CN105503876B

CN105503876B - 替卡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN105503876B
Application number: CN201410490987.XA
Authority: CN
Inventors: 邱小龙; 游正伟; 吴杏怡; 胡林; 秦海燕; 江中兴; 邹平; 顾惠慧; 赵勤; 邓贤明
Original assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-09-24
Filing date: 2014-09-24
Publication date: 2017-09-05
Anticipated expiration: 2034-09-24
Also published as: CN105503876A

Abstract

本发明涉及制备替卡格雷的新工艺。包括如下步骤：2‑丙硫基‑4,6‑二氯‑5‑氨基嘧啶[中间体I]和(1S,2R,3S,4R)‑1‑羟乙基‑2，3‑O‑亚异丙基‑4‑氨基环戊烷‑1,2,3‑三醇酒石酸盐[中间体II]实现缩合，得到中间体2‑(((3R,4S,6R,6S)‑6‑((5‑氨基‑6‑氯‑2‑(丙巯基)嘧啶‑4‑基)氨基)‑2,2‑二甲基四氢‑4H‑环戊[d][1,3]二氧‑4‑基)氧)‑1‑乙醇[中间体III];中间体III和反式‑(1R,2S)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙胺[中间体IV]进行缩合，实现2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑((5‑氨基‑6‑(((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)氨基)‑2‑(丙巯基)嘧啶‑4‑基)氨基)‑2,2‑二甲基四氢‑4H‑环戊基[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧)‑1‑乙醇[中间体V];中间体V环化得到2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑(7‑(((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙烷)氨基)‑5‑(丙巯基)‑3H‑[1,2,3]三唑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)‑2,2‑二甲基四氢‑4H‑环戊烷[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧)‑1‑乙醇[中间体VI],最后中间体VI通过脱去丙酮叉保护基得到替卡格雷。

Description

替卡格雷的制备方法

技术领域

本发明涉及新的有机合成路线制备原料药替卡格雷的技术领域。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor,曾用代号：ADZ6140，ARC126532)是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的具有选择性的小分子抗凝血用药；替卡格雷属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，含有6个手性中心，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇；该药分别于2010年和2011年通过欧洲药品管理局和美国食品药品管理局的批准获得上市，商品名为Brilinta；目前其进口制剂已经获得中国食品药品监督管理局的批准上市。该药能可逆性的作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y₁₂(对P2Y₁₂受体蛋白产生极高的亲和力，并且不需要代谢激活)，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效的改善急性冠心病患者的症状；在体内，替卡格雷被肝脏中的细胞色素酶P450家族CYP3A4和CYP3A5代谢，尤其是CYP3A4对其有极高的亲和力，代谢后经肝脏肠循环由粪便或经血液循环由尿液排出体外。该药物和已经上市多年的同类药物氯吡格雷相比，不需要通过代谢激活，自身具有抗血小板活性，因此，替卡格雷自上市以来，收到了广大医生和患者的青睐，预计2015年将达到10亿美金的销售额。

替卡格雷的化学结构式如下：

基于替卡格雷良好的药效，除了原研厂家阿斯利康的合成路线，目前已经公开报道了众多合成路线和制备方法。

专利CN1334816主要经由2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶化合物为起始原料，通过缩合、还原、环合、氨化、氢核取代，再经过溴代以及与手性中间体的缩合，最后DIBAL-H还原、酸解脱除丙酮叉保护剂完成替卡格雷的制备。此条合成路线为最早期制备替卡格雷的方法，专利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283等都使用类似的合成方法，其合成路线为：

专利WO2012/139455、WO2001/36421、WO2011/017108、CN102675321等则是对原始专利路线进行了优化，主要基于两个方面：1)先将2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶转化为2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶后参与反应；2)在进行缩合反应之前先将2-乙醇官能团引入到五元环中。具体策略为：2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶先和中间体(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙基-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇(或者保护羟甲基的中间体)进行缩合，然后经亚硝酸钠环化后得到8-氮杂嘌呤类衍生物，最后和三元环手性片段缩合后酸解脱除丙酮叉保护剂完成替卡格雷的制备。合成路线如下：

