NO177706B - Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese - Google Patents
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese Download PDFInfo
- Publication number
- NO177706B NO177706B NO941725A NO941725A NO177706B NO 177706 B NO177706 B NO 177706B NO 941725 A NO941725 A NO 941725A NO 941725 A NO941725 A NO 941725A NO 177706 B NO177706 B NO 177706B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- solution
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- -1 Substituted-Pyrrol-Yl Chemical class 0.000 title description 16
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 8
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IPHPEWQACFZOKI-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) sulfuric acid hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].OS(O)(=O)=O IPHPEWQACFZOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UTGFOWQYZKTZTN-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-dien-4-ol Chemical compound C=CCC(O)CC=C UTGFOWQYZKTZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- QFWACQSXKWRSLR-UHFFFAOYSA-N carboniodidic acid Chemical compound OC(I)=O QFWACQSXKWRSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- WXDJHDMIIZKXSK-UHFFFAOYSA-N iodine dioxide Inorganic materials O=I=O WXDJHDMIIZKXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical group 0.000 claims 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- MDIRUHQVLPRTSX-SECBINFHSA-N (3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-cyanobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](CC#N)CC(O)=O MDIRUHQVLPRTSX-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclopentane Chemical compound COC1(OC)CCCC1 AGWFDZMDKNQQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNGGGQKEDABCQY-HTQZYQBOSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)O[C@H](CCN)C[C@H](CC(O)=O)O1 BNGGGQKEDABCQY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- USMAKJYFQDYSGH-JGVFFNPUSA-N 2-[(4s,6s)-6-(2-oxoethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O=CC[C@@H]1C[C@H](CC#N)OCO1 USMAKJYFQDYSGH-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DWVVSGIRDGZMPU-CQSZACIVSA-N tert-butyl (5r)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-cyano-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C[C@@H](CC#N)O[Si](C)(C)C(C)(C)C DWVVSGIRDGZMPU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDRNMBRIMTVQQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)hexane-1,4-dione Chemical compound CCC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FDRNMBRIMTVQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEQULPJPILQIPS-GHMZBOCLSA-N 2-[(2r,4r)-2-(cyanomethyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-4-yl]acetic acid Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)O)C[C@@H](CC#N)OC11CCCCC1 BEQULPJPILQIPS-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- WEEYRMGRAHCHKG-OLZOCXBDSA-N 2-[(2r,4s)-2-prop-2-enyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1[C@H](CC=C)C[C@H](CC#N)OC11CCCCC1 WEEYRMGRAHCHKG-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- YVZLTVXBUTWWSW-NWDGAFQWSA-N 2-[(2s,4s)-2-(2-oxoethyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-4-yl]acetonitrile Chemical compound O1[C@H](CC=O)C[C@H](CC#N)OC11CCCCC1 YVZLTVXBUTWWSW-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- NQBYEJLHBFEXPZ-RNFRBKRXSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OCO1 NQBYEJLHBFEXPZ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- GODYJJJBRGLOET-HTQZYQBOSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)O[C@H](CC#N)C[C@H](CC(O)=O)O1 GODYJJJBRGLOET-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- KOXRGLSAKBHDON-ZJUUUORDSA-N 2-[(4s,6r)-2,2-dimethyl-6-prop-2-enyl-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound CC1(C)O[C@H](CC=C)C[C@H](CC#N)O1 KOXRGLSAKBHDON-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- MRZZYZQPNNOOBQ-BDAKNGLRSA-N 2-[(4s,6r)-6-prop-2-enyl-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound C=CC[C@@H]1C[C@H](CC#N)OCO1 MRZZYZQPNNOOBQ-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- RUQGQCPQOGHNPS-DTWKUNHWSA-N 2-[(4s,6s)-2,2-dimethyl-6-(2-oxoethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetonitrile Chemical compound CC1(C)O[C@H](CC=O)C[C@H](CC#N)O1 RUQGQCPQOGHNPS-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- JMIQLDBHSDUZRW-NEPJUHHUSA-N 2-[(7r,9s)-7-prop-2-enyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]acetonitrile Chemical compound O1[C@H](CC=C)C[C@H](CC#N)OC11CCCC1 JMIQLDBHSDUZRW-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOEPPNCDAJPLKL-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpropanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)C(O)=O NOEPPNCDAJPLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDIRUHQVLPRTSX-VIFPVBQESA-N (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-cyanobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](CC#N)CC(O)=O MDIRUHQVLPRTSX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-(2-methyl-5-naphthalen-1-ylpyrrol-1-yl)ethyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 MVCRJKMSDFMOAD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]oxan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(C)C)N1CC[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1 NYSJCZLVRXRHGX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WWKQYHAFGOBLDP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QNKLRMPQOSICFR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZYSGPNCFTPUHGN-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- IHNCWQSEFKFQIZ-KZWYQTIJSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-5-methylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(C2C3CC(C=C3)C2)N1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 IHNCWQSEFKFQIZ-KZWYQTIJSA-N 0.000 description 1
- YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C1CC1 YXISEZLIKDLBHD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- CIKWIBPOKXEDFN-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-ethyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(CC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 CIKWIBPOKXEDFN-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N (4s,6s)-6-[2-[2-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)CN1C(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PMSBINLIZBHCDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethoxypropyl)-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(OCC)OCC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVBBJJRTACAPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl)ethyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=CN1CCC1OC(=O)CC(O)C1 RCVBBJJRTACAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 2-(3-benzyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HSGOCVTUBJPSLD-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KZARZYQTEJDTKZ-WDEREUQCSA-N 2-[(7s,9s)-7-(2-oxoethyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]acetonitrile Chemical compound O1[C@H](CC=O)C[C@H](CC#N)OC11CCCC1 KZARZYQTEJDTKZ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC(CCN)OCC PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]1CCN1C(C(F)(F)F)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NBRUYSABHAXNLL-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVBPZZKELHNMDZ-UHFFFAOYSA-M potassium;3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CC(C)(C)OC(=O)CC([O-])=O QVBPZZKELHNMDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
US patentskrift nr. 4.647.576, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6- [ 2 - (substituert-pyrr.ol-l-yl) alkyl ] -pyran-2-oner.
US patentskrift nr. 4.681.893, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-1- yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser
er nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-coenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) og er således nyttige hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler.
Særlig verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]~lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2- (1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Ovennevnte forbindelser er blitt fremstilt ved en lineær syntetisk rute,
som gjorde bruk av to reaksjoner utført ved lave temperaturer (-78°C) under omhyggelig kontrollerte betingelser. De to reaksjoner omfattet addisjon av dianionet av etylacetoacetat til et aldehyd og reduksjon av hydroksyketonet fremstilt ved denne reaksjon med natriumborhydrid og et trialkylboran. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer de ønskede målforbindelser i høyt diastereomert overskudd, er de vanskelige å utføre i stor skala, og de anvender kostbare reagenser som er vanskelige å håndtere. De frembringer heller ikke enantiomert rene produkter. De ved de tidligere fremgangsmåter fremstilte materialer kan separeres til enantiomert rene produkter, men prosessen er meget dyr og tidkrevende, og den resulterer i tap av mer enn 50% av utgangsmaterialet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte forbindelser ved anvendelse av en hittil ukjent syntese.
Ytterligere har man uventet funnet at de særlig
verdifulle hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-
(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid kan fremstilles fra et hittil ukjent mellomprodukt ved hjelp av færre trinn og med høyere utbytter enn ved de tidligere fremgangsmåter. Hertil kommer at den foreliggende fremgangsmåte går ut fra billige utgangsmaterialer og er anvendelig til syntese i stor skala.
