JP2510613B2 - トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法 - Google Patents
トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法Info
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- JP2510613B2 JP2510613B2 JP62201868A JP20186887A JP2510613B2 JP 2510613 B2 JP2510613 B2 JP 2510613B2 JP 62201868 A JP62201868 A JP 62201868A JP 20186887 A JP20186887 A JP 20186887A JP 2510613 B2 JP2510613 B2 JP 2510613B2
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な20,20,20−トリフルオロロイコトリエ
ンB4誘導体、及びその製造法に関するものである。
ンB4誘導体、及びその製造法に関するものである。
［従来の技術］ ロイコトリエン（LT）類はアラキドン酸の５−リポキ
シゲナーゼ代謝生成物であり、LTA4を生合成中間体とし
て下図に示した種々の誘導体が存在している。
シゲナーゼ代謝生成物であり、LTA4を生合成中間体とし
て下図に示した種々の誘導体が存在している。
これらLT類が喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギ
ー状態、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚病、炎
症、通風性関節炎、胆嚢痙攣、及び狭心症等の心血管障
害を始めとする様々な病態の発現に深く関与し、重要な
役割を果たしていることが明らかになるにつれ、LT合成
酵素阻害剤や拮抗剤を開発し、かかる病態治療に用いよ
うとする試みが盛んに行なわれるようになってきてい
る。
ー状態、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚病、炎
症、通風性関節炎、胆嚢痙攣、及び狭心症等の心血管障
害を始めとする様々な病態の発現に深く関与し、重要な
役割を果たしていることが明らかになるにつれ、LT合成
酵素阻害剤や拮抗剤を開発し、かかる病態治療に用いよ
うとする試みが盛んに行なわれるようになってきてい
る。
LT類は上図に示すようにペプチドLT（LTC4、LTD4、LT
E4）とLTA4がヒドラーゼの代謝を受けたLTB4に大別さ
れ、互いに異なる生理活性、生物活性を示す。
E4）とLTA4がヒドラーゼの代謝を受けたLTB4に大別さ
れ、互いに異なる生理活性、生物活性を示す。
これまで酵素阻害剤や代謝拮抗剤の開発対象として
は、ペプチドLT類が主として取り上げられてきており、
LTB4に注目した研究例は少ない。LTB4ジメチルアミド修
飾体が、単独で活性のない濃度でLTB4の作用に拮抗する
ことが報告されている程度である（「Biochim.Biophys.
Res.Commun.」、106巻、741（1982））。
は、ペプチドLT類が主として取り上げられてきており、
LTB4に注目した研究例は少ない。LTB4ジメチルアミド修
飾体が、単独で活性のない濃度でLTB4の作用に拮抗する
ことが報告されている程度である（「Biochim.Biophys.
Res.Commun.」、106巻、741（1982））。
しかしながらLTB4は好中球及び好酸球の走化作用及び
化学運動作用が極めて強く、多核白血球血管外遊走作用
やヒトでの痛覚過敏作用等を誘起することが知られてお
り、有効な酵素阻害剤、拮抗剤が開発されれば様々な治
療分野への応用が期待される。
化学運動作用が極めて強く、多核白血球血管外遊走作用
やヒトでの痛覚過敏作用等を誘起することが知られてお
り、有効な酵素阻害剤、拮抗剤が開発されれば様々な治
療分野への応用が期待される。
［発明の解決しようとする問題点］ 本発明は、従来知られていなかった有効なLTB4の酵素
阻害剤、拮抗剤の開発に取り組んだものである。LTB4と
の構造類似性を保持しつつ、生物的安定性の向上が期待
される化合物として、LTB4の末端20位の水素原子をフッ
素原子に置換した20,20,20−トリフルオロLTB4に注目
し、その合成に到達するに至ったものである。
阻害剤、拮抗剤の開発に取り組んだものである。LTB4と
の構造類似性を保持しつつ、生物的安定性の向上が期待
される化合物として、LTB4の末端20位の水素原子をフッ
素原子に置換した20,20,20−トリフルオロLTB4に注目
し、その合成に到達するに至ったものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明はこの新規な20,20,20−トリフルオロLTB4誘導
体とその製造法に関するものであり、すなわち以下の発
明である。
体とその製造法に関するものであり、すなわち以下の発
明である。
下記式［Ｉ］で表わされる20,20,20−トリフルオロロ
