JPH0419223B2

JPH0419223B2 -

Info

Publication number: JPH0419223B2
Application number: JP58241099A
Authority: JP
Inventors: Efu Hofuman Uiriamu; Rii Taaii; Eru Sumisu Robaato; Kee Uiraado Aruin
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1982-12-22
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1992-03-30
Also published as: US4472426A; EP0113881B1; JPS59130249A; DE3372967D1; EP0113881A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は構造式：（式中Ｑは【式】または【式】である。）を有する新規な化合物またはＱがジヒドロキシ酸
の場合、医薬的に使用し得る塩、C_1-3アルキルエ
ステルまたはα−モノグリセリドに関するもので
ある。さらに新規な化合物の製造方法、活性成分とし
て新規な化合物の１種を包含している抗過コレス
テリン血症医薬処方、アテローム性動脈硬化症、
家族性過コレステリン血症、過脂肪血症などの疾
患を新規な化合物またはその医薬処方で治療する
方法、活性成分として新規な化合物の１種を包含
している抗真菌処方および真菌の侵入を新規な化
合物またはその処方で処理する方法に関するもの
である。構造を有する化合物が抗過コレステリン血症
および抗真菌作用を有することは当該技術におい
て知られている。【式】が２(S)−メチルブチリルである場合の構造の化合物の多くは自然発酵産生物：メビノ
リン（mevinolin）（R²＝CH₃、ＸおよびＺは二
重結合であり、Ｙは単結合である。モナハン
（Monaghan）等、米国特許第4231938号）、4′a，
5′−ジヒドロメビノリン（R²＝CH₃、ＸおよびＹ
は単結合であり、Ｚは二重結合である。アルベル
ス−シヨンベルグ（Albers−Schonberg）等、米
国特許第4294846号）、コンパクチン
（compactin）（R²＝Ｈ、ＸおよびＺは二重結合で
あり、Ｙは単結合である。エンドー（Endo）等、
米国特許第3983140号）および4′a，5′−ジヒドロ
コンパクチン（R²＝Ｈ、ＸおよびＹは単結合で
あり、Ｚは二重結合である。グロ（Gullo）等、
米国特許第4343814号）である。上記の天然物質の水素添加生成物もまた抗過コ
レステリン血症および抗真菌作用を有することが
知られている。Ｘだけが二重結合またはＹだけが
二重結合のメビノリンのジヒドロ類似体およびテ
トラヒドロメビノリンはパチエツト（Patchett）
等によつて米国特許第4351844号に記載されてい
る。テトラヒドロ−コンパクチンは日本出願（公
開）第55009−024号に記載されている。本発明の新規な化合物は構造式：（式中Ｑは【式】または【式】である。）またはＱがジヒドロキシ酸の場合、医薬的に使
用し得る塩、C_1-3アルキルエステルまたはα−モ
ノグリセリドを有する。〔式中 R²は水素またはメチルである。Ｒは (1) 直鎖または分枝鎖のC_1-10アルキル、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，
１−ジエチルプロピル、１−エチル−１−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１，１
−ジエチルブチルなど (2) C_3-6シクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、 (3) C_2-10アルケニル、例えば１，１，２−トリ
メチル−プロプ−２−エニル、アリルなど、 (4) ハロがクロロ、ブロモまたはフルオロである
ハロ−C_1-10アルキル、例えばトリフルオロメ
チル、３，３，３−トリフルオロプロピル、
１，１−ジ（トリフルオロメチル）プロピルな
ど、 (5) フエニル、 (6) ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシの
１種またはそれ以上で置換されたフエニル（ハ
ロはフルオロ、クロロまたはブロモである。）、
例えば３−メチル−４−フルオロフエニル、
２，４−ジクロロフエニル、３，４−ジメトキ
シフエニルなど、 (7) フエニル−C_1-3アルキル、例えばベンジル、
フエニルエチルまたは２−または３−フエニル
プロピルなどまたは (8) フエニル基がハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3
アルコキシの１種またはそれ以上で置換され、
ハロがフルオロ、クロロまたはブロモであるフ
エニル−C_1-3アルキル、例えば３−メチル−４
−フルオロフエニル−、２，４−ジクロロフエ
ニル−、３，４−ジメトキシ−C_1-3アルキルな
