KR100979496B1 - 5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 유도체의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴과 로수바스타틴 등의 스타틴 계열 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용한 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 유도체 또는 그의 토토머를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. (S)-4-할로-3-히드록시부티로니트릴과 알파-할로아세테이트의 블레이즈 (Blaise) 반응을 주 반응으로 이용하여 부산물을 최소한으로 형성하고 좋은 수율로 목적물을 제공하고 있다.

Description

5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 유도체의 신규한 제조방법{Novel process for preparing 5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid derivative}
본 발명은 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증 치료제로서 공지된 아토르바스타틴 (Atorvastatin), 로수바스타틴 (Rosuvastatin) 등의 스타틴 (statin) 계열 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 하기 화학식 (1)의 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 유도체 또는 그의 토토머의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005029695178-pct00001
상기 식에서,
R은 수소, C1-C4 포화 알킬 또는 C2-C4 불포화알킬을 나타내고,
X는 Br, Cl, I 등의 할로겐을 나타낸다.
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 종래의 방법으로는 광학활성이 있는 3-히드록시에스테르 화합물을 저온 (-78 ℃) 조건 하에서 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 리튬 헥사메틸디실라지드 (LHMDS)와 t-부틸아세테이트를 반응시켜 얻어진 리튬 에놀레이트를 반응시키는 방법이 알려져 있다 (참조: U. S. Patent No. 5,278,313), 최근에는 클라이젠(Claisen) 축합반응을 수행하기 전에 그리그나드 (Grignard) 시약을 첨가하는 유사한 반응이 성공적으로 수행되었으며, 이 조건에 따르면 5 ℃에서도 반응이 수행될 수 있다 (참조: 유럽특허공개 제1104750호).
그러나, 상기 언급한 제조방법들은 대량 공정에서 사용하기 곤란한 리튬 헥사메틸디실라지드나 리튬 디이소프로필아미드를 과량 사용하고 있다. 특히, 전자의 경우 매우 낮은 온도에서 반응을 수행하여도 원치않는 부산물이 상당량 형성됨에 따라 공정이 복잡해지는 문제가 있다 (참조: Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2679-2682). 또한 후자의 경우 전자에 비해 수율이 상당히 낮으며, 후자 방법의 유일한 이점은 반응을 5 ℃에서 수행할 수 있다는 것 뿐이다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭하였으며, 그 결과 (S)-4-할로-3-히드록시부티로니트릴 및 α-할로아세테이트를 유기산 또는 그의 유도체에 의해 인사이투(in situ)로 활성화시킨 아연 금속을 사용하여 블레이즈 반응(Blaise reaction)시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 개발하였다. 이 신규한 제조방법에 따르면 부산물이 최소한의 양으로 형성될 뿐아니라 모든 반응이 주변 온도 또는 그 이상에서 수행된다.
따라서, 본 발명은 유기산 또는 그의 유도체에 의해 인사이투로 활성화시킨 아연 금속을 사용하는 블레이즈 반응을 이용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 토토머를 제조하는 효율적인 방법을 제공한다.
본 발명은
1) 유기산 또는 그의 유도체로 활성화시킨 아연 금속 및 유기용매의 존재하에서 하기 화학식 (2)의 (S)-4-할로-3-히드록시부티로니트릴 유도체와 하기 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물을 반응시키는 단계; 및
2) 1) 단계에서 수득된 생성물을 산 수용액 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 토토머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005029695178-pct00002
Figure 112005029695178-pct00003
Figure 112005029695178-pct00004
상기 식에서
R은 수소, C1-C4 포화 알킬 또는 C2-C4 불포화알킬을 나타내고,
X는 Br, Cl, I 등의 할로겐을 나타내며,
P는 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
Y는 Br 또는 I 를 나타낸다.
화학식 (1) 화합물의 토토머는 하기 화학식 (1a)의 에놀 형태의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 방법에서는 화학식 (1)의 화합물이 주 생성물로 얻어진다.