イコトリエンLTB4誘導体、またはＲが水素原子であると
きその非毒性塩。
イコトリエンLTB4誘導体、またはＲが水素原子であると
きその非毒性塩。
但し、R:水素原子、あるいは１価アルコールの残基 二重結合あるいは三重結合 下記式［II］で表わされるトリフルオロアルデヒド類
と、下記式［III］で表わされるウイッチヒ試薬の強塩
基処理物とを反応させることを特徴とする下記式［Ｉ］
で表わされる20,20,20−トリフルオロロイコトリエンLT
B4誘導体の製造法。
と、下記式［III］で表わされるウイッチヒ試薬の強塩
基処理物とを反応させることを特徴とする下記式［Ｉ］
で表わされる20,20,20−トリフルオロロイコトリエンLT
B4誘導体の製造法。
但し、R1：水素原子又は保護基 但し、R2：水素原子又は保護基 R3:1価アルコールの残基 上記式［Ｉ］で表わされる20,20,20−トリフルオロLT
B4誘導体において、Ｒは水素原子であるかまたは１価ア
ルコールの残基である。１価アルコールの残基としては
アルコールの残基、すなわちアルキル基が好ましいが、
シクロアルキル基やベンジル基などのアルキル基であっ
てもよい。好ましいＲは炭素数１〜10のアルキル基であ
り、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。Ｒが水
素原子であるとき、この20,20,20−トリフルオロLTB4誘
導体は非毒性塩であってもよい。たとえば、アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩
などが挙げられる。
B4誘導体において、Ｒは水素原子であるかまたは１価ア
ルコールの残基である。１価アルコールの残基としては
アルコールの残基、すなわちアルキル基が好ましいが、
シクロアルキル基やベンジル基などのアルキル基であっ
てもよい。好ましいＲは炭素数１〜10のアルキル基であ
り、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。Ｒが水
素原子であるとき、この20,20,20−トリフルオロLTB4誘
導体は非毒性塩であってもよい。たとえば、アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩
などが挙げられる。
６位、７位の炭素原子の不飽和結合および14位、15位
の不飽和結合のいずれかあるいは両者とも三重結合であ
ってもよいが、好ましくは両者共Ｚ型二重結合である。
の不飽和結合のいずれかあるいは両者とも三重結合であ
ってもよいが、好ましくは両者共Ｚ型二重結合である。
上記の20,20,20−トリフルオロLTB4誘導体は、上記式
［II］で表わされるトリフルオロアルデヒド類と、上記
式［III］で表わされる公知のウイッチヒ試薬の強塩基
処理物とを常法により反応させ（「J.Am.Chem.Soc」,10
6巻、3548（1984）参照）、以下所望により水素添加、
脱保護、加水分解に付すことにより得られる。
［II］で表わされるトリフルオロアルデヒド類と、上記
式［III］で表わされる公知のウイッチヒ試薬の強塩基
処理物とを常法により反応させ（「J.Am.Chem.Soc」,10
6巻、3548（1984）参照）、以下所望により水素添加、
脱保護、加水分解に付すことにより得られる。
式［III］で表わされるウイッチヒ試薬において、R2
は水素原子あるいは保護基である。保護基としては、例
えばアルキル基、アリール基、アルアルキル基等を３個
有するシリル基、アルカノイル基テトラヒドロビニル
基、テトラヒドロフラニル基、置換基を有していてもよ
いベンジル基、メトキシエトキシ基等が挙げられるが、
特にシリル基、中でもｔ−ブチルジフェニルシリル基が
好ましい。R3は１価アルコールの残基である。１価アル
コールの残基としてはアルカノールの残基、すなわちア
ルキル基が好ましいが、シクロアルキル基やベンジル基
などの他の１価アルコールの残基であってもよい。好ま
しい炭素数１〜10のアルキル基であり、特に炭素数１〜
６のアルキル基が好ましい。
は水素原子あるいは保護基である。保護基としては、例
えばアルキル基、アリール基、アルアルキル基等を３個
有するシリル基、アルカノイル基テトラヒドロビニル
基、テトラヒドロフラニル基、置換基を有していてもよ
いベンジル基、メトキシエトキシ基等が挙げられるが、
特にシリル基、中でもｔ−ブチルジフェニルシリル基が
好ましい。R3は１価アルコールの残基である。１価アル
コールの残基としてはアルカノールの残基、すなわちア
ルキル基が好ましいが、シクロアルキル基やベンジル基
などの他の１価アルコールの残基であってもよい。好ま
しい炭素数１〜10のアルキル基であり、特に炭素数１〜
６のアルキル基が好ましい。
強塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムアミ
ド、アルキルリチウムなどが適当であり、特にリチウム
ジイソプロピルアミド等が好ましい。なお、Ｒが水素原
子の場合は、ウイッチヒ試薬に対して２倍モルの塩基を
用いカルボン酸をその金属塩としておく。反応溶媒とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。ウイッチ