どであるおよび R¹は (1) 水素、 (2) 直鎖または分枝鎖のC_1-3アルキル、 (3) C_3-6シクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、 (4) C_2-5アルケニル例えばビニル、アリルなど、 (5) ハロ−C_1-3アルキル例えば２，２，２−トリ
フルオロエチルなどまたは (6) 非置換のまたはハロ、C_1-3アルコキシの１種
またはそれ以上によつて置換されたベンジルで
ある；および点線または円はナフタレン、ジヒドロ−、テト
ラヒドロ−、ヘキサヒドロ−、オクタヒドロ−お
よびデカヒドロナフタレンのような二環系の酸化
および還元できるすべての状態を表わすものであ
る。〕Ｒは１−メチルプロピルまたは１，１−ジメチ
ルプロピルまたは１−エチル−１−メチルプロピ
ルであることが好ましい。またR¹は水素または
メチルであることが好ましい。新規な化合物の二環部分に関しては、酸化状態
は1′，2′，6′，7′，8′，8′a−ヘキサヒドロナフ
チ
ル(a)、1′，2′，3′，4′，6′，7′，8′，8′a−オ
クタヒ
ドロナフチル(b)、1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′
，8′a
−オクタヒドロナフチル(c)、1′，2′，4′a，5′，6
′，
7′，8′，8′a−オクタヒドロナフチル(d)、または
1′，2′，3′，4′，4′a，5′，6′，7′，8′，8′a
−デカヒ
ドロナフチル(e)であることが好ましい。(a)乃至(e)
のこれらの部分構造を置換基および環融合の好適
な立体化学関係で以下に示す。部分構造 (a)、(d)または(e)として示される部分構造がさら
にいつそう好適である。ラクトンａ−ｅはNaOHのような塩基で加
水分解してジヒドロキシ酸ａ−ｅのナトリウム
塩のような塩を生成することができる。他の医薬
的に使用し得るカチオンを有する塩基を用いてそ
のカチオンの塩を生じる。塩を注意深く酸性化し
てヒドロキシ酸ａ−ｅを生成してそして酸性PH
でラクトンａ−ｅに戻す。酸性または塩基性触
媒下メタノール、エタノール、プロパノールなど
のようなアルコールで化合物ａ−ｅを処理して
本発明の一部を構成しているヒジドロキシ酸ａ
−ｅの対応するエステルを生成する。ジヒドロキシ酸ａ−ｅのα−モノグリセリド
または２，３−ジヒドロキシプロピルエステルは
25〜150℃、好ましくは約50〜100℃でジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−
メチルピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−
イミダゾリンのような溶媒中ジヒドロキシ酸の塩
を１−ヨード−２，３−ジヒドロキシプロパンで
約３〜10時間、好ましくは約４〜８時間処理する
ことによつて製造する。本発明の医薬的に使用し得る塩はナトリウム、
カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアン
モニウムのようなカチオンから生成される塩並び
にアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、リシン、アルキニン、オルニチン、コ
リン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカ
イン、Ｎ−ベンジルフエネチルアミン、１−（ｐ
−クロロベンジル）−２−ピロリジン−1′−イル
−メチルベンツイミダゾール、ジエチルアミン、
ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンのようなアミンから生成される塩を包
含する。本発明の新規な化合物を製造する新規な方法は
次によつて描かれる。方法はジメチル−tert−ブチルシリルエーテル
をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタンなどのようなエーテル性溶
媒中テトラブチルアンモニウムフルオライドおよ
び酢酸の混合液で処理することによつて４−ヒド
ロキシル基を脱保護することを包含している。シ
リルエーテル１当量に対してテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド３当量および酢酸４当量の割
合が好適である。反応は約10〜35℃で進行し、時
間は１〜４日が必要である。所望によりラクトンを塩基の少なくとも１当量
で処理しそして同様に酸の等価量で逆滴定するこ
とによつてジヒドロキシ酸を生成する。中性ま
たは酸PHでジヒドロキシ酸はラクトンに還元され
る。本発明の化合物、特にその好適なポリヒドロナ
フチル具体例はアテロール性動脈硬化症、家族性
過コレステリン血症、過脂肪血症などの疾患に対
する抗過コレステリン血症剤として有用である。
それはカプセル、錠剤、注射用製剤などの形態で
経口的にまたは非経口的に投与することができ
る。通常は経口によることが好ましい。服用量は
患者の年令、疾病の重さ、体重および他の症状に
依存して変化することができるが、大人に対する
日用量は約２mg乃至2000mg（好適には10〜100mg）
の範囲内で３または４分割用量で投与される。さ
らに多量の服用量は必要に応じて有利に適用する
ことができる。本発明の化合物はまた有用な抗真菌作用を有す