Figure 112005029695178-pct00005
상기 본 발명에 따른 제조방법은 유기산 또는 그의 유도체에 의해 활성화시킨 아연 금속을 사용한 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물의 블레이즈 반응에 화학식 (2)의 니트릴 작용기를 적용시켜 화학식 (1)의 베타-케토 에스테르기를 도입하는데 요점이 있다. 반응 메카니즘은 하기 반응식 1과 같이 도시할 수 있다.
반응식 1
Figure 112005029695178-pct00006
본 발명에 따른 방법에서는 유기 용매에 아연 금속을 가하여 교반한 현탁액에 유기산 또는 그의 유도체를 촉매량 가한 다음 환류 교반하여 아연 금속을 활성화시킨다. 여기에 화학식 (2)의 니트릴 화합물 및 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물을 천천히 가하여 화학식 (4)의 엔아민(enamine) 중간체를 제조한다. 반응 완결 후, 산 수용액으로 가수 분해하여 목표로 하는 화학식 (1)의 화합물을 제조한다. 각각의 반응조건에 대해 좀더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
화학식 (2)에서 그룹 P는 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다. 히드록시 보호기는 SiRR1R2기, 에톡시에틸, 및 테트라하이드로피라닐을 포함하며, 여기에서 R은 상기 정의한 바와 같고, R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6 포화 알킬, C2-C6 불포화 알킬, 또는 C6-C12 방향족을 나타낸다. SiRR1R2기로 바람직한 것은 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)을 들 수 있다. 순도 및 수율 면에서 가장 바람직한 히드록시 보호기는 트리메틸실릴이다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 및 에테르를 사용할 수 있으며, 순도 및 수율 면에서 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용한다.
화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물은 0.5 내지 2.0 시간에 걸쳐 적가하며, 적가시간을 1.0 내지 1.5 시간으로 하는 경우에 순도 및 수율이 가장 만족스러웠다. 화학식 (3)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 몰배량으로 사용하는 것이 바람직하다. 특히, R이 C1-C4 포화 알킬인 화학식 (3)의 화합물을 사용하는 것이 좋으며, 이중에서도 메틸 또는 에틸할로아세테이트에 비해 이소프로필할로아세테이트를 사용하는 경우 수율이 좋고, 이소프로필할로아세테이트 보다는 t-부틸할로아세테이트가 더욱 좋다.
아연 금속은 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 몰배량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 아연 금속은 보통 20 내지 120 ℃ 범위의 온도에서 용매와 함께 환류 교반한다. 아연 금속은 아연 더스트 (Zinc dust) 또는 아연 분말 (Zinc powder)인 것이 바람직하다.
아연 금속을 활성화시키기 위한 유기산 또는 그의 유도체로는 R3CO2H, R3SO3H, R3CO2TMS, R3SO3TMS 또는 (R3SO2)2NH 를 사용하는 것이 바람직하고, 이때 R3은 수소, C1-C6 포화 알킬, C2-C6 불포화 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6 포화 알킬, 할로겐으로 치환된 C2-C6 불포화 알킬, C6-C12 방향족 또는 할로겐으로 치환된 C6-C12 방향족을 나타내며, 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 0.001 내지 0.1 몰배량을 사용하는 것이 바람직하다.
가수분해 반응 단계에서는 염산 또는 황산 수용액을 사용할 수 있다. 이 중 염산 수용액이 보다 적합하며, 반응액의 산성도 (pH)를 3 내지 4로 유지하는 것이 순도 및 수율 면에서 바람직하다. 산 수용액은 0 내지 5 ℃의 온도에서 적가하고, 가수분해 반응은 동일한 온도에서 교반하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조공정은 선행 공정에 비하여 다음과 같은 이점을 제공한다: 1) 부산물의 형성이 최소화되고, 2) 모든 반응이 주변 온도 또는 그 이상에서 수행되며, 3) 유기산을 사용하여 활성화시킴에 따라 알파-할로아세테이트 화합물 및 아연과 같은 시약의 사용을 최소화할 수 있다.