ヒ試薬の使用量はフルオロアルデヒド類に対し約１〜10
当量が適当で、特に約1.0〜1.2当量が好ましい。反応温
度は塩基滴下時には約−100〜30℃、特に−90〜−50℃
が好ましく、滴下終了後は反応を速やかに完結させるた
めに０〜30℃に保つことが好ましい。
ド、アルキルリチウムなどが適当であり、特にリチウム
ジイソプロピルアミド等が好ましい。なお、Ｒが水素原
子の場合は、ウイッチヒ試薬に対して２倍モルの塩基を
用いカルボン酸をその金属塩としておく。反応溶媒とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。ウイッチ
ヒ試薬の使用量はフルオロアルデヒド類に対し約１〜10
当量が適当で、特に約1.0〜1.2当量が好ましい。反応温
度は塩基滴下時には約−100〜30℃、特に−90〜−50℃
が好ましく、滴下終了後は反応を速やかに完結させるた
めに０〜30℃に保つことが好ましい。
前記式［II］で表わされるフルオロアルデヒド類の合
成方法は特に限定されるものでないが、下記フローチャ
ートで示される反応式の方法によって合成されることが
好ましい。
成方法は特に限定されるものでないが、下記フローチャ
ートで示される反応式の方法によって合成されることが
好ましい。
参考例および実施例は下記反応式のフローチャートに
従って20,20,20−トリフルオロLTB4を合成した例を示す
ものである。なお、本発明の20,20,20−トリフルオロLT
B4はこれらの例で示す方法によって得られるものに限ら
れない。
従って20,20,20−トリフルオロLTB4を合成した例を示す
ものである。なお、本発明の20,20,20−トリフルオロLT
B4はこれらの例で示す方法によって得られるものに限ら
れない。
参考例 ２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−10,1
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−アール （式［II］中、R1がｔ−ブチルジフェニルシリル基、不
飽和結合が二重結合である化合物）の合成 １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−７（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ヘプト−４−
イン−２（Ｒ）−オール アルゴン雰囲気下、３−ブチン−１−オールのｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル体（2.5g、11.6mmol）のTH
F溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（11.6mmo
l）を−78℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した後、
（Ｒ）−グリシドールのテトラヒドロピラニルエーテル
体（0.92g、5.88mmol）のTHF溶液（1.1ml）を−78℃で
滴下した。徐々に室温まで昇温後、室温にて原料が消失
するまで攪拌し、氷とエーテルの混合物にあけエーテル
で抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝2:1）、目的化合物を1.2g（収率60％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:3.5〜4.0（m,7H）,3.16（d,j＝3.9
Hz）,2.87（d,j＝4.1Hz）,2.26〜2.52（m,4H）,2.26〜
2.52（m,4H）,1.42〜1.92（m,6H）,0.92（s,9H）,0.10
（s,6H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−ヘプト−４−イン−２（Ｒ）,7−ジオール 前例で得られたシリル体（1.2g、3.48mmol）のTHF（3
0ml）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの1N THF
溶液（5.5mmol）を氷冷下滴下し、室温にて３時間攪拌
後、THFを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝1:
2）、目的化合物を0.74g（収率93％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:4.59（bs,1H）,4.09〜3.40（m,8
H）,2.50〜2.36（b,4H）,1.90〜1.47（b,7H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−７−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ヘプト−
４−イン−２（Ｒ）−オール アルゴン雰囲気下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.