る。例えばペニシリウムSp。、アスペルギルスニ
ガー、クラドスポリウムSp。、コキリオボルスミ
ヤベアヌスおよびヘルミンソスポリイムサイノノ
チスのコントロール菌に使用することができる。
その効用として適当な処方剤、粉末、乳化剤また
は水性エタノールのような溶媒と混和しそして保
護される植物に噴霧または撒布される。実施例１６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（2″，2″−ジメチル
ブ
チリルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−
1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′
，8′a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝
−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、(6) 段階Ａ：６（Ｒ）−｛２−〔8′−オキソ−2′（Ｓ），6′（Ｓ
）−
ジメチル−1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′
，
7′，8′，8′a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−
1′（Ｓ）〕エチル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−
ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、(2)の製造乾燥窒素雰囲気下約−60℃で撹拌しながら、塩
化メチレン25mlおよび塩化オキサリル0.85ml
（0.0085モル）の溶液を塩化メチレン５ml中
DMSO（0.017モル）1.45ｇの溶液で滴下処理し
た。約−60℃での撹拌をさらに２分続けて、次に
塩化メチレン20ml中8′−ヒドロキシ化合物、１
（ヨーロツパ特許出願第0033538号）の3.4ｇ
（0.0077モル）溶液を−60〜−50℃の温度を維持
するのに十分な速度で添加した。混合液をさらに
15分撹拌し、トリエチルアミン６mlを添加して混
合液を室温に暖めておいた。混合液をエーテル
300mlに注入し、水50ml、食塩水25ml、1N塩酸10
mlおよび食塩水25mlで連続的に洗浄してMgSO₄
で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させて、一晩放置
した時に凝固（融点53〜56℃）し、次の段階でさ
らに精製せずに使用される油（3.4ｇ）を生成し
た。段階Ｂ：６（Ｒ）−｛２−〔8′−ヒドロキシイミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−1′，2′，3′，4′
，
4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′，8′a（Ｓ）−デカヒ
ドロ
ナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝−４（Ｒ）−（ジメチ
ル−tert−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン(3)
の製造段階Ａからの8′−オキソ化合物、２、3.4ｇ
（0.0077モル）、酢酸ナトリウム2.5ｇ（0.0311モ
ル）、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド
1.08ｇ（0.0155モル）および95％エタノール100
mlを室温で一晩撹拌した。真空下50℃で溶媒を蒸
発させた。残渣をエーテル250mlに懸濁させ、水
25ml、食塩水25mlで連続して洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濃縮乾燥した。残渣を溶離剤としてアセ
トン／塩化メチレンを使用してシリカゲル（230
〜400メツシユ）上フラツシユクロマトグラフイ
で精製した。適当な留分を合わせ、濃縮乾燥して
8′−ヒドロキシイミノ固体化合物、３、融点160
〜162℃2.5ｇ（72％）を得た。段階Ｃ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アミノ−2′（Ｓ），
6′（Ｓ）−ジメチル−1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ
），
5′，6′，7′，8′，8′a（Ｓ）−デカヒドロナフチル
−1′（Ｓ）〕エチル｝−４（Ｒ）−ジメチル−tert−
ブチルシリルオキシノ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン(4)の製造段階Ｂからの8′−ヒドロキシイミノ化合物３
（0.5ｇ、0.0011モル）を酢酸25mlに溶解した。酸
化白金（0.25ｇ）を添加し、混合液を一晩水素添
加した。触媒を過によつて除去し、液を真空
内で油に濃縮した。油をエーテル200mlに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム２×20mlおよび食塩水２
