトルエンのレベルが２０ｗｔ％未満になるまで、真空下で蒸留した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して、濃縮試料のシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、分析試料を得た。（Ｒ）−３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタンニトリル：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 3.93 (m, 1H),
3.11 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆)
δ 161.40, 157.05, 133.07, 119.25, 32.57, 20.84, 16.80;［α］_４３６ ^２０
＋１６．８（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ Ｃ_８Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２１６．００９２、実測値：２１６．００９２。

アセトニトリル（２１６．０ｍＬ、３．６Ｖ）を粗生成物に添加した。これに、反応器のヘッドスペースを流れ、蒸留ヘッドの後で流出させるように、窒素ラインを構成した。次いで、反応混合物を７０〜８０℃（標的＝７５℃）に加熱して、黄色溶液を生成した。次いで、ブロモトリメチルシラン（９０ｍＬ、１．５Ｖ、２００ｍｏｌ％）を７５℃で１０分間かけて添加した。これにより、反応温度を約２〜５℃ずつ下落させ、蒸留をゆっくり始めた。７５℃で３０分間撹拌した後で、追加のブロモトリメチルシラン（６６ｍＬ、１．１Ｖ、１５０ｍｏｌ％）を７５℃で９０分間かけて添加した。この溶液を温度で合計１６〜１８時間撹拌させ、次いで、試料を抜き取り、ＨＰＬＣにより変換について分析した。（完了していなければ、望ましいレベルになるまで、０．２５当量の増量で追加のブロモトリメチルシランを添加する）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して、シリカゲルによる濃縮試料のクロマトグラフィーにより分析試料を得た。（Ｒ）−３−（４，６−ジブロモピリミジン−５−イル）ブタンニトリル：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 9, 17 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 8, 17 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 157.04, 137.23, 119.13, 36.00, 20.77, 16.73;［α］_４３６ ^２０ ＋３９．５（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ Ｃ_８Ｈ_８Ｂｒ_２
Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０３．９０７９、実測値：３０３．９０８７。

反応混合物を、内部温度２０〜２５℃に冷却し、アセトニトリル（０．５Ｍ溶液を得るのに十分な量）で希釈した。次いで、トリエチルアミン（９３．６ｍＬ、１．５６Ｖ、２００ｍｏｌ％）および水（３６．０ｍＬ、０．６０Ｖ）を反応物にゆっくり加え、ｐＨ測定のために試料を取り出した（水中に１：１００に希釈）。ｐＨが１０超の場合、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（７１．５ｇ、１．１９Ｗ、１１５ｍｏｌ％）を添加し、撹拌を２０〜２５℃で続ける。ｐＨが１０未満の場合、望ましいｐＨに達するまでトリエチルアミンを添加する。反応物を２０〜２５℃で１６〜１８時間撹拌した。試料を抜き取り、ＨＰＬＣにより変換について分析した（Ｇ０２８５５６１４≦２％）。固体が存在しなければ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、０．１２ｗｔ）を使用してシード添加する。水（７２０．０ｍＬ、１８．０Ｖ）をゆっくり添加して、生成物を沈殿させた。混合物を５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌し、次いで濾過した。室温の水（３６０．０ｍＬ、６．０Ｖ）で濾過ケーキを洗浄し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのオフホワイトから白色の一定重量の粉末が得られるまで、７０〜８０℃の真空オーブン中に入れた（１２３ｇ、９０％収率）：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 3.41 (bm, 4H), 3.24 (bm, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 168.23, 155.67, 154.44, 152.15, 125.08, 119.51, 79.62,
50.27, 31.37, 28.52, 21.64, 17.66;［α］_４３６ ^２０ ＋７８．９（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４１０．１１８６、実測値：４１０．１１８０。
（実施例５）：グリニャール環化