62g）のピリジン溶液（5ml）に前記例で得られたジオー
ル（0.74g、3.2mmol）のピリジン溶液（5ml）を−20℃
で加え、同温度で終夜攪拌した。反応混合物を氷にあけ
エーテル抽出した。エーテル層をIN塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄後、乾燥した。濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘ
キサン−酢酸エチル＝2:1）、目的化合物を0.65g（収率
53％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.78（d,2H,j＝9Hz）,7.31（d,2H,
j＝9Hz）,4.52（bs,1H）,4.05（t,2H,j＝6Hz）,3.95〜
3.35（m,5H）,3.20（d,0.5H,j＝3Hz）,2.91（d,0.5H,j
＝3Hz）,2.60〜2.20（m,4H）,2.42（s,3H）,1.76〜1.36
（m.6H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−2H（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
７−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ヘプト−４−イ
ン アルゴン雰囲気下、イミダゾール（0.25g、3.75mmo
l）及び前例で得られたアルコール（0.65g、1.7mmol）
のジメチルホルムアミド溶液（3.3ml）にｔ−ブチルク
ロロジフェニルシラン（0.56g、2.05mmol）を氷冷下加
え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ
エーテルで抽出し、そのエーテル層を３％塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。
乾燥後エーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝1
0:1）、表題化合物を0.9g（収率93％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.92〜7.26（m,14H）,4.56（bs,1
H）,4.03（t,2H,j＝6Hz）,3.92〜3.22（m.5H）,2.67〜
2.2（m.4H）,2.49（s,3H）,1.86〜1.32（m,6H）,1.12
（s,9H） ［α］25 D−25.7（ｃ＝0.28,CHCl3） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
10,10,10−トリフルオロ−４−デシン アルゴン雰囲気下THF（5ml）中、マグネシウム（0.16
g）及び１−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパン（0.
84g、4.8mmol）より調製したグリニャール試薬に、氷冷
下ジリチウムテトラクロロクプラート（0.1M THF溶液）
（5ml）を加え、前例で得られたトシラート体（0.99g、
1.6mmol）のTHF溶液（1.2ml）を同温度にてゆっくり滴
下した。室温にて終夜攪拌後、更に２時間加熱還流し
た。冷却後飽和塩化アンモニウム水を加えエーテルで抽
出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶
媒を留去後、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝40:1）、表掲化合
物を0.63g（収率72％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.26〜7.85（m,10H）,4.52（bs,1
H）,4.16〜3.26（m,12H）、1.16（s,9H）19 F−NMR（CDCl3４）ppm:2.0（t,j＝10Hz） ［α］25 D−11.1（ｃ＝1.41,CHCl3） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
10,10,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン 前例で得られたアセチレン体（0.63g、1.16mmol）の
メタノール（2ml）溶液中にパラジウム−硫酸バリウム
及びキノリン（触媒量）を加え、水素気流下接触還元し
た。触媒を濾別後、水にあけエーテルで抽出した。エー
テル層を３％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エ
チル＝15:1）、表掲化合物を得た。（収量0.47g、収率7
4％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.85〜7.25（m,10H）,5.41（m,2
H）,4.47（bs,1H）,1.12（s,9H）,2.39〜1.26（m,16
H）,1.12（s,9H） ［α］22 D−11.7（ｃ＝0.68,CHCl3） ２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロシキ）−10,1
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−オール 前例で得られたテトラヒドロピラニルエーテル体（0.