×20mlで連続して洗浄し、MgSO₄で乾燥して
過した。液を無色の粘性油４（97％）0.47ｇに
濃縮した。段階Ｄ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（2″，2″−ジメチル
ブ
チリルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−
1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′
，8′a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝
−４−（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリル
オキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン(5)の製造ピリジン10ml中段階Ｃからの8′−アミン、４、
0.55ｇ（0.00125モル）の溶液を氷浴で冷却し、
２，２−ジメチルブチリルクロライド0.338ｇ
（0.0025モル）を撹拌しながら滴加した。４時間
後反応混合液をエーテル200mlに注入し、溶液を
3N塩酸10ml部で洗液がリトマス紙で酸性になる
まで、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液10mlおよ
び食塩水２×10mlで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。
濃縮乾燥して油を生成し、アセトン／塩化メチレ
ン（５：95v／ｖ）による溶離でシリカゲル上フ
ラツシユクロマトグラフイ処理した。適当な留分
を合わせ蒸発して所望の生成物５、550mg（82％）
をあわとして得た。段階Ｅ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（2″，2″−ジメチル
ブ
チリルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−
1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′
，8′a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝
−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、(6)の製
造テトラヒドロフラン10ml中Bu₄N⁺F^-・3H₂O
0.473ｇ（0.0015モル）および酢酸0.12ｇ（0.002
モル）溶液に段階Ｄからのシリルエーテル、５
0.268ｇ（0.0005モル）を添加した。この混合液
を窒素雰囲気下20℃で72時間撹拌した。反応混合
液をエーテル100mlで稀釈し、3N塩酸10ml、
NaHCO₃飽和水溶液10mlおよび食塩水２×10ml
で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（MgSO₄）
して過した。溶媒を蒸発して油234mgが残つた。
油をアセトン／塩化メチレン（30：70v／ｖ）で
溶離してシリカゲル（230〜400メツシユ）上フラ
ツシユクロマトグラフイ処理した。適当な留分を
収集し、混合しそして蒸発して固体169mgを得、
初期混濁を生じるエーテル約５mlおよび十分なヘ
キサンで再結晶して純粋な化合物、融点92〜96℃
を得た。1/4水和物としての計算値：
Ｃ、70.46；Ｈ、10.29；Ｎ、3.29 測定値：Ｃ、70.56；Ｈ、10.57；Ｎ、3.20 段階Ｄで使用した２，２−ジメチルブチリルク
ロライドを表に記載される構造【式】の酸クロライドの等モル量に置き換える以外は実質的に実施例１で記載した操作を使
用して次の反応機構に従つて表に記載される８
−アシルアミノ化合物を製造する。【表】実施例２６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（4″−フルオロベンゾ
イルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−1′
，
2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′，8′
a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝−４
−（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン、(8) 段階Ａ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（4″−フルオロベンゾ
イルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−1′
，
2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′，8′
a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝４