Følgelig er et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
og en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpnede laktonring av en forbindelse med formel I,
hvor R1 er
1- naftyl,
2- naftyl,
fenyl eller
fenyl substituert med
fluor,
klor eller
brom,
R2 eller R3 uavhengig av hverandre er
hydrogen,
fenyl eller
-CONHR_, hvor R, er
b o
fenyl,
R. er
4
alkyl med ett til seks karbonatomer,
hvilken fremgangsmåte omfatter at man:
(a) omsetter 1,6-heptadien-4-ol med
(1) alkyllitium
(2) efterfulgt av jod og karbondioksyd og (3) behandler det resulterende jodkarbonatmellom-produkt in situ med en base i en vandig alkohol ved 0°C til 40"C for å oppnå en forbindelse med formel IX,
(b) behandler forbindelsen med formel IX med
(1) en alkalicyanid ved 0°C til 40°C og
(2) omsetter det resulterende diolmellomprodukt in situ med et ketaldannende reagens i nærvær av en syre for å oppnå en forbindelse med formel
VIII
hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl eller R? og Rg danner sammen - (CH2)n -,
hvor n er 4 eller 5,
(c) behandler forbindelsen med formel VIII med
(1) ozon i et inert oppløsningsmiddel og
(2) omsetter det resulterende mellomprodukt in situ med oksygen og trifenylfosfin ved -20"C til - 78"C for å oppnå en forbindelse med formel VII
VII
hvor R7 og Rg er som ovenfor definert,
(d) behandler forbindelsen med formel VII med et oksydasjonsmiddel ved ca. 0°C for å oppnå en forbindelse med formel VI
VI
hvor R_ og R_ er som ovenfor definert,
(e) behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Hal er halogen, og RQa er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe, i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse med formel V
hvor R_, RQ og R_ er som ovenfor definert,
/ o y a
eller behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Rgb er tertiær butyl, tertiær amyl eller a, a-dimetylbenzyl, i nærvær av et aktiveringsmiddel, en katalytisk mengde av en base og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med
formel V,
b
hvor R7, Rg og Rgb er som ovenfor definert,
(f) behandler forbindelsen med formel V Sl med hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre ved 0°C til 70°C for å oppnå en forbindelse med formel IV
hvor R„, R_ og R. er som ovenfor definert,
7 8 9a
eller behandler forbindelsen med formel V, b med hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre eller en katalysator og en base ved 0°C til 70°C for å oppnå en forbindelse med formel IV^
R? R8
hvor R7, Rg og R9b er som ovenfor definert,
(g) behandler forbindelsen med formel IV clmed en forbindelse med formel III
hvor R1# R2, R3 og R4 er som ovenfor definert i et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse
med formel II
a
hvor Rlf R2, R3, R4, R7, Rg og Rga er som ovenfor definert,
eller behandler forbindelsen med formel IV. b med en forbindelse med formel III i et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel II.
b
hvor Rx, R2, R3, R R <R>g og Rgfo er som ovenfor
definert,
(h) og endelig behandler en forbindelse med formel IIcl
med
(1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel
(2) efterfulgt av hydrolyse med en base
(3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel under samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, eller behandler en forbindelse med formel Ilb med (1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel
(2) efterfulgt av tilsetning av en base
(3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel under samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, (i) og eventuelt omdanner den resulterende forbindelse med formel I til en dihydroksysyre svarende til den åpnede laktonring av strukturformel I ved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere eventuelt omdanner dihydroksysyren til et tilsvarende farma-søytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte og, såfremt det ønskes, omdanner det tilsvarende farma-søytisk akseptable salt til en dihydroksysyre på konvensjonell måte og, såfremt det ønskes, omdanner dihydroksysyren til en forbindelse med formel I ved oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel.
Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel II hvor Rg er alkyl med ett til åtte karbonatomer, en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe eller a,a-dimetylbenzyl, og R , <R>2,<R>3,<R>4, R7 og Rg er som ovenfor definert, hvilket er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe, som har fra ett til åtte karbonatomer, og som for eksempel omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, tertiær-amyl, n- heksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende.
"Cykloalkyl" refererer til en tre- eller seksleddet mettet hydrokarbonring og omfatter for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Alkoksy" er O-alkyl, hvor alkyl er som ovenfor definert.
"Alkanoyloksy" er en alkylgruppe som ovenfor definert, bundet til en karbonylgruppe og derfra gjennom et oksygenatom til den molekylære stamrest.
"Karboalkoksy" er en alkylgruppe som ovenfor definert, bundet til et oksygenatom og derfra gjennom en karbonylgruppe til den molekylære stamrest.
"Norbornenyl" er en gruppe avledet ved fjernelsen av et hydrogenatom (dog ikke fra et brohodekarbonatom) fra bicyklo-[2.2.1]hept-2-en.
"Halogen" er jod, brom og klor.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og omfatter for eksempel litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter for eksempel kalsium, barium, strontium og lignende.
"Edelmetall" er platina, palladium, rhodium, ruthenium og lignende.
En foretrukken forbindelse med formel I fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er én, hvor R er 1-naftyl, fenyl,
eller fenyl substituert med
fluor,
klor eller
brom.
Likeledes foretrukket er en forbindelse med formel I fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvor R4 er alkyl med ett til seks karbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er følgende: trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-lH-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-lH-pyrrol-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-1-y1]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-(1,1-dimetyletyl)-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-1-y1]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-1etrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(2-metoksyfenyl) -5-metyl-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-2-on,
trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(2-metoksyfenyl) -5-(1-metyletyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-on,
trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-metyl-5-(1-naftalenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-(2-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl)etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid,
(2R) -trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N> 4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid,
trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-5-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-2-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid og
en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpne laktonring av forbindelser med struktur-fomtel I.
Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel I nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A reduktase (HMG CoA reduktase) og er således nyttige som hypolipidemiske eller hypocholesterolemiske midler.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er i sitt første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av HMG CoA reduktaseinhibitorer med formel I. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse i dens første aspekt er skissert i skjema I:
En forbindelse med formel IX fremstilles fra den kjente 1,6-heptadien-4-ol (XI) under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Bongini, A., et al, Journal of Organic Chemistry, 47., side 4626-4633 (1982) og Majewski, M. , et al, Tetrahedron Letters, 25, side 2101-2104 (1984). Således reageres den homoallyliske alkohol (XI) med et alkyllitium som for eksempel n-butyllitium efterfulgt av jod og karbondioksyd for å oppnå jodkarbonat (X) ved -35°C til -20°C, hvilket ikke isoleres, men behandles in situ med en base, så som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende i en vandig alkohol med ett til tre karbonatomer som for eksempel metanol, etanol, isopropanol og lignende ved ca. 0°C til ca. 40°C for å oppnå epoksydet med formel IX. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med kaliumkarbonat i vandig metanol ved ca. 0°C til ca. 40°C, fortrinnsvis 0°C. Epoksydringen med formel IX åpnes med enten kalium- eller natriumcyanid i en vandig alkohol, som for eksempel metanol, etanol, tertiær butanol, isopropanol og lignende ved ca. 0°C til ca. 40°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med kaliumcyanid i vandig isopropanol ved ca. 25"C. Det resulterende diolmellomprodukt isoleres ikke, men behandles in situ med et ketaldannende reagens som for eksempel aceton, dimetoksypropan, 2-metoksypropen, benzaldehyd, cyklopentan, cykloheksanon, 1,1-dimetoksycyklopentan, 1,1-dimetoksycykloheksan og lignende i nærvær av en syre som for eksempel kamfersulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær av overskudd av reagens eller i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende ved ca. 0°C til reagensets eller oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel VIII, hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl eller R_ / og Ro Q sammen er -(CH0) n-, hvor n er 4 eller 5. En forbindelse med formel VIII behandles med ozon i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende, og det resulterende mellomprodukt ozonid som ikke isoleres, skylles in situ med oksygen for å fjerne ozonet og behandles derefter med trifenylfosfin eller dimetylsulfid ved ca. -20°C til ca. -78°C, fortrinnsvis ca. -78°C for å oppnå en forbindelse med formel VII, hvor R_ og RQ er som ovenfor definert. En forbindelse med formel VII behandles med et oksyderingsmiddel som for eksempel kromtrioksyd-svovelsyre-vann og lignende ved ca. 0°C for å oppnå en forbindelse med formel VI, hvor R7 og Rg er som ovenfor definert. En forbindelse med formel VI behandles med en forbindelse med formel hvor Hal er halogen som for eksempel jod, klor, brom, og R_ er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe, fortrinnsvis isopropyl, isobutyl og lignende i nærvær av en base som for eksempel 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) og lignende for å oppnå en forbindelse med formel V . hvor R_, RQ og R_ er som ovenfor
a / ■ o ?a
definert. Videre behandles forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Rgk er tertiær butyl, tertiær amyl eller a,a-dimetylbenzyl i nærvær av et aktiveringsmiddel som for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol og lignende i nærvær av en base som for eksempel 4-dimetylaminopyridin og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran og lignende for å oppnå en forbindelse med formel V^, hvor R7, Rg og Rgb er som ovenfor definert. En forbindelse med formel va„ behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator så som et edelmetall, for eksempel platina, palladium, rhodium, ruthenium, derivater derav og lignende, eller Raney-nikkel, fortrinnsvis platinadioksyd, og en syre som for eksempel eddiksyre, ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca. 14 til 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel IVa, hvor R_, RD og R_ er som ovenfor definert. Videre behandles en
/ o y a
forbindelse med formel V^ med hydrogen i nærvær av en katalysator så som et edelmetall, for eksempel platina, palladium, rhodium, ruthenium, derivater derav og lignende, og en syre som for eksempel eddiksyre, propansyre og lignende eller en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende, mettet med vannfri ammoniakk eller mettet med vandig ammoniumhydroksyd eller vandig natriumhydroksyd, fortrinnsvis utføres reaksjonen med Raney-nikkel i metanol mettet med vannfri ammoniakk ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca.
14 til ca. 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel IVb, hvor R7, Rg og Rgb er som ovenfor definert. Raney-nikkel og Raney-kobolt som ovenfor beskrevet er findelte former av nikkel og kobolt. En forbindelse med formel XXI fremstilles ved å behandle
en forbindelse med formel VI
hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i findelt form i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende, mettet med vannfri ammoniakk eller mettet med vandig ammoniumhydroksydoppløsning eller en katalysator som for eksempel platina, palladium eller lignende i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende i nærvær av en syre som for eksempel eddiksyre, propansyre og lignende ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca. 14 til ca. 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel XXI.
En forbindelse med formel XXIII fremstilles fra en forbindelse med formel XXV
hvor R_ / og RoQ er som ovenfor definert, under anvendelse av den tidligere beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XXI fra en forbindelse med formel VI. En forbindelse med formel XXV fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel VI hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, og tertiær butylalkohol med et koblingsreagens som for eksempel dicykloheksylkarbodiimid og lignende i nærvær av en base som for eksempel 4-dimetylaminopyridin og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende for å oppnå en forbindelse med formel XXV. En optisk aktiv (R) forbindelse med formel XXIII clfrem-stilles som skissert i skjema II. Utgangsmaterialet (R)-4-cyano-3-[[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butansyre med formel XXIX syntetiseres med utgangspunkt i isoaskorbinsyre under anvendelse av synteser som er velkjente for fagmannen. Denne kjemi er identisk med den som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.611.067 (Merck & Co. Inc.), som anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, under anvendelse av askorbinsyre for fremstilling av (S)-4-cyano-3-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-butansyre.1 1US patentskrift nr. 4.611.067 tilla åpenbart ukorrekt konfigurasjonen R til produktet av denne reaksjonssekvens som startet med askorbinsyre. Således fremstilles de optisk aktive forbindelser fra den kjente isoaskorbinsyre under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Volante R. P. et al, i US patentskrift nr. 4.611.067, men i det tilfelle ved å starte med askorbinsyre. Dette etablerer de i formel XXV a og formel XXIII asom R ønskede optisk aktive sentre. Således behandles (R)-4-cyano-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butansyre med formel XXIX med karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved 0°C til - 40°C, fortrinnsvis -20°C, oppvarmes til 25°C, og det aktiverte syrederivat isoleres ikke, men oppløsningen settes til en suspensjon av et salt av 1,1-dimetyletylmalonsyre som for eksempel kaliumsaltet av 1,1-dimetyletylmalonsyre (halvt ester, halvt salt), vannfri magnesiumklorid og et amin så som for eksempel diisopropyletylamin i acetonitril ved -10°C til 20°C, fortrinnsvis ved 5°C. Blandingen helles i en blanding av IN saltsyre og etylacetat for å oppnå (R) -1,1-dimetyletyl-6-cyano-5-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy-3-oksoheksanoat med formel XXVIII. Ketonet med formel XXVIII behandles med fluoridion ved 0°C til 65°C, fortrinnsvis 25°C for å oppnå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoatet med formel XXVII. Ketonet med formel XXVII behandles med trietylboran og luft (eller metoksydietylboran uten luft) efterfulgt av natriumborhydrid og metanol i tetrahydrofuran ved - 78°C til -110°C, fortrinnsvis -100°C for å oppnå [R-(R*,R<*>)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-hydroksyheksanoat med formel XXVI. Diolen med formel XXVI behandles med et ketaldannende reagens som for eksempel aceton, dimetoksypropan, 2-metoksypropen, benzaldehyd, cyklopentanon, cykloheksanon, 1,1-dimetoksycyklopentan, 1,1-dimetoksycykloheksan og lignende i nærvær av en syre som for eksempel kamfersulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær av overskudd av reagens eller i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende ved 0°C til reagensets eller oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel XXVa, hvor R„ / og Ro0 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer,
fenyl eller R„ og R_ tatt sammen som -(CH_) -, hvor n er 4
/ o £. n
eller 5.
En forbindelse med formel XXVa behandles med hydrogengass i en alkohol så som metanol mettet med vannfri ammoniakk eller vandig ammoniumhydroksyd i nærvær av en katalysator så som Raney-nikkel eller Raney-kobolt eller med en
edelmetallkatalysator så som platinaoksyd i nærvær av en alkansyre så som eddiksyre for å oppnå en forbindelse med
formel XXIII , hvor R_ og R_ er som ovenfor definert,
a lo
Ytterligere kan en optisk aktiv forbindelse med formel IV eller formel IVfe fremstilles med utgangspunkt i det optisk aktive epoksyd med formel IX. Fremstillingen av det optisk aktive epoksyd med formel IX beskrives av Kocienski, P. J., et al, Journal of the Chemical Society Perkin Transaction I. side 2183-2187 (1987).
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I skisseres i skjema III:
En forbindelse med formel IV eller formel IV. omsettes
a b
med en forbindelse med formel III,
hvor R1 er
1- naftyl,
2- naftyl,
fenyl eller
fenyl substituert med
fluor,
klor eller
brom,
R2 eller R3 uavhengig av hverandre er
hydrogen,
fenyl eller
-CONHR,,, hvor R, er
o b
fenyl,
R, er
alkyl med ett til seks karbonatomer,
i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende ved oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel II& eller formel 11^, hvor Rx, R2, R3, R4, R?, Rg, Rga og Rgb er som ovenfor definert. Endelig behandles en forbindelse med formel II clmed en syre som for eksempel vandig saltsyre og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran efterfulgt av hydrolyse med en base som for eksempel natriumhydroksyd. Reaksjonen nøytraliseres med en syre som for eksempel vandig saltsyre og oppløses og/eller oppvarmes i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R , R2, R3 og R4 er som ovenfor definert.