47g、0.86mmol）を酢酸−THF−水（3:2:2）（14ml）溶
液中45℃で30分間攪拌し、原料の消失を確認後飽和食塩
水に反応混合物をあけ、エーテルで抽出した。エーテル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1）、表掲
化合物を0.28g（収率70％）得た。
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−アール （式［II］中、R1がｔ−ブチルジフェニルシリル基、不
飽和結合が二重結合である化合物）の合成 １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−７（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ヘプト−４−
イン−２（Ｒ）−オール アルゴン雰囲気下、３−ブチン−１−オールのｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル体（2.5g、11.6mmol）のTH
F溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（11.6mmo
l）を−78℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した後、
（Ｒ）−グリシドールのテトラヒドロピラニルエーテル
体（0.92g、5.88mmol）のTHF溶液（1.1ml）を−78℃で
滴下した。徐々に室温まで昇温後、室温にて原料が消失
するまで攪拌し、氷とエーテルの混合物にあけエーテル
で抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝2:1）、目的化合物を1.2g（収率60％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:3.5〜4.0（m,7H）,3.16（d,j＝3.9
Hz）,2.87（d,j＝4.1Hz）,2.26〜2.52（m,4H）,2.26〜
2.52（m,4H）,1.42〜1.92（m,6H）,0.92（s,9H）,0.10
（s,6H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−ヘプト−４−イン−２（Ｒ）,7−ジオール 前例で得られたシリル体（1.2g、3.48mmol）のTHF（3
0ml）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの1N THF
溶液（5.5mmol）を氷冷下滴下し、室温にて３時間攪拌
後、THFを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝1:
2）、目的化合物を0.74g（収率93％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:4.59（bs,1H）,4.09〜3.40（m,8
H）,2.50〜2.36（b,4H）,1.90〜1.47（b,7H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−７−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ヘプト−
４−イン−２（Ｒ）−オール アルゴン雰囲気下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.
62g）のピリジン溶液（5ml）に前記例で得られたジオー
ル（0.74g、3.2mmol）のピリジン溶液（5ml）を−20℃
で加え、同温度で終夜攪拌した。反応混合物を氷にあけ
エーテル抽出した。エーテル層をIN塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄後、乾燥した。濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘ
キサン−酢酸エチル＝2:1）、目的化合物を0.65g（収率
53％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.78（d,2H,j＝9Hz）,7.31（d,2H,
j＝9Hz）,4.52（bs,1H）,4.05（t,2H,j＝6Hz）,3.95〜
3.35（m,5H）,3.20（d,0.5H,j＝3Hz）,2.91（d,0.5H,j
＝3Hz）,2.60〜2.20（m,4H）,2.42（s,3H）,1.76〜1.36
（m.6H） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−2H（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
７−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ヘプト−４−イ
ン アルゴン雰囲気下、イミダゾール（0.25g、3.75mmo
l）及び前例で得られたアルコール（0.65g、1.7mmol）
のジメチルホルムアミド溶液（3.3ml）にｔ−ブチルク
ロロジフェニルシラン（0.56g、2.05mmol）を氷冷下加
え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ
エーテルで抽出し、そのエーテル層を３％塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。
乾燥後エーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝1
0:1）、表題化合物を0.9g（収率93％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.92〜7.26（m,14H）,4.56（bs,1
H）,4.03（t,2H,j＝6Hz）,3.92〜3.22（m.5H）,2.67〜
2.2（m.4H）,2.49（s,3H）,1.86〜1.32（m,6H）,1.12
（s,9H） ［α］25 D−25.7（ｃ＝0.28,CHCl3） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
10,10,10−トリフルオロ−４−デシン アルゴン雰囲気下THF（5ml）中、マグネシウム（0.16
g）及び１−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパン（0.
84g、4.8mmol）より調製したグリニャール試薬に、氷冷
下ジリチウムテトラクロロクプラート（0.1M THF溶液）
（5ml）を加え、前例で得られたトシラート体（0.99g、
1.6mmol）のTHF溶液（1.2ml）を同温度にてゆっくり滴
下した。室温にて終夜攪拌後、更に２時間加熱還流し
た。冷却後飽和塩化アンモニウム水を加えエーテルで抽
出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶
媒を留去後、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝40:1）、表掲化合
物を0.63g（収率72％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.26〜7.85（m,10H）,4.52（bs,1
H）,4.16〜3.26（m,12H）、1.16（s,9H）19 F−NMR（CDCl3４）ppm:2.0（t,j＝10Hz） ［α］25 D−11.1（ｃ＝1.41,CHCl3） １−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］−２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
10,10,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン 前例で得られたアセチレン体（0.63g、1.16mmol）の
メタノール（2ml）溶液中にパラジウム−硫酸バリウム
及びキノリン（触媒量）を加え、水素気流下接触還元し
た。触媒を濾別後、水にあけエーテルで抽出した。エー
テル層を３％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エ
チル＝15:1）、表掲化合物を得た。（収量0.47g、収率7
4％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:7.85〜7.25（m,10H）,5.41（m,2
H）,4.47（bs,1H）,1.12（s,9H）,2.39〜1.26（m,16
H）,1.12（s,9H） ［α］22 D−11.7（ｃ＝0.68,CHCl3） ２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロシキ）−10,1
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−オール 前例で得られたテトラヒドロピラニルエーテル体（0.