（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリルオキシ）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オン、(7)の製造実施例１、段階Ｃからの４（Ｒ）−（ジメチル−
tert−ブチルシリルオキシ）−8′（Ｓ）−アミノ化合
物、４（0.218ｇ、0.5ミリモル）をジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.155ｇ（0.75ミリモル）、４
−フルオロ安息香酸0.105ｇ（0.75ミリモル）お
よび二塩化メチレン10mlの撹拌混合液に添加し
た。室温で一晩撹拌した後、混合液を過し、
液をエーテル100mlで稀釈した。混合液を炭酸水
素ナトリウム飽和溶液10ml、3N塩酸10mlおよび
食塩水２×20mlで連続して洗浄し、MgSO₄で乾
燥した。過および蒸発させ半固体の粗生成物を
得、アセトン／塩化メチレン（2.5：97.5v／ｖ）
で溶離するシリカゲル（230〜400メツシユ）上フ
ラツシユクロマトグラフイ処理した。適当な留分
を混合し、蒸発して所望の生成物、融点194〜195
℃0.25ｇ（89％）を得た。段階Ｂ：：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−（4″−フルオロベン
ゾイルアミノ）−2′（Ｓ），6′（Ｓ）−ジメチル−
1′，2′，3′，4′，4′a（Ｓ），5′，6′，7′，8′
，8′a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン、(8)の製造出発物質として使用した8′（Ｓ）−（2″，2″−ジ
メチルブチリルアミノ）化合物を実施例２、段階
Ａからの8′（Ｓ）−（4″−フルオロベンゾイルアミ
ノ）化合物の当モル量に置き換えた以外は実施例
１、段階Ｅの操作を使用して、融点109〜113℃を
有する所望の生成物を製造した。半水和物に対する計算値：
Ｃ、68.69；Ｈ、8.21；Ｎ、3.08 測定値：Ｃ、68.38；Ｈ、8.58；Ｎ、2.95 段階Ａで使用した４−フルオロ安息香酸を表
に記載される構造【式】を有する酸の当モル量に置き換えた以外は実施例２で記載した操
作を実質的に使用して次の反応機構に従つて表
に記載される８−アシルアミノ化合物を製造す
る。【表】実施例３６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン段階Ａ：６（Ｒ）−｛２−〔8′−オキソ−2′（Ｓ），6′（Ｒ
）−
ジメチルヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチ
ル−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチル−シリ
ルオキシ）−２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−
ピラン(10)の製造出発物質として６（Ｒ）−２−〔8′（Ｓ）−ヒドロ
キシ−2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6
′，
7′，8′，8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−
1′（Ｓ）〕エチル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−
ブ
チル−シリルオキシ−２−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−2H−ピラン、９（米国特許第4282155号）の等
価量を用いた以外は実施例１、段階Ａの操作を使
用して所望の生成物10（41％）をゴム状油として
得た。NMR（CDCl₃）δ0.07（6H、ｓ）、0.09（9H、
ｓ）、1.14（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.3〜4.0（3H、
ｍ）、4.23（1H、ｍ）、4.9〜5.3（2H、ｍ）、5.5
（1H、ｍ）、5.80（1H、dd、Ｊ＝10、６Hz）、6.03
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、IR〔ニート（neat）〕1710
cm^-1。段階Ｂ：６（Ｒ）−｛２−〔8′−ヒドロキシイミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−
ピラン（11）の製造この実施例の段階Ａからの生成物10の等価量を
使用した以外は実施例１、段階Ｂの操作を使用し
て、所望の生成物11をゴム状油（62％）として製
造した。NMR（CDCl₃）δ0.04（6H、ｓ）、0.88
（9H、ｓ）、1.11（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.83（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、3.00（1H、ｄ、Ｊ＝12、４Hz）、
4.24（1H、ｍ）、5.40（1H、ｍ）、5.80（1H、dd、
Ｊ＝10、６Hz）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）；IR