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。無水２−ＭｅＴＨＦ（５．００ｍＬ）および無水トルエン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ）の溶液を、５０ｍＬ容器中で５℃に冷却した。５±３℃でバッチ温度を保持しつつ、シリンジポンプによりｉＰｒＭｇＣｌの溶液（３．５２ｍＬ、１０５ｍｏｌ％、ＴＨＦ中１．４５Ｍ）を４時間かけて添加した。２０±５℃でバッチ温度を保持しつつ、オレンジ色がかった褐色反応混合物を、ＮａＨＳＯ_４水溶液中で５分間かけてクエンチした。水性層のｐＨ値は、ｐＨ紙により約５と測定された。混合物を２０±５℃で３０分間撹拌し、層を分離した。溶液の濃度が１９０〜２１０ｍｇ／ｇになるまで、有機層を真空下（Ｔ_ｊ＝３５℃、１００ｍｂａｒ）で濃縮した。次いで、溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．０５ｇ／ｇ）でシード添加し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。脱気したヘプタン（１４．０ｍＬ、７．０ｍＬ／ｇ）を２時間かけて添加し、次いで、溶液を濾過し、室温のヘプタン／トルエン（８０：２０、６．０ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、黄褐色がかったオレンジ色の一定重量の粉末が得られるまで、６０℃にて真空オーブン中で乾燥させた。乾燥させた粗ケトン（１．２５ｇ、１．０ｗｔ）、２−プロパノール（５．０ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）および水（１．２５ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）を、５０ｍＬ容器に入れた。スラリーをＮ_２で少なくとも１０分間脱気し、次いで、すべての固体が溶解するまで４０℃に加熱した。次いで、この溶液を２５℃に冷却し、シード添加し（０．０６ｇ、０．０５ｇ／ｇ）、少なくとも１時間撹拌した。スラリーを−５℃に１時間かけて冷却し、次いで脱気した水（６．０４ｍＬ、４．８３ｍＬ／ｇ）を１時間かけて添加した。このスラリーを終夜撹拌させ、次いで、濾過し、２−プロパノール（１．５ｍＬ、１．２ｍＬ／ｇ）および水（３．５ｍＬ、２．８ｍＬ／ｇ）の、脱気して予冷した（−５℃）混合物で洗浄した。黄褐色がかったオレンジ色の一定重量の粉末が得られるまで、固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥させた。プロセスの全収率は、約６８〜７３％（１．１ｇ）であった：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H),
3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m,
2H), 2.90 (dd, 1H, J = 7, 19 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 2, 19 Hz),
1.41 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 7 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆)
δ 205.75, 161.96, 158.89, 157.97, 154.34, 137.39, 79.67, 45.77, 43.39, 43.25, 31.22, 28.52, 20.40;［α］_４３６ ^２０ ＋４５３．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３３３．１９２１、実測値：３３３．１９１６。
（実施例６）：比較例−グリニャールの試行
クロロ−ニトリルで置換されている類似体化合物の環化

最初に、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｉｒ）と多彩なホスフィンリガンドを使用して、クロロピリミジン化合物の環化を試した。デス−クロロ−ピリミジンが、この反応の主な生成物であることを矛盾なく見出した。

対応するクロロピリミジン−ニトリル、例えば以下でさらに詳述されているもののケトンへの環化における試行を、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、ＲｈおよびＲｕを含む多彩な遷移金属プレ触媒を使用して行った。これらのプレ触媒は、反応を開始する前の様々な単座および二座のホスフィンリガンドと錯化した。添加剤、例えばルイス酸およびブレンステッド酸、水、遷移触媒および相間移動触媒の使用も試験した。還元剤は、無機金属、例えば亜鉛から、ギ酸塩のような有機還元剤にまで及んだ。最後に、水混和性エーテル、アルコール、極性非プロトン性から非極性の炭化水素およびカーボネートを含む、多様な溶媒のセットを調査した。これらの場合のすべてにおいて、スクリーニング実験から得られる最大収率は、約２０％の望ましいケトン生成物であり、残りは出発原料の分解生成物であった。これらの反応の多くで形成された主な副生成物は、デス−クロロ還元生成物であった。

（実施例６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．１ｍｇ、０．１０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．１ｍｇ、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ）のスラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉末（３５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シアノ−１−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し、スラリーを１１０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物のアッセイ収率は１５．８％（１４．４ｍｇ）であった。