47g、0.86mmol）を酢酸−THF−水（3:2:2）（14ml）溶
液中45℃で30分間攪拌し、原料の消失を確認後飽和食塩
水に反応混合物をあけ、エーテルで抽出した。エーテル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1）、表掲
化合物を0.28g（収率70％）得た。
IR（CCl4）cm-1:35801 H−NMR（CDCl3）δ:7.84〜7.29（m,10H）,5.48（m,2
H）,1.11（s.9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.0（t,j＝11Hz） ［α］22 D−21（ｃ＝12.4,MeOH） ２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−10,1
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−アール 前例で得られたアルコール体（0.085g、0.18mmol）を
塩化メチレン中（3ml）、ピリジン（0.3ml）、三酸化ク
ロム（0.18g）、セライト（0.18g）より調製した酸化剤
にて氷冷下酸化した（２時間）。粉末状硫酸水素ナトリ
ウム（0.078g）を加え、室温にて５分間攪拌後、シリカ
ゲル（10g）及び硫酸マグネシウムを用いて溶液を濾過
し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝15:
1）、目的化合物を83mg（収率99％）得た。
H）,1.11（s.9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.0（t,j＝11Hz） ［α］22 D−21（ｃ＝12.4,MeOH） ２（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−10,1
0,10−トリフルオロ−４（Ｚ）−デセン−１−アール 前例で得られたアルコール体（0.085g、0.18mmol）を
塩化メチレン中（3ml）、ピリジン（0.3ml）、三酸化ク
ロム（0.18g）、セライト（0.18g）より調製した酸化剤
にて氷冷下酸化した（２時間）。粉末状硫酸水素ナトリ
ウム（0.078g）を加え、室温にて５分間攪拌後、シリカ
ゲル（10g）及び硫酸マグネシウムを用いて溶液を濾過
し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（ヘキサン−酢酸エチル＝15:
1）、目的化合物を83mg（収率99％）得た。
IR（CCl4）cm-11:1730 MS m/z:433（Ｍ−CHO）1 H−NMR（CDCl3）δ:9.58（d,1H,j＝1Hz）,7.68〜7.33
（m,10H）,5.45（m.2H）,4.07（dt,1H,j＝1.6Hz）,2.40
（m,2H）,1.56〜1.31（m,4H）.1.90〜2.10（m,4H）,1.1
1（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.0（t,j＝10Hz） ［α］22 D−18.5（ｃ＝0.46,MeOH） 実施例１ 20,20,20−トリフルオロLTB4（式［Ｉ］中、Ｒが水素
原子、不飽和結合が二重結合である化合物）の合成 （8E,10E,14Z）−メチル（5S,12R）−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシロキシ）−20,20,20−トリフルオロ−8.
10,14−エイコサトリエン−６−イノアート アルゴン雰囲気下、（8E）−メチル５（Ｓ）−（ｔ−
ブチルジフェニルシロキシ）−10−（ジメトキシホスホ
リル）デカ−８−エン−６−イノアート（0.18g、0.34m
mol）のTHF溶液（2.6ml）にリチウムジイソプロピルア
ミド（0.44mmol）を−78℃で滴下し、更に前例で得られ
たアルデヒド体（0.14g、0.31mmol）のTHF溶液（0.7m
l）を同温度で加えた。同条件下で終夜攪拌後、室温に
て１時間攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和塩化アン
モニウム水及びエーテルを加え、エーテル層を飽和食塩
水により洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸
エチル＝20:1）、更に中圧カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル＝20:1）にて分離
し、表掲化合物を0.13g（収率48％）得た。
（m,10H）,5.45（m.2H）,4.07（dt,1H,j＝1.6Hz）,2.40
（m,2H）,1.56〜1.31（m,4H）.1.90〜2.10（m,4H）,1.1
1（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.0（t,j＝10Hz） ［α］22 D−18.5（ｃ＝0.46,MeOH） 実施例１ 20,20,20−トリフルオロLTB4（式［Ｉ］中、Ｒが水素
原子、不飽和結合が二重結合である化合物）の合成 （8E,10E,14Z）−メチル（5S,12R）−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシロキシ）−20,20,20−トリフルオロ−8.