Videre behandles en forbindelse med formel II, b med en syre så som for eksempel vandig saltsyre og lignende i et
inert oppløsningsmiddel så som for eksempel tetrahydrofuran og lignende i ca. 15 timer efterfulgt av tilsetning av en base så som for eksempel natriumhydroksyd og lignende og omrøres i ca.
3 0 timer. Reaksjonen gjøres atter sur med en syre så som for eksempel vandig saltsyre og oppløses og/eller oppvarmes i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R1, R2, R3 og R4 er som ovenfor definert. Visse av forbindelsene med formel III er enten kjente eller kan fremstilles ved fagmessig kjente fremgangsmåter. De ringåpnede dihydroksysyrer med formel
hvor R , R2, R3 og R4 er som ovenfor definert, kan fremstilles fra laktonforbindelsene med formel I ved hjelp av konvensjonell hydrolyse så som for eksempel natriumhydroksyd i metanol, natriumhydroksyd i tetrahydrofuran-vann og lignende av laktonforbindelsene med formel I.
I den ringåpnede dihydroksysyreform reagerer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å danne salter med farmasøytisk akseptable metall- og aminkationer dannet fra organiske og uorganiske baser. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metallsalt" dekker salter dannet med natrium-, kalium-, kalsium, magnesium-, aluminium-, jern- og sinkioner. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt aminsalt" dekker salter med ammoniakk og organiske nitrogenholdige baser som er sterke nok til å danne salter med karboksylsyrer. Baser som er nyttige til dannelsen av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baseaddisjonssalter av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, utgjør en klasse, hvis grenser er lettforståelige for fagmannen.
Den frie dihydroksysyreform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan regenereres fra saltformen, om ønsket ved å bringe saltet i kontakt med en fortynnet vandig oppløsning av en syre så som saltsyre.
Den ringlukkede laktonform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan regenereres ved oppløsning av dihydroksysyreformen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen, benzen, etylacetat og lignende ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets kokepunkt, vanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjernelse av det resulterende vann og vanligvis, men ikke nødvendigvis, med sterk syrekatalysator som for eksempel konsentrert saltsyre og lignende.
Baseaddisjonssaltene kan avvike fra de frie syreformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i slike fysiske karakteristika som oppløselighet og smeltepunkt, men betraktes ellers som ekvivalente med den frie syreform, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i solvat-eller ikke-solvatform, og slike former er ekvivalente med ikke-solvatformene, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene med strukturformel I ovenfor har to asym-metriske karbonsentre, ett ved 4-hydroksyposisjonen av pyran-2-on-ringen, og det annet ved 6-posisjonen av pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrolgruppen er bundet. Denne asymmetri gir anledning til fire mulige isomerer, -hvorav de to er 4R,6S-og 4S,6R-isomerene, og hvorav de to andre er 4R,6R- og 4S,6S-isomerene. Den foretrukne isomer ifølge den foreliggende oppfinnelse er 4R,6R-isomeren av forbindelsene med formel I, I cl og XII ovenfor.
De følgende ikke-begrensende eksempler belyser den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Trans- 6- r 2 - r 2- etvl- 5- ( 4- f luorf envl) - lH- pvrrol- l- vl 1 - etvl 1 - tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Trinn A: Fremstilling av CR*, R*)- a- 2- propenvloksiranetanol n-Butyllitium, 129 ml (200 mmol) settes dråpevis til en 0°C oppløsning av 1,6-heptadien-4-ol, 22,4 g (0,2 mol), i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, inntil trifenylmetanindikatoren blir rød. Derefter tilsettes karbondioksyd under gjennombobling i 30 minutter ("lecture" kolbe karbondioksyd passert gjennom tørremiddel), og den lysegule oppløsning omrø-res i 30 minutter under en ballong med karbondioksyd. Til denne oppløsning settes jod, 101,4 g (0,4 mol), oppløst i "200 ml vannfri tetrahydrofuran i løpet av 60 minutter. Blandingen står til oppvarmning til romtemperatur natten over, fortynnes med etylacetat, vaskes med 10% natriumbisulfittoppløsning, mettet oppløsning av natriumbikarbonat, saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 200 ml metanol og 20 ml vann, avkjøles til 0°C, og 0,5 g fast kaliumkarbonat tilsettes. Blandingen omrøres kraftig i seks timer, filtreres, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Efter ekstraksjon av det vandige lag 2x med etylacetat, vaskes de samlede organiske faser med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Lynkromatografi (4:1 heksan-etylacetat) gir efter konsentrasjon i vakuum 18 g (R<*>,R<*>)-a-2-propenyloksiranetanol.
200 MHZ NMR (CDC13) <S 1,5-1,65 (m, 1H) , 1,90 (dt, 1H, J = 15, 4 Hz), 2,2 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 5,80 (m, 1H).
IR (film) 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918, 827
-1
cm
Trinn B: Fremstilling av f±)- cis- 2, 2- dimetyl- 6-( 2 -
propenvl)- 1, 3- dioksan- 4- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning av (R<*>R<*>)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol-vann ved romtemperatur. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de kombinerte etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 2,2-dimetoksypropan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi gir 1,30 g (±) -cis-2,2-dimetyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,35 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) , 1,67 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,50 (m, 2H) , 3,89 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H) .
IR (film) 2995, 2944, 2255, 1644, 1334 cm"<1.>
Trinn C: Fremstilling av ( ±)- cis- 6-( 2- oksoetyl)- 2. 2-dimetyl- 1. 3- dioksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-2,2-dimetyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 3 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbach generator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Det slukkes for strømmen, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatograf i gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) 6* 1,30 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,46-2,75 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 9,79 (t, 1H, J = 1,6 Hz).
IR (film) 2250, 1720 cm"<1>.
Trinn D: Fremstilling av ( ±)- cis- 6-( cvanometvl)- 2. 2-dimetvl- I, 3- dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (7,6 mmol), tilsettes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetonitril, 1,50 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke avgis. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil vaskevannet er farveløst. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat) , filtreres og konsentreres for å oppnå 1,2 g av syren som størkner ved henstand. Triturering med isopropyleter gir (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre som et farveløst faststoff,
smp. 92-95°C.
En ytterligere triturering/omkrystallisasjon fra isopropyleter gir materiale med smp. 98-103°C.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,35 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,35 (m, 1H) .
13C-NMR(dir-aceton, 50 MHz) S 19,95, 24,91, 30,17, 35,88, 41,34, 65,79, 66,35, 99,70, 117,77, 171,83.
IR (KBr) bred OH 3500-2400, 2254, 1711, 940 cm"<1.>
Trinn E: Fremstilling av ( ± )- cis- l- metyletyl- 6-( cyanometyl) - 2. 2- dimetvl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
Til en oppløsning av (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre, 0,6 g (3 mmol), i acetonitril, 2 ml, settes l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), 0,45 ml (3 mmol) og 2-jodpropan, 0,33 ml (3,3 mmol). Oppløsningen omrøres natten over ved romtemperatur, fortynnes med dietyleter, vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Lynkromatografi gir 0,55 g (±)-cis-l-metyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat. 90 MHz NMR (CDC12) S 1,22 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,3 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,9-4,4 (m, 2H), 4,95 (septet, 1H, J = 7 Hz).