（ニート）3360（br）1660（Ｗ）cm^-1。段階Ｃ：６（Ｒ）−｛２−〔8′−アミノ−2′（Ｓ），6′（Ｒ
）−
ジメチル−1′，2′，6′，7′，8′，8′a（Ｓ）−ヘ
キ
サヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エチル｝−４（Ｒ）
−（ジメチル−tert−ブチルシリルオキシ）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン（12）
および（13）の製造エーテル（３ml）中段階Ｂからの8′−ヒドロキ
シイミノ化合物（200mg、0.375ミリモル）溶液を
０℃でエーテル（７ml）中水素化リチウムアルミ
ニウム末（70mg、1.84ミリモル）の撹拌懸濁液に
添加した。生成混合液を窒素雰囲気下室温で16時
間撹拌した。水（70μ）、20％水酸化ナトリウ
ム（70μ）および水（210μ）で連続して処理
した。生成混合液を室温で0.5時間撹拌し、過
して濃縮して油状残渣を生成した。この残渣を分
取用TLC（溶離剤：塩化メチレン／２−プロパノ
ール＝10/1（ｖ／ｖ））で精製して出発物質（60
mg、30％回収）および二種のアミン生成物12（33
mg、消費した出発物質の24％）；NMR（CDCl₃）
δ0.88（9H，Ｓ）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.42
（1H、ｍ）、3.53（1H、ｍ）、3.75〜3.90（2H、ｍ）、
4.27（1H、ｍ）、5.10（1H、ｔ）、5.15（1H、dd、
Ｊ＝10、２Hz）、5.51（1H、ｍ）、5.80（1H、dd、
Ｊ＝10、６Hz）、5.96（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）；MS
（ｍ／ｅ）519（Ｍ＋）および13（34mg、消費した
出発物質の24％；NMR（CDCl₃）δ0.88（9H，
Ｓ）、0.94（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.04（3H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、3.33（1H、ｍ）、3.51（1H、ｍ）、3.75
〜3.90（2H、ｍ）、4.26（1H、ｍ）、5.05 5.20（2H、
ｍ）、5.47（1H、ｍ）、5.65（1H、dd、Ｊ＝10、６
Hz）、5.96（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）；MS（ｍ／ｅ）
519（M⁺）を得た。段階Ｄ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−
ピラン（14）の製造化合物４および２，２−ジメチルブチリルクロ
ライドの代わりに各々アミン12および塩化アセチ
ルの等価量を用いる以外は実施例１、段階Ｄの操
作を使用して、所望の生成物14をゴム状油として
得た（79％）。NMR（CDCl₃）δ0.09（9H、Ｓ）、
1.08（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.92（3H、Ｓ）、3.55
（1H、ｍ）、3.8（2H、ｍ）、4.25（1H、ｍ）、4.44
（1H、ｍ）、5.07（1H、ｔ）、5.13（1H、dd、Ｊ＝
10、２Hz）、5.35（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、5.33（1H、
ｍ）、5.85（1H、dd、Ｊ＝10、６Hz）、5.97（1H、
ｄ、Ｊ＝10Hz）。段階Ｅ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−2H−ピラン（15）の製造ピリジニウムｐ−トシレート末（PPTS、0.5
当量）をTHF−HOAC−H₂O（３：１：１）中
14の撹拌溶液に添加した。生成混合液を室温で48
時間撹拌して、冷水に注入しそしてエーテルで抽
出した。エーテル性抽出液を水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥して過し
た。液を濃縮して粘性残渣を生成し、クロマト
グラフイで精製して所望の生成物15を得た。段階Ｆ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−オン（16）の製造ベンゼン中15および新しく調製したセライト上
炭酸銀の混合液を窒素雰囲気下0.5時間還流で加
熱した。反応混合液を冷却し、過して固体を除
去した。液を濃縮して所望の16が粘性油として
残つた。段階Ｇ：６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｓ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（17）
の製造化合物５の代りにシリルエーテル16の等価量を
用いた以外は実施例１、段階Ｅの操作を用いて所
望の生成物17を製造した。実施例４６（Ｒ）−｛２−〔8′（Ｒ）−アセチルアミノ−
2′（Ｓ），6′（Ｒ）−ジメチル−1′，2′，6′，7′