（実施例６ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮｉＣｌ_２（ＤＭＥ）（２４．０ｍｇ、０．４０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．１ｍｇ、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ）のスラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉末（３５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シアノ−１−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し、スラリーを１１０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物のＬＣアッセイ収率は、１４．５％（１３．２ｍｇ）であった。

（実施例６ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮｉＣｌ_２（ＤＭＥ）（２４．０ｍｇ、０．４０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．１ｍｇ、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ）のスラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉末（３５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シアノ−１−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）、Ｍｇ（ＯＥｔ）_２（１３．２ｍｇ、０．４０当量）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し、スラリーを１１０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物のＬＣアッセイ収率は、１９．０％（１７．３ｍｇ）であった。
（実施例７）：比較例−ＨＢｒを使用した臭素化反応の試行

多彩な溶媒中で、過剰なＨＢｒおよび酢酸または臭化ナトリウム、ならびにメタンスルホン酸または銅触媒での活性化を用いたジクロロピリミジンニトリルの臭素化を試したが、有用な量の対応するジブロモピリミジンニトリルは得られなかった。

例えば、酢酸中の過剰なＨＢｒまたはＮａＢｒと、アセトニトリル中の化学量論量のメタンスルホン酸を使用したジクロロピリミジンニトリルの臭素化では、望ましいジブロモピリミジンへの変換は不完全にしかならず、反応混合物のＨＰＬＣ分析に基づく可逆性および生成物分解の証拠を得た。あるいは、アセトニトリル、ジオキサンまたは１−ブタノール中での、ジクロロピリミジンニトリルと、過剰な臭化ナトリウムおよび触媒としての５ｍｏｌ％のＣｕＩおよびリガンドとしての１０ｍｏｌ％のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたは４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジンとの８０〜１２０℃での反応は、望ましい生成物も、溶媒またはジアミンリガンドのピリミジン環への競合付加も示さなかった。

さらに、例えば試薬濃度または比、反応時間、反応温度などを含む、本明細書における列挙された特定の数値は、その間にあるすべての値、ならびにその任意の２つの値を選択することにより作り出され得るすべての範囲を開示し、包含するよう意図されていることは理解されるべきである。例えば、「約２０℃、１０℃、約０℃またはそれ未満」という反応温度への言及は、約０℃から約２０℃、約０℃から約１０℃、約１０℃から約２０℃、またはその間の任意の２つの値の反応温度の範囲を包含することが理解されるべきである。

本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語に関しては、本出願人は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、それらの用語が排他的ではなく包含的に解釈されるべきであるという原則、および明らかな理解のもとにそれらの用語が使用されていることを指摘し、それらの用語のそれぞれが、以下の特許請求の範囲を含め、この特許出願を解釈するにあたり、そのように解釈されるべきであると本出願人が意図していることも指摘する。

本明細書で使用されている、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」への言及は、「１つまたは複数の（one or more）」を意味する。全体をとおして、数の指示以外の複数形および単数形は、互換的に扱うべきである。例えば、「化合物（a compound）」への言及は、単一の化合物および１つまたは複数の追加の化合物を含み、「薬学的に許容される担体（a pharmaceutically acceptable carrier）」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、および１つまたは複数の追加の薬学的に許容される担体などを含む。例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成させるステップを含む（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）、方法。
（項目２）
式ＩＩＩの前記化合物またはその塩が、式ＩＶ：

（式中、Ｙは、ブロモまたはクロロである）の化合物またはその塩を、構造：

（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ^１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させるステップにより調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｙがブロモである、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｌｖが、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ^１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、項目２または項目３に記載の方法。
（項目５）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、約１モル当量から約１．５モル当量の前記ピペラジン化合物と接触させられる、項目２から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、前記ピペラジン化合物と、室温で接触させられる、項目２から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、式Ｖ：