10,14−エイコサトリエン−６−イノアート アルゴン雰囲気下、（8E）−メチル５（Ｓ）−（ｔ−
ブチルジフェニルシロキシ）−10−（ジメトキシホスホ
リル）デカ−８−エン−６−イノアート（0.18g、0.34m
mol）のTHF溶液（2.6ml）にリチウムジイソプロピルア
ミド（0.44mmol）を−78℃で滴下し、更に前例で得られ
たアルデヒド体（0.14g、0.31mmol）のTHF溶液（0.7m
l）を同温度で加えた。同条件下で終夜攪拌後、室温に
て１時間攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和塩化アン
モニウム水及びエーテルを加え、エーテル層を飽和食塩
水により洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸
エチル＝20:1）、更に中圧カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル＝20:1）にて分離
し、表掲化合物を0.13g（収率48％）得た。
IR（CCl4）cm-1:1730 MS m/z:878（Ｍ−HF）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.74〜7.34（m,20H）,6.17（dd,1
H,j＝15,11Hz）,5.89（dd,1H,j＝15,11Hz）,5.67（dd,1
H,j＝15,7Hz）,5.30（m,3H）,4.48（m.1H）,4.17（m,1
H）,3.64（s,3H）,2.29〜2.16（m,4H）,2.02〜1.95（m,
2H）,1.84〜1.69（m,6H）,1.48〜1.28（m,4H）,1.07
（s,9H）,1.06（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.3（t,j＝10Hz） ［α］26 D−32.3（ｃ＝1.86,CHCl3） （6Z,8E,14Z）−メチル−（5S,12R）−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシロキシ）−20,20,20−トリフルオロ−
6,8,10−エイコサテトラエノアート 前例で得られたアセチレン体（113.7mg、0.13mmol）
の塩化メチレン溶液（1ml）をパラジウム−硫酸バリウ
ム（キノリン被毒）により水素雰囲気下、部分接触還元
した。触媒を濾去し溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにてキノリンと分離後（ヘキサ
ン−酢酸エチル＝10:1）、中圧カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル＝30:1）にて精
製し、目的化合物を56.9m（収率50％）得た。
H,j＝15,11Hz）,5.89（dd,1H,j＝15,11Hz）,5.67（dd,1
H,j＝15,7Hz）,5.30（m,3H）,4.48（m.1H）,4.17（m,1
H）,3.64（s,3H）,2.29〜2.16（m,4H）,2.02〜1.95（m,
2H）,1.84〜1.69（m,6H）,1.48〜1.28（m,4H）,1.07
（s,9H）,1.06（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.3（t,j＝10Hz） ［α］26 D−32.3（ｃ＝1.86,CHCl3） （6Z,8E,14Z）−メチル−（5S,12R）−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシロキシ）−20,20,20−トリフルオロ−
6,8,10−エイコサテトラエノアート 前例で得られたアセチレン体（113.7mg、0.13mmol）
の塩化メチレン溶液（1ml）をパラジウム−硫酸バリウ
ム（キノリン被毒）により水素雰囲気下、部分接触還元
した。触媒を濾去し溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにてキノリンと分離後（ヘキサ
ン−酢酸エチル＝10:1）、中圧カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル＝30:1）にて精
製し、目的化合物を56.9m（収率50％）得た。
IR（CCl4）cm-1:1730 MS m/z:880（Ｍ−HF）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.70〜7.26（m,20H）,5.96（dd,1
H,j＝15,10Hz）,5.80〜5.56（m.4H）,5.39（t,1H）,j＝
10Hz,4.48（m,1H）,4.18（m,1H）,3.61（s,3H）,2.30〜
2.08（m,4H）,2.03〜1.90（m,2H）,1.87〜1.77（m,2
H）,1.21〜1.62（m,10H）,1.10（s,9H）,1.05（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.3（t,j＝10Hz） ［α］21 D−42.6（ｃ＝0.23,CHCl3） 20,20,20−トリフルオロLTB4 アルゴン雰囲気下、前例で得られたシリルエーテル体
（10mg、0.01mmol）のTHF溶液（1ml）にフッ化テトラブ
チルアンモニウム（1M THF溶液、0.125mmol）を氷冷下
加えた。室温にて４時間攪拌後、飽和食塩水を加えエー
テルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、乾
燥、濃縮後、残渣をシリカゲルプレートにより精製（メ
タノール：エーテル＝2:98）し、更にHPLC（C18カラ
ム、メタノール：水＝65:35、酢酸１％添加）により分
離精製し、表掲化合物を得た。（収量2.1mg、収率51