专利WO2013/037942、WO2012/085665以及EP2570405则是首先将2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶和三元环手性片段进行缩合，然后将得到的中间体再与2-乙醇五元环丙酮叉片段进行缩合，最后脱除保护基完成替卡格雷的制备。合成路线如下：

马超等人(CN102311437)发现在Ph₃P和DEAD作用下五元环手性片段的羟基和氮杂嘌呤的NH能够实现偶联，提供了一条制备替卡格雷的新路线。合成路线如下：

许学农报道了一种该进的替卡格雷制备方法(CN103288837)。该方法主要包括5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑在二氯硫化碳作用下发生环化得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤中间体，该中间体和卤代丙烷发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤中间体，后者再与三元环手性片段进行缩合。合成路线如下：

综上所述，迄今公开的替卡格雷的合成方法都不可避免的涉及到如何将五元环手性片段、三元环手性片段与嘧啶嘌呤环相链接。如何寻求新的合成替卡格雷的中间体从而提供一条新的替卡格雷合成方法对该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目前是要提供一条新的合成替卡格雷的合成方法。主要技术方案如下：

该方法包括如下步骤：2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶[中间体I]和(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙基-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇酒石酸盐[中间体II]在碱作用下实现缩合，得到中间体2-(((3R,4S,6R,6S)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧-4-基)氧)-1-乙醇[中间体III]；随后中间体III进一步和三环手性片段反式-(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺[中间体IV]进行缩合，实现2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-氨基-6-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-2-(丙巯基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧杂-4-基)氧)-1-乙醇[中间体V]；然后中间体V在NaNO2作用下进行环化得到2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷)氨基)-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧杂-4-基)氧)-1-乙醇[中间体VI],最后中间体VI通过脱去丙酮叉保护基得到替卡格雷。具体合成路线如下：

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

中间体III和中间体IV的缩合反应，所使用的碱为：碳酸钠、碳酸钾以及碳酸铯、三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、吡啶，反应温度为室温至80℃，反应时间为3小时至24小时。

中间体V环合反应所使用NaNO₂、KNO₂,使用当量为1.0-3.0当量；环合反应使用的酸包括但不限于醋酸、盐酸、硫酸；反应温度为0-30℃。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1 制备中间体III

四口烧瓶中加入中间体I(20g，84.03mmol)、中间体II(33.93g)，DMF(80mL)，水(40mL),搅拌20分钟后，降温至20℃，滴加三乙胺(42.5g,0.42mol),加热至回流，保温反应至HPLC跟踪中间体I反应完全，反应加水淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥后减压脱溶得中间体III(33.4g,95.0％收率)。

实施例2 制备中间体V

250ml四口瓶中加入中间体III(9.3g,22.2mmol)，乙腈(35mL)，搅拌溶解，加入中间体IV(4.4g,26.0mmol)，滴加三乙胺(4.4g，43.5mmol),室温搅拌至HPLC跟踪中间体III反应完全，然后反应体系减压脱溶，加入纯化水和乙酸乙酯，有机相分层，有机相中加入纯化水洗涤后再用饱和食盐水洗涤2次，有机相减压脱溶后得中间体V(7.9g，65％收率)。

实施例3 制备中间体V

250ml四口瓶中加入中间体III(10.0g，23.9mmol)，DMF(40mL)，搅拌溶解，加入中间体IV(4.7g，27.8mmol)，滴加N,N-二乙基异丙基胺(6.0g,46.4mmol)，50℃下搅拌至HPLC跟踪中间体III反应完全，然后体系减压脱溶，加入纯化水和乙酸乙酯，有机相分层，有机相中加入纯化水洗涤后再用饱和食盐水洗涤2次，有机相减压脱溶后得中间体V(9.5g，72％收率)。