Trinn F: Fremstilling av ( ± )- cis- l- metyletyl- 6-( 2-aminoetvl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En blanding av (±)-cis-l-metyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, 0,55 g, i iseddiksyre hydrogeneres med platinadioksyd ved 50 pund pr. kvadrattomme (PSI). Konsentrasjon, fortynning med etylacetat og vask med bikarbonat efterfulgt av vask med saltvann og tørring gir 250 mg (±)-cis-l-metyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2- dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat. MS 260,1, 244,1
200 MHZ NMR (CDC12) S 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 2,33 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,49 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,85 (br t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (br s, 2H) , 4,00 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 12,03 (septet, 1H, J = 7 Hz).
IR (film) 1734, 1387 cm"<1>.
Trinn G: Fremstilling av ( ±)- cis- l- metyletyl- 6-\ 2 -
f2- etvl- 5- C4- fluorfenvl)- lH- Pvrrol- 1- vll-etyl]- 2, 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av (±)-cis-l-metyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, 0,15 g (0,58 mmol), og l-(4-fluorfenyl)-1,4-heksandion (eksempel A), 0,125 g (0,6 mmol), i 5 ml toluen omrøres og oppvarmes ved tilbakeløpskjøling natten over. Den avkjølte oppløsning konsentreres, og den sterkt UV-aktive pyrrol separeres fra utgangsmaterialet ved preparativ tynnskiktskromatografi, eluering 2x med 4:1 heksan-etylacetat. Dette gir 130 mg rent (±)-cis-l-metyletyl-6-[2-[2-etyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) 6 1,51 (m, 1H), 1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,33 (m, 9H), 1,5-1,6 (m, 3H), 2,27 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,44 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 3H), 5,03 (septet, 1H, J = 6 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,0-7,4 (m,
4H) .
En oppløsning av (±)-cis-l-metyletyl<r->6-[2-[2-etyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 0,13 g (0,3 mmol), i 12 ml 1:2 2M saltsyre-tetrahydrofuran omrøres natten over ved romtemperatur. Dertil settes tilstrekkelig 2M natriumhydroksyd til å bringe pH til 10. Omrøring fortsettes i 30 minutter, vann, 30 ml, tilsettes, og blandingen ekstraheres med dietyleter. Det vandige lag gjøres surt med iskald 6N saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2x). Den organiske fase vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Residuet efter filtrering og konsentrasjon oppløses i toluen (50 ml) og oppvarmes ved tilbakeløpskjøling med azeotrop fjernelse av vann (6 timer). Den avkjølte oppløsning konsentreres og flashkromatograferes for å oppnå 60 mg trans-6-[2-[2-etyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (eluering med 2:1 heksan-etylacetat). 90 MHZ NMR (CDC13) S 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,3-1,8 (m, 4H), 2,3 (br s, 1H, -0H), 2,55 (m, 2H), 2,65 (q, 2H, J = 7Hz), 3,9-4,5 (m, 4H), 5,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,9-7,4 (m, 4H).
EKSEMPEL 2
Trans-( ± )- 5-( 4- fluorfenvl)- 2-( 1- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- T2-( tetrahvdro- 4- hvdroksy- 6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etyl]- lH- pvrrol- 3-karboksamid.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av 4- metyl- 3- okso- N- fenvl- 2-( fenylmetylen) pentanamid.
En suspensjon av 100 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (eksempel B) i 660 kg heksan behandles under omrystning under nitrogen med 8 kg /3-alanin, 47 kg benzaldehyd og 13 kg iseddiksyre. Den resulterende suspensjon oppvarmes til tilbakeløpskjøling med fjernelse av vann i 20 timer. Ytterligere 396 kg heksan og 3 kg iseddiksyre tilsettes, og tilbakeløpskjøling fortsettes med fjernelse av vann i én time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20-25°C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved oppslemning i heksan ved 50-60°C, avkjøling og filtrering. Produktet oppslemmes to ganger med vann ved 20-25<6>C, filtreres og tørres i vakuum for å oppnå 110 kg 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid,
smp. 143,7-154,4°C.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB 5 kapillarkolonne 50-270°C ved 15°C/min. 19,33 min, 99,7% (område).
Gasskromatografi/massespektrometri (GC/MC): M/Z 293 [M]<+>.
Nuklear magnetisk resonans (NMR): (CDC13) S 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, kin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
Trinn B: Fremstilling av ( ±) 4- fluor- a- r2- metyl- l-oksopropvl 1 -" Y- okso- N, lf- dif envlbenzenbutan-amidblanding av rR-( R*, R* n. TR-( R* . S*) 1 . rs-( R*. R* n og rs-( R*. S* n isomerer.
En oppløsning av 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid i 300 1 vannfri etanol konsentreres ved destillasjon av 275 1 etanol. Under argonatmosfære tilsettes 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, 47,5 1 (340 mol) trietylamin og 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende oppløsning omrøres og oppvarmes ved 75-80"C i 23 timer. Produktet begynner å dannes som et fast stoff efter ca. 1,5 timer, men ca. 24 timer er nødvendig for en i det vesentlige fullstendig omsetning. Oppslemningen oppløses i 600 1 isopropanol ved 80°C. Den resulterende oppløsning avkjøles langsomt, og (±)4-f luor-a- [2-metyl-l-oksopropyl] -"Y-okso-N, fl-dif enyl-benzenbutanamid-blandingen av [R-(R*,R<*>)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R<*>,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer isoleres ved filtrering. Vaskning av utfellningsproduktet med isopropanol og tørring i vakuum ga 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'Y-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R*)], [R-(R<*>,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer;
smp. 206,8-207/6°C.
NMR: (CDC13) S 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).
Høytrykksvæskekromatografi (HPLC): (acetonitril:tetrahydrofuran: vann) (40:25:55) Econosil Clg5/z 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,2% (område).
Trinn C: Fremstilling av 1- f3, 3- dietoksypropvl)-5-( 4- fluorfenvl)- 2-( 1- metvletvl)- N.4-di f envl- lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Til en nitrogenrenset kolbe utstyrt med en mekanisk omrører settes 130 kg (311 mol) (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-*y-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R<*>,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer, 540 1 heptan og 60 1 toluen, 59 kg (400 mol) 3-amino-l,l-dietoksypropan og 22,3 kg (218 mol) pivalinsyre. Blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløpskjøling under fjernelse av vann med en Dean-Stark-felle. Blandingen tilbakeløpskjøles i 32 timer og avkjøles langsomt til 60-65"C, fortynnes med 500 1 2-propanol-vann (3:2), podes og avkjøles til 20-25°C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 300 1 2-propanol og tørres i vakuum for å oppnå 133,5 kg 1-(3,3-dietoksy-propyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
smp. 125,1-127,7°C efter omkrystallisasjon fra etanol.
HPLC: (acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55) 1,5 ml/min 254 nm Econosil C. _ 5/i 25 cm R.T. = 37,70 min 99,4% (område)
IO
NMR: ((CD3)2CO) S 1,04 (6H, m, t), 1,47 (6H, d), 1,82 (2H, m) , 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, brt), 6,90-7,50 (14H, m), 8,26 (1H, brs)
Ved en med trinn C analog fremgangsmåte under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel XVI: 1-( 3. 3- dimetoksypropyl)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl-etvl) - N. 4- difenyl- lH- pvrrol- 3- karboksamid.
smp. 167-168,2°C.
5-( 4- fluorfenvl)- 1- r 2-( 4- metyl- l. 3- dioksolan- 2- yl)-etvl1- 2-( 1- metyletvl)- N, 4- difenyl- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
kp. 141,5-145,9°C.