（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはその塩を臭素化するステップにより調製される、項目２から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
各Ｘがクロロである、項目７に記載の方法。
（項目９）
各Ｘがヒドロキシルである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記臭素化剤が、臭素、ブロモトリメチルシラン、オキシ臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび三臭化リンから選択される、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。（項目１１）
式Ｖの前記化合物またはその塩が、約２モル当量から約７モル当量の前記臭素化剤と接触させられる、項目７から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記臭素化反応が、約７０℃から約７５℃の温度で実行される、項目７から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
式ＩＶの前記化合物または塩が、式Ｖの前記化合物または塩の前記臭素化の後で、および前記ピペラジン化合物との反応の前に単離されない、項目７から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
臭素化反応中に、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される、項目７から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
式ＩＶの前記化合物または塩が：
（ｉ）式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに
（ｉｉ）式Ｖ_ｃの前記化合物または塩を臭素化して、式ＩＶの前記化合物またはその塩を形成するステップ
により調製される、項目２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
式Ｖ_ｃの前記化合物または塩が、Ｖ_ｂの前記化合物または塩の前記塩素化の後で、および臭素化の前に単離されない、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
塩素化剤が、オキシ塩化リンおよび三塩化リンから選択される、項目１５または項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式Ｖ_ｂの前記化合物またはその塩が、約１．５モル当量から約５モル当量の前記塩素化剤の前記と接触させられる、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
式Ｖ_ｂの前記化合物または塩が、ＶＩ_ｂ：

の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
式ＶＩ_ｂの前記化合物または塩をホルムアミジン塩と接触させて、式ＶＩ_ｂの前記化合物またはその塩を環化するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
式ＩＶ_ｂの前記化合物またはその塩が：
（ｉ）クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩ_ａ：

の化合物またはその塩、および式ＶＩ_ｂの化合物またはその塩を含む異性体混合物を形成するステップ；ならびに
（ｉｉ）式ＶＩ_ｂの前記化合物またはその塩を、式ＶＩ_ａの前記化合物またはその塩から分離するステップ
により調製される、項目１９または項目２０に記載の方法。
（項目２２）
分離が、酵素的分割により達成され、さらに、前記酵素的分割が、式ＩＶ_ａおよび式ＶＩ_ｂの前記化合物、またはそれらの塩を含む前記異性体混合物を、ニトリラーゼ酵素またはリパーゼ酵素と接触させるステップにより達成される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
酵素的分割が、ニトリラーゼ酵素を使用することにより達成される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記異性体混合物が、酵素的分割の前に、反応生成混合物から単離されない、項目２２または項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記クロトノニトリルが、約１から約１．５モル当量のマロネートと接触させられる、項目２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ^１がアミノ保護基である、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ^１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
メタル化剤が有機金属化合物である、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記有機金属化合物が、マグネシウムまたはリチウムを含む、項目２８に記載の方法。（項目３０）
前記有機金属化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムトリ−ｎ−ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエートおよびリチウム（イソプロピル）（ジ−ｎ−ブチル）マグネシエートから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩＩの前記化合物またはその塩が、約１モル当量から約１．５モル当量の前記メタル化剤の前記と接触させられる、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
先行する項目のいずれか一項に記載の方法により調製される、式Ｉの化合物。
（項目３３）
式ＩＸ：

（式中、Ｒ^２は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）式ＩＩＩ

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；
（ｉｉ）式Ｉの前記化合物またはその塩を還元して、式ＶＩＩ_ａ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；
（ｉｉｉ）式ＶＩＩ_ａの前記化合物またはその塩を、任意選択で脱保護して、式ＶＩＩ_ｂ：

の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに
（ｉｖ）式ＶＩＩ_ｂの前記化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させて、式ＩＸの前記化合物またはその塩を形成するステップを含む、方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法により調製される、式ＩＸの化合物。
（項目３５）
式Ｖ_ｂ：

の化合物またはその塩。
（項目３６）
式Ｖ_ｃ：

の化合物またはその塩。
（項目３７）
式ＩＶ_ｂ：

の化合物またはその塩。
（項目３８）
式ＩＶ_ｃ：

の化合物またはその塩。
（項目３９）
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。