实施例4 制备中间体V

500ml四口瓶中加入中间体III(18.0g，43.0mmol)，1,4-二氧六环(80mL)，搅拌溶解，加入中间体IV(8.6g，50.8mmol))，滴加吡啶(7.5g，94.5mmol),室温搅拌3小时，然后体系50℃减压脱溶，加入纯化水和乙酸乙酯，有机相分层，有机相中加入纯化水洗涤后再用饱和食盐水洗涤2次，有机相减压脱溶后得中间体V(18.9g，79.7％收率)。

实施例5 制备中间体V

500mL四口瓶中加入中间体III(24.6g，58.7mmol)，乙腈(85mL)和DMF(40mL)的混合溶剂，搅拌溶解，加入中间体IV(11.7g，69.2mmol))，滴加碳酸铯(22.9g，70.3mmol),室温搅拌24小时，然后体系减压脱溶，加入纯化水和乙酸乙酯，有机相分层，有机相中加入纯化水洗涤后再用饱和食盐水洗涤2次，有机相减压脱溶后得中间体V(16.2g，50.1％收率)。

实施例6 制备中间体VI

250ml四口瓶中加入中间体V(11g，19.94mmol),醋酸(40g,667mmol)，水(5mL)，搅拌溶解后体系冰盐浴降温至0℃，滴加亚硝酸钠(2.5g,36.2mmol)/纯化水(7mL)的溶液，0℃保温搅拌2h，加入纯化水(22mL)，EtOAc(70mL)，分层，有机相中加入水(45mL)，碳酸钾35g，调pH8-9，分层，有机相用水洗2次，减压脱除脱溶，产量9.3g，产率83％。

实施例7 制备中间体VI

1L四口瓶中加入中间体V(40g，72.5mmol),HCl(36％aq.100g,960mmol)，搅拌溶解后体系冰盐浴降温至0℃，滴加亚硝酸钠(11.5g,167mmol)/纯化水(25mL)的溶液，5℃保温搅拌4h，加入纯化水(100mL)，EtOAc(300mL)，分层，有机相中加入水(120mL)，碳酸钾120g，调pH8-9，分层，有机相用水洗2次，减压脱除脱溶，产量31.8g，产率78％。

实施例8 制备中间体VI

1L四口瓶中加入中间体V(38g，68.9mmol),HCl(36％aq.95g,912mmol)，搅拌溶解后体系冰盐浴降温至0℃，滴加亚硝酸钾(8.9g,104.6mmol)/纯化水(30mL)的溶液，0℃保温搅拌8h，加入纯化水(800mL)，EtOAc(250mL)，分层，有机相中加入水(100mL)，碳酸钾100g，调pH8-9，分层，有机相用水洗2次，减压脱除脱溶，产量27.1g，产率70％。

实施例9 制备产品替卡格雷

250ml四口瓶中加入中间体VI(6.8g,12.1mmol)/甲醇(30mL)溶液，搅拌，室温下滴加3M的盐酸(30mL)，保温反应16h，加入30％的氢氧化钠，调节体系pH7，然后减压脱除溶剂，残余物加入EtOAc(300mL)，纯化水(100mL)，分层，有机相中水洗涤2次，分层，有机相脱溶，加入EtOAc(100mL)搅拌溶解，滴加庚烷(80mL)，降温至有固体析出后保温搅拌24h，过滤，滤饼50℃干燥，产量4.55g，产率72％。

Claims

1.一种用于制备替卡格雷中间体VI化合物的方法

所述方法包括：

中间体III和中间体IV缩合生成中间体V化合物；

中间体V经过环合反应生成中间体VI化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应所使用的碱为：碳酸钠、碳酸钾以及碳酸铯、三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、吡啶。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的温度为室温至80℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的反应时间为3小时至24小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于环合反应使用NaNO₂或KNO₂,使用当量为1.0-3.0当量。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于环合反应使用的酸为:醋酸、盐酸、硫酸。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于环合反应的反应温度为0-20℃。