Trinn D: Fremstilling av 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( l-metvletvl)- l-( 3- oksopropyl)- N, 4- difenvl-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
Til en nitrogenskyllet kolbe utstyret med en "overhead"-omrører, et termometer og en kondensator settes 20 kg (37,8 mol) 1-(3,3-dietoksypropyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid sammen med 200 1 aceton. Oppløsningen omrøres, og 100 1 2N saltsyreoppløsning tilsettes. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpskjøling i fire timer, avkjøles derefter til 50°C ± 5°C, podes og avkjøles til 0°C ± 5°C. Produktet oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 1 2-propanol-vann (1:1) og tørres i vakuum ved 50°C i 64 timer for å oppnå 16,2 kg 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid som et off-white faststoff.
Trinn E: Fremstillin<g> av 2-( 4- fluorofenvl)- <S- hvdroksy-5- ( 1- metyletvl) - fl- okso- 3- fenvl- 4- f ( f enyl-amino) karbonyl]- lH- pvrrol- l- heptansyre, metylester.
En 22 1 trehalset kolbe utstyrt med en "overhead"-omrører, et lavtemperaturtermometer og en 2 1 kalibrert skilletrakt tørres ved nitrogenrensning, og 78 g (1,95 mol) 60% natriumhydrid i mineralolje tilsettes efterfulgt av 248 ml (1,76 mol) diisopropylamin og 8 1 tetrahydrofuran. Reaksjonen avkjøles til -10° til 0°C, en signifikant nitrogenrensning av kolben utføres, og 212 ml (1,92 mol) metylacetoacetat tilsettes via en langsom strøm over en periode på 10 til 30 minutter. Omrøring fortsettes ved -10° til 10°C i ytterligere 10 til 30 minutter. Efter avkjøling til -15 til -5°C tilsettes 2,2 1 1,6 M n-butyllitium i heksan i løpet av en 30 til 60 minutters periode, mens temperaturen holdes under 0°C. Omrøring fortsettes ytterligere i 1 til 1,5 timer ved
-15° til 0°C og blandingen avkjøles til -35° til -15°C.
I en separat 5 1 kolbe oppløses 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid med 2,0 1 tørr tetrahydrofuran, avkjølt til 0° til -5°C og settes til anionoppløsningen over en 30 til 45 minutters periode. Reaksjonen omrøres ved -20° til -15"C i 30 til 45 minutter, stanses derefter ved tilsetning av 4 1 vandig 2 N saltsyreoppløsning over 5 til 15 sekunder under hurtig omrøring. Efter opphør av rystning separeres det lavere lag, og det gjenværende organiske lag vaskes med 4 1 mettet vandig natriumklorid.
Trinn F: Fremstillin<g> av cis- f4- fluorfenyl)- B . 6 -
dihydroksy- 5- f1- metvletyl)- 3- fenyl- 4- r( fenvlamino)-karbonyl1- lH- pyrrol- l- heptansvremetylester.
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning, som oppbevares i et 50 1 glassdestillasjonsapparat forsynt med varmekappe konsentreres ved vakuumdestillasjon til en tykk olje, oppløses derefter med 19 1 tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C under en atmosfære av luft. Trietylboran, en 1 molar oppløsning i heksan, (3,20 1, 1,4 ekvivalenter basert på trinn E) tilsettes over en 10 minutters periode, atmosfæren i kolben utskiftes med nitrogen, og kolben kjøles til -105°C i løpet av 3,5 timer. I løpet av denne periode tilsettes to liter
metanol, når temperaturen når -67°C. Pulverisert natriumborhydrid (184 g, 4,8 mol) tilsettes i 20 til 50 g
porsjoner i løpet av 1,5 timer, og reaksjonen holdes mellom . -95° og -106°C i 13 timer, derefter mellom -60° og -100°C i 10 timer. Ureagert natriumborhydrid nøytraliseres ved tilsetning av 750 ml (12,7 mol) eddiksyre i 50 ml porsjoner over en 45 minutters periode under gassavgivelse i vesentlige mengder og med temperaturstigning fra -60° til -40°C. Ytterligere nøytralisering fullføres ved tilsetning av en oppløsning av 1,0 1 30% hydrogenperoksyd (9,7 mol), 3,0 1 vann og 100 g dihydrogennatriumfosfat over en 15 minutters periode, hvilket ledsages av en temperaturstigning fra -40° til 0°C. Reaksjonsblandingen står til oppvarmning til romtemperatur natten over, hvorefter det nedre lag frasepareres, og det øvre lag vaskes med 4,0 1 mettet vandig natriumkloridoppløsning.
Variasjon av trinn F:
Fremstilling av cis- 2-( 4- fluorfenyl) - 0 . <S- dihydroksv- 5- f 1-metyletyl)- 3- fenyl- 4-( fenylamino) karbonyl- lH- pyrrol- 1-heptansyremetylester.
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning konsentreres under vakuum til et volum på 5 til 8 1, oppløses derefter i 20 1 tetrahydrofuran og 4 1 metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 2,1 1 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran (2,1 mol, 1,0 ekvivalent basert på trinn E) tilsettes. Reaksjonen avkjøles til - 97°C i løpet av én time, og 144 g (3,78 mol) natriumborhydrid tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom - 93° og -97°C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står i 60 timer under
nitrogenatmosfære.
Reaksjonen stanses ved tilsetning av 460 ml (7,9 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 8 1 metanol, konsentreres ved vakuumdestillasjon, oppløses påny med 8 1 metanol og konsentreres igjen ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1. Oppløsningen fortynnes med 8 1 tetrahydrofuran, 4 1 heksan og bringes til neste trinn.
Trinn G: Fremstilling av trans-( ± )- 5-( 4- fluorfenyl)-2- f1- metyletvl)- N. 4- difenyl- l- f 2 - ( tetrahydro-4- hvdroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl1-lH- pyrroi- 3- karboksamid.
Den rå reaksjonsblanding fra trinn F avkjøles til 8"C, 8,0 1 2,0 N vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonen omrøres i 2 timer ved 15° til 18°C. Reaksjonen fortynnes med 12 1 vann, og det øvre lag fjernes. Det gjenværende vandige lag vaskes med 8 1 heksan, derefter tilsettes 8 1 etylacetat efterfulgt av 1 1 konsentrert vandig saltsyreoppløsning. Den velomrørte blanding står til separasjon, det nedre lag kas-seres, og det øvre lag vaskes fire ganger med hver 4 1 2 N vandig saltsyreoppløsning.
Etylacetatlaget konsentreres til en skummende sirup ved vakuumdestillasjon, og residuet oppløses i 8 1 toluen. Toluenet konsentreres ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1 og står derefter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende tykke oppslemning filtreres gjennom en Biichnertragt, vaskes med 1 1 kald toluen og 2 1 heksan og tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur for å oppnå 686 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Filtratene vaskes med 2 N vandig saltsyreoppløsning og konsentreres i vakuum til et volum på 2 1 og står derefter ved romtemperatur i tre dager. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes og tørres som før, hvilket gir 157 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. HPLC av de faste stoffer viser 95% trans med 1,3% cis lakton for det første utbytte og 95% trans med 2,3% cis lakton for det annet utbytte. De to utbytter av fast stoff oppløses i 8 1 etylacetat ved oppvarmning til 50 til 60°C og filtreres derefter gjennom en Biichnertragt sammen med 8 1 heksan som er oppvarmet til 50"C. Oppløsningen står til avkjøling til romtemperatur i løpet av 16 timer, den resulterende oppsiemning filtreres gjennom en Biichnertragt, og faststoffet vaskes med 2 1 heksan. Det resulterende faststoff tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur, hvilket gir 720 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid med en 98%:0,9% trans:cis HPLC analyse. Det annet utbytte oppnådd ved konsentrasjon som før er ca. 100 g.
FREMGANGSMÅTE B
Trinn A: Fremstilling av ( ± )- cis- 6-( 2- aminoetvl)- 2, 2-dimetyl- 1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr-rysteflaske inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45 °C og 50 psig hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres gjennom filterhjelp for å fjerne Raney-nikkel, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre,
smp. 165° med dekomponering ved 169°C.