％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:6.51（dd,1H,j＝15,12Hz）,6.31
（dd,1H,j＝15,10Hz）,6.16（dd,1H,j＝15,10Hz）,5.98
（t,1H,j＝12Hz）,5.73（dd,1H,j＝15,6Hz）,5.55〜5.3
9（m,3H）,4.65（m,1H）,4.23（m,1H）,2.35（m,4H）,
2.05（m,4H）,1.80〜1.35（m,10H） UV吸収スペクトル（メタノール）はLTB4骨格特有のスペ
クトルを示した。
H,j＝15,10Hz）,5.80〜5.56（m.4H）,5.39（t,1H）,j＝
10Hz,4.48（m,1H）,4.18（m,1H）,3.61（s,3H）,2.30〜
2.08（m,4H）,2.03〜1.90（m,2H）,1.87〜1.77（m,2
H）,1.21〜1.62（m,10H）,1.10（s,9H）,1.05（s,9H）19 F−NMR（CDCl3）ppm:2.3（t,j＝10Hz） ［α］21 D−42.6（ｃ＝0.23,CHCl3） 20,20,20−トリフルオロLTB4 アルゴン雰囲気下、前例で得られたシリルエーテル体
（10mg、0.01mmol）のTHF溶液（1ml）にフッ化テトラブ
チルアンモニウム（1M THF溶液、0.125mmol）を氷冷下
加えた。室温にて４時間攪拌後、飽和食塩水を加えエー
テルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、乾
燥、濃縮後、残渣をシリカゲルプレートにより精製（メ
タノール：エーテル＝2:98）し、更にHPLC（C18カラ
ム、メタノール：水＝65:35、酢酸１％添加）により分
離精製し、表掲化合物を得た。（収量2.1mg、収率51
％）。1 H−NMR（CDCl3）δ:6.51（dd,1H,j＝15,12Hz）,6.31
（dd,1H,j＝15,10Hz）,6.16（dd,1H,j＝15,10Hz）,5.98
（t,1H,j＝12Hz）,5.73（dd,1H,j＝15,6Hz）,5.55〜5.3
9（m,3H）,4.65（m,1H）,4.23（m,1H）,2.35（m,4H）,
2.05（m,4H）,1.80〜1.35（m,10H） UV吸収スペクトル（メタノール）はLTB4骨格特有のスペ
クトルを示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＣＤ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/23 ＡＢＥ 31/23 ＡＢＥ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＤＡ ＡＤＡ
Claims (3)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる20,20,20−トリ
フルオロロイコトリエンB4誘導体、またはＲが水素原子
であるときその非毒性塩。 但し、R:水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、シクロ
アルキル基、あるいはベンジル基 二重結合あるいは三重結合 - 【請求項２】式［Ｉ］において６位及び14位がＺ型オレ
フィンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
誘導体。 - 【請求項３】下記式［II］で表わされるフルオロアルデ
ヒド類と、下記式［III］で表わされるウイッチヒ試薬
の強塩基処理物とを反応させることを特徴とする下記式
［Ｉ］で表わされる20,20,20−トリフルオロロイコトリ
エンB4誘導体の製造法。 但し、R:水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、シクロ
アルキル基、あるいはベンジル基 二重結合あるいは三重結合 但し、R1：水素原子又は保護基 但し、R2：水素原子又は保護基 R3：炭素数１〜10のアルキル基、シクロアルキル基、あ
るいはベンジル基
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62201868A JP2510613B2 (ja) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62201868A JP2510613B2 (ja) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01211549A JPH01211549A (ja) | 1989-08-24 |
| JP2510613B2 true JP2510613B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=16448217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62201868A Expired - Lifetime JP2510613B2 (ja) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | トリフルオロロイコトリエン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2510613B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-14 JP JP62201868A patent/JP2510613B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01211549A (ja) | 1989-08-24 |
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