이러한 개선으로 인하여 공정의 효율적인 수행이 가능해지며 최종 목적물의 품질 및 수율이 향상된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 1: ( S )-6-클로로-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 t -부틸에스테르의 제조
Figure 112005029695178-pct00007
아연 더스트 (Zn dust) (690 mg), 테트라하이드로푸란 (4.0 mL)과 메탄술폰산 (10 mg)을 반응용기에 넣고 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 (S)-4-클로로-3-트리메틸실라닐옥시부티로니트릴 (1.00 g)을 가하고, t-부틸브로모아세테이트 (2.04 g)을 1 시간에 걸쳐 첨가한 다음, 30 분간 더 환류 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 반응액의 산성도 4가 될 때까지 3 N 염산 수용액을 적가한 다음 3 시간 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응완결 후 테트라하이드로푸란을 감압증류하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트/노말헥산= 1/3, v/v)로 정제하여 표제화합물을 87% (1.07 g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
엔올 형태 (Enol Form) (7%): 12.40 (bs, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
케토 형태 (Keto Form) (93%): 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (bd, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Mass (ESI, m/z): 497 (2M+Na+2), 495 (2M+Na), 261 (M+Na+2), 259 (M+Na).

Claims (16)

1) R3CO2H, R3SO3H, R3CO2TMS, R3SO3TMS 및 (R3SO2)2NH로 구성된 그룹 중에서 선택된 유기산 또는 그의 유도체로 활성화시킨 아연 금속 및 유기용매의 존재하에서 하기 화학식 (2)의 (S)-4-할로-3-히드록시부티로니트릴 유도체와 하기 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물을 반응시키는 단계; 및
2) 1) 단계에서 수득된 생성물을 산 수용액 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하며, 여기에서 R3은 수소, C1-C6 포화 알킬, C2-C6 불포화 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6 포화 알킬, 할로겐으로 치환된 C2-C6 불포화 알킬, C6-C12 방향족, 또는 할로겐으로 치환된 C6-C12 방향족을 나타내는 것을 특징으로 하여 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 토토머를 제조하는 방법.
Figure 112009081263755-pct00008
Figure 112009081263755-pct00009
Figure 112009081263755-pct00010
상기 식에서
R은 수소, C1-C4 포화 알킬 또는 C2-C4 불포화 알킬을 나타내고,
X는 할로겐을 나타내며,
Y는 Br 또는 I 를 나타내고,
P는 수소, 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 (2)의 (S)-4-할로-3-히드록시부티로니트릴 유도체의 P가 수소를 나타내거나 SiRR1R2기, 에톡시에틸, 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내며, 여기에서 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6 포화 알킬, C2-C6 불포화 알킬, 또는 C6-C12 방향족을 나타내는 방법.
제2항에 있어서, P가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 또는 t-부틸디페닐실릴인 방법.
제3항에 있어서, P가 트리메틸실릴인 방법.
제1항에 있어서, 유기용매가 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 및 에테르로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상인 방법.
제5항에 있어서, 유기용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물에서 R이 C1-C4-포화 알킬인 방법.
제7항에 있어서, R이 t-부틸인 방법.
제1항 또는 제7항에 있어서, 화학식 (3)의 알파-할로아세테이트 화합물을 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 몰배량으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 아연 금속을 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 3.0 몰배량으로 사용하는 방법.
제10항에 있어서, 아연 금속이 아연 더스트 (Zinc dust) 또는 아연 분말 (Zinc powder)인 방법.
삭제
제1항에 있어서, 유기산 또는 그의 유도체를 화학식 (2)의 화합물을 기준으로 하여 0.001 내지 0.1 몰배량으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 산 수용액이 염산 수용액 또는 황산 수용액인 방법.
제1항에 있어서, 산 수용액을 반응액의 pH를 3~4로 조정하기 위한 양으로 가하는 방법.
제15항에 있어서, 산 수용액을 0 내지 5 ℃ 온도에서 적가하는 방법.
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