Fourier Transformert Infrarød (FTIR) (KBr): 1201,1, 1399,2, 1561,2, 2924,4, 3569,9 cm"<1>.
"^H-NMR (D20, 200 MHz) S 0,84 (m, 1H) , 0,96 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) ,
1,2-1,5 (m, 3H), 1,84 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, J =6,6 Hz), 1,99 (dd,
1H, J = 14,0 Hz, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J 7,2 Hz) , 3,6-3 ,85
(m, 1H), 3,85-4,15 (m, 1H).
13C-NMR (D20, 50 MHz) S 19,64, 29,32, 32,94, 35,86, 36,95,
44,73,
68,16, 68,25, 100,18, 178,56.
Massespektrum (GC/MS), m/Z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82,
59, 43.
Trinn B; Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenvl)- 2-( l-metvletyl)- N. 4- difenvl- 1- r2-( tetrahydro- 4- hvdroksv-6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyll- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±) -4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'Y-okso-N,jS-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml til ekstraksjon av mellomproduktet fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-di fenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE C
Trinn A: Fremstilling av enten f±)- f2a, 4/ 3. 6/ 3)- eller (±) -
( 2a. 4a f 68 )- 2- fenvl- 6- f 2- propenyl)- 1. 3- dioksan- 4-acetonitril.
Kaliumcyanid 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de forenede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml benzaldehyddimetylacetal, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,30 g av enten (±) - (2a,4/8, 6/3) - eller (±) -(2a,4a, 6/3) -2-fenyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDCl3) S 1,48 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58
(m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,1 5,2 (m, 2H), 5,53 (s, 1H) , 5,87 (m, 1H) , 7,3 - 7,6 (m, 5H)
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 24,23, 35,07, 39,79, 71,57, 75,48, 100,44, 116,37, 117,53, 125,89, 127,91, 128,61, 133,05, 137,71.
GC/MS m/e 243 (M<+>), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.
FTIR (rent) 699,6, 758,7, 920,8, 1028,8, 1051,9, 1121,4, 1345,2, 1383,7, 1401,7, 2253,1, 2916,6 cm"<1>.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller (±) -
( 2a . 4B . 6/ 3) - 6- ( 2- oksoetvl) - 2- fenvl- 1. 3- dioksan- 4-acetonitril.
En oppløsning av enten (±) - (2a, 4/3, 66) - eller ( + )-(2a,4a,6a)-2-fenyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 4,11 g (16,89 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Det slukkes for strømmen, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,87 g (18,58 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 3,75 g rent enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±) -(2a, 4)3,6/3) -6-(2-oksoetyl) -2-fenyl-l, 3-dioksan-4-acetonitril.
GC/MS m/e 245 (M<+>), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41.
Trinn C: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller (±) -
( 2a. 4/ 3. 6/ 3) - 6-( cyanometyl) - 2- fenvl- l. 3- dioksan- 4-eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±) - (2a, 4/3, 6/3)-6-(2-oksoetyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetonitril, 1,86 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve forblir. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 3 00 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,84 g av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a-(2a,4/3,6/3)-6-(cyanometyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre som en gul gummi.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,61 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 3H) 2,82 (dd, 1H, J = 15,9 Hz, J = 7,1 Hz), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Trinn D; Fremstilling av enten ( ±)- ( 2a. 4a. 6a)- eller ( ±)-( 2a , 4/ 8 . 66 ) - 6- ( 2- aminoetyl) - 2- f enyl- l. 3- dioksan- 4-eddiksvre.
En oppløsning av 0,16 g (0,61 mmol) av enten (±)-
(2a, 4a, 6a)- eller (±) - (2a, 40,60) -6-(cyanometyl) -2-fenyl-l, 3-dioksan-4-eddiksyre i 50 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,2 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 40°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 6 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,11 g av enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±) - (2a, 4/0, 6/3) -6- (2-aminoetyl) -2-f enyl-l, 3-dioksan-4-eddiksyre,
smp. 215,9 -217,9"C med dekomponering.
200 MHZ NMR (D20) S 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,39 (dd, 1H, J = 14,8 Hz, J = 6,7 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 14,8 Hz, J = 7,4 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 4,11 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHz) S 39,20, 39,78, 40,83, 47,11, 78,34, 78,73, 104,06, 129,15, 131,56, 132,38, 140,51, 181,89.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1-metvletyl)- N. 4- difenyl- l- f2-( tetrahydro- 4- hydroksy-6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etyl "[- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g (1,21 mmol) av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,40,60)-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl ] -"Y-okso-N, Ø-dif enylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R<*>,S<*>)]-isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml for å ekstrahere mellomproduktet fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyre, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, oppløsningen omrøres og står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5- (4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE D
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( 2- propenyl)- 6. 10-dioksaspiro r 4. 5] dekan- 7- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 1,1-dimetoksycyklopentan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,40 g (±)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-acetonitril.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( 2- oksoetyl)- 6. 10-dioksaspiro r 4. 5] dekan- 7- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-acetonitril, 3,4 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon
(Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V)
passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slås fra, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent (±)-cis-9-(2-oksoetyl)-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-acetonitril.
Trinn C: Fremstilling av f±)- cis- 9-( cyanometyl)- 6. 10-dioksaspiro f4. 51dekan- 7- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-9-(2-oksoetyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-2-acetonitril 1,70 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,20 g (±)-cis-9-(cyanometyl)-6,10-
dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre som et farveløst faststoff.
Trinn D: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( 2- aminoetyl)-6. 10- dioksaspiro r 4. 5] dekan- 7- eddiksvre.
En oppløsning av 1,17 g (4,88 mmol) (±)-cis-9-(cyanometyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raneynikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,56 g (±)-cis-9-(2-aminoetyl)-6,10-dioksaspiro-[4.5]dekan-7-eddiksyre .
Trinn E: Fremstillin<g> av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2 - ( 1- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r2-( tetra-hvdro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pvran- 2- vl) etyl] - lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,295 g (1,21 mmol) (±) -cis-9-(2-aminoetyl) -6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±) -4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'Y-okso-N,/3-difenyl-benzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R<*>,R*)] og [S-(R*,S*)]-isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere den mellomliggende beskyttede syre fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyre-oppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre tilsettes til etyl-acetatoppløsningen som står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl) -N, 4-dif enyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5-(4-f luorf enyl) -2 - (1-metyletyl) -N, 4 -di f enyl -1- [ 2 - (tetrahydro-4 - hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) etyl] -lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE E
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( 2- propenyl)- 1, 5-dioksaspiro r 5. 5 ] undekan- 2- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 2 0 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat og de forenede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 2,2-dimetoksycykloheksan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,50 g (±)-cis-4-(2-propenyl)-l,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-acetonitril.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,26 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 8H), 1,87 (m, 2H),
2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,51 (d, 2H, J = 6,05 Hz), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,0 - 5,2 (m, 2H), 5,83 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 22,16, 24,71, 25,42, 28,20, 35,47, 38,33, 40,30, 64,08, 66,87, 98,84, 116,53, 116,83, 113,46.
GC/MS m/e 235 (m<+>), 206, 192, 120, 99, 93, 79, 69, 55, 41.
FTIR (film) 964,5, 1121,4, 1160,0, 2253,1, 2937,2 cm"<1>.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( 2- oksoetyl)- 1. 5-dioksaspiro r 5. 51undekan- 2- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-4-(2-propenyl)-1,5-dioksaspiro-[5.5]undekan-2-acetonitril 4,26 g (19,42 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon
(Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V)
passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slukkes, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 5,6 g (21,36 mmol) tilsettes og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 4,04 g rent (±)-cis-4-(2-oksoetyl)-1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-2-acetonitril.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,3 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,7 (m, 4H),
4,20 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 9,81 (t, 1H, J = 1,74 Hz).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 22,39, 22,44, 24,97, 25,59, 28,44, 35,82, 38,48, 49,54, 63,25, 64,17, 99,66, 116,57, 199,82.