，8′，
8′a（Ｓ）−ヘキサヒドロナフチル−1′（Ｓ）〕エ
チル｝−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（18） 12の代りにアミン13の等価量を用いた以外は実
施例３、段階Ｄ−Ｇで記載した操作を繰り返して
最終生成物18を得た。段階Ａで使用したポリヒド
ロナフタレン９および段階Ｄで使用した塩化アセ
チルを表で各々確認されるポリヒドロナフタレ
ンおよび構造【式】を有する酸クロライドの当モル量に置き換えた以外は実施例３または４
で記載した操作を実質的に使用して表で確認さ
れる最終生成物ポリヒドロナフタレンを製造し
た。【表】【表】Ｒ^２
ＸＹＺ

Claims

【特許請求の範囲】１構造式：（式中Ｑは【式】または【式】である。）を有する化合物、またはジヒドロキシ酸の医薬的
に使用し得る塩、C_1-3アルキルエステルまたはα
−モノグリセリド。（式中 R²は水素またはメチルである。Ｒは (1) 直鎖または分枝鎖のC_1-10アルキル、 (2) C_3-6シクロアルキル (3) C_2-10アルケニル、 (4) ハロ−C_1-10アルキル、 (5) フエニル、 (6) ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシの
１種またはそれ以上によつて置換されたフエニ
ル、 (7) フエニル−C_1-3アルキル、または (8) フエニル基がハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3
アルコキシの１種またはそれ以上によつて置換
されたフエニル−C_1-3アルキルである。 R¹は (1) 水素、 (2) C_1-3アルキル、 (3) C_3-6シクロアルキル、 (4) C_2-5アルケニル、 (5) ハロ−C_1-3アルキル、 (6) ベンジル、または (7) ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシの
１種またはそれ以上によつて置換されたベンジ
ルである；および点線または円は二環系の酸化および還元できる
すべての状態を表わすものである。）２構造式：を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物、ま
たはジヒドロキシ酸の医薬的に使用し得る塩、
C_1-3アルキルエステルまたはα−モノグリセリド（点線Ｘ，ＹおよびＺは二重結合の可能なことを
表わし、いずれが存在する場合でも、二重結合は
ＸとＺの組合わせかあるいはＸ，ＹまたはＺ単独
の１個である。）３Ｒが１−メチルプロピル、１，１−ジメチル
プロピルまたは１−エチル−１−メチル−プロピ
ルであり、R¹が水素またはメチルであり、Ｘお
よびＺが二重結合であるか、またはＸ，Ｙおよび
Ｚがすべて単結合である特許請求の範囲第２項記
載の化合物、またはジヒドロキシ酸の構造の医薬
的に使用し得る塩、C_1-3アルキルエステルまたは
α−モノグリセリド。４構造式：を有する特許請求の範囲第３項記載の化合物、ま
たはジヒドロキシ酸の医薬的に使用し得る塩、
C_1-3アルキルエステルまたはα−モノグリセリ
ド。５医薬担体、および構造式：（式中Ｑは【式】または【式】である。）を有する化合物、またはジヒドロキシ酸の医薬的
に使用し得る塩、C_1-3アルキルエステルまたはα
−モノグリセリド（式中 R²は水素またはメチルである。Ｒは (1) 直鎖または分枝鎖のC_1-10アルキル、 (2) C_3-6シクロアルキル、 (3) C_2-10アルケニル、 (4) ハロ−C_1-10アルキル、 (5) フエニル、 (6) ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシの
１種またはそれ以上によつて置換されたフエニ
ル、 (7) フエニル−C_1-3アルキル、または (8) フエニル基がハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3
アルコキシの１種またはそれ以上によつて置換
されたフエニル−C_1-3アルキルである。 R¹は (1) 水素、 (2) C_1-3アルキル、 (3) C_3-6シクロアルキル、 (4) C_2-5アルケニル、 (5) ハロ−C_1-3アルキル、 (6) ベンジル、または (7) ハロ、C_1-3アルキルまたはC_1-3アルコキシの
１種またはそれ以上によつて置換されたベンジ
ルである；および点線または円は二環系の酸化および還元できる
すべての状態を表わすものである。）の抗過コレステリン血症有効量を包含しているこ
とを特徴とする抗過コレステリン血症医薬組成
物。６該化合物が構造式：（点線Ｘ，ＹおよびＺは二重結合の可能なことを
表わし、いずれが存在する場合でも、二重結合は
ＸとＺの組合わせかあるいはＸ，ＹまたはＺ単独
の１個である。）を有する特許請求の範囲第５項記載の組成物。７Ｒが１−メチルプロピル、１，１−ジメチル
プロピルまたは１−エチル−１−メチル−プロピ
ルであり、R¹が水素またはメチルであり、Ｘお
よびＺが二重結合であるか、またはＸ，Ｙおよび
Ｚがすべて単結合である特許請求の範囲第６項記
載の組成物。８該化合物が構造式：を有する特許請求の範囲第７項記載の組成物。