GC/MS m/e 237 (m<+>), 208, 194, 122, 94, 81, 55, 42, 41.
FTIR (film) 969,6, 1069,9, 1126,5, 1160,0, 1368,3, 1386,3, 1728,4, 2934,6 cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( cvanometyl)- 1. 5-dioksaspiro r 5. 51undekan- 2- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 4,4 ml (8,85 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-4-(2-oksoetyl)-l,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-acetonitril, 3,62 g (12,6 mmol) oppløst i 30 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 3,65 g (±)-cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre som et gult faststoff.
200 MHz NMR (Pyridin) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 4,19 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) .
Trinn D: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( 2- aminoetvl)- 1. 5-dioksaspiro\ 5. 5] undekan- 2- eddiksyre.
En oppløsning av 0,13 g (±)-cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre i 20 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,2 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 40"C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,13 g (±)-cis-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro-[5.5]undekan-2-eddiksyre.
200 MHZ NMR (D20) S 1,1 - 1,7 (m, 10H), 1,75 - 2,1 (m, 4H), 2,19 (dd, 1H, J = 14,6 Hz, J = 6,7 Hz), 2,31 (dd, 1H, J = 14,6 HZ, J = 7,3 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHZ) 6 24,50, 24,73, 27,55, 30,80, 38,91, 39,39, 39,63, 40,48, 47,03, 69,37, 69,54, 102,74, 181,33.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenvl)-2- ( 1- metyletyl)- N. 4- difenyl- l- f2-( tetrahydro-4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]- lH- pvrrol-3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g (1,21 mmol) (±)-cis-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'Y-okso-N,)S-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105"C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomproduktsyren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat for å fjerne den beskyttende gruppe før laktonisering. Ekstrakten konsentreres og oppløses i 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluor-fenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboks amid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,155 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N, 4-difenyl-l-[2- (tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE F
Trinn A: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 6-( 2- propenyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml dimetoksymetan, kamfersulfonsyre tilsettes, og opp-løsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,20 g (±)-cis-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 6-( 2- oksoetyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 2,57 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slukkes, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 4,87 g (28,58 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,3 g rent (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn C: Fremstilling av ( ± )- cis- 6-( cyanometyl)- 1. 3-dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 1,29 g (7,6 mmol) oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,2 g (±)-cis-6-(cyanometyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre som et farvløst faststoff.
Trinn D: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 6-( 2- aminoetyl)- 1. 3-dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanometyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og avdampes for å oppnå av 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- ( l- metvletyl)- N. 4- difenyl- l- f 1 -( tetrahydro- 4-hydroksy- 6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etyl1- lH- pvrrol-3- karboksamid.
En oppløsning av 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-f luor-a- [ 2-metyl-l-oksopropyl ] -"Y-okso-N, /3-difenylbenzenbutanamid i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105"C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomprodukt syren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,15 g trans-(±)-5-(4- fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE G
Trinn A: Fremstilling av enten ( ±) - ( 2a , 4/ 3. 68 ) - eller ( ±)-( 2a . 4a. 6a)-2-metyl-6- f 2- propenyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksiranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 1,1-dimetoksyetan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,30 g enten (±) - (2a, 4/3, 60) - eller (±)-(2a,4a,6a)-2-metyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a, 4a. 6a)- eller f±W2a. 4fl. 6fi)- 2- metvl- 6-( 2- oksoetvl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av enten (±)-(2a, 40, 60)- eller
(2a,4a,6a)-2-metyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 2,78 g (15,36 mmol), i 100 ml diklorometan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slås fra, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtempertur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±) -(2a, 4/3, 60) -2-metyl-6-(2-okso-etyl) -1, 3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn C: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a . 4a, 6a)- eller ( ±) - ( 2a, 4) 3, 60 ) - 6- ( cyanometyl) -2-metyl-1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (7,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40, 60)-2-metyl-6-(2-oksoetyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 1,40 g (7,6 mmol) oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,01 g enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40, 60)-6-(cyanometyl)-2-metyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre som et farveløst faststoff.
Trinn D: Fremstilling av enten ( ±)- f2a. 4a, 6a)- eller ( ±)- f2a, 40 . 60 )- 6- f2- aminoetyl)-2-metyl-1, 3- dioksan- 4- eddiksvre.
En oppløsning av 0,97 g (4,88 mmol) enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±)-(2a, 40, 60)-6-(cyanometyl)-2-metyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 psig hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,50 g enten
(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,4Æ,6/3)-6-(2-aminoetyl)-2-metyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2-( 1- metvietvl)- N. 4- d i fenvl- 1- r 2-( tetra-hvdro- 4- hvdroksv- 6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etvll - lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,4/3,6/3)-6-(2-aminoetyl)-2-metyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]- y-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid i 5 ml dimétylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomprodukt syren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,14 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2- (tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) - etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE H
Trinn A; Fremstilling av ( ±)- cis- 1. l- dimetyletyl- 6-( cvanometyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
(±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,72 g, 17,44 mmol) oppløses i 20 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,2 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol og efterfulgt av 4,32 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Denne oppløsning står til langsom oppvarmning til romtemperatur over en 76,5 timers periode. Tynnskiktskromatografi (TLC) viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsetter i fem timer, ytterligere 100 ml dietyleter tilsettes, og blandingen filtreres. Bunnfallet vaskes med dietyleter. Filtratet konsentreres til en olje. Det rå produkt kromatograferes på silikagel under eluering med 4:1 heksan:etylacetat. Eluatet konsentreres for å oppnå (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
200 MHz NMR (CDCl3) S 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,50
(S, 3H), 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz) 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC<1>3, 50 MHz) S 19,80, 25,16, 28,30, 29,94, 35,66,,42,56, 65,27, 65,87, 80,96, 99,57, 116,72, 169,83.
GCMS m/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.
FTIR (rent) 954,2, 987,6, 1152,3, 1201,1, 1257,7, 1316,9, 1368,3, 1383,7, 1728,4, 2253,1, 2942,4, 2983,5 cm"<1>.
Trinn B; Fremstilling av ( ±)- cis- 1. 1- dimetyletyl-6- f 2- aminoetyl)- 2. 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av 6,75 g (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl) -2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat i 80 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,7 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 10 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatografi på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 5,48 g (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje som størkner efter en tid.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,77 (brS, 2H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 HZ), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,56, 27,92, 29,96, 36,43, 38,18, 39,65, 42,55, 66,03, 67,16, 80,19, 98,32, 169,80.
GC/MS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.
FTIR (rent) 951,6, 1157,4, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1728,4, 2361,1, 2939,8, 2980,9 cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av trans^( ±)- 5-( 4- fluorfenvl)-2-( 1- metvietvl)- N. 4- di fenvl- 1- f 2-( tetrahydro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etvll-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,79 g (2,89 mmol) (±)-cis-1,1-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat og 1,00 g (2,41 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-7-okso-N,Æ-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R<*>)], [R-
(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]isomerer i 15 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med saltvann. Til det organiske lag settes 5 ml 10% saltsyreoppløsning, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes 1,2 g natriumhydroksyd, og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 50 ml vann, 30 ml heksan og separasjon av lagene. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 50 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 10 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE I
Trinn A: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a . 4a. 6a )- eller ( ± )-( 2a . 40. 6B )- 1. l- dimetvletvl- 6-( 2 - cyanometyl) - 2- fenyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
Enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±)-(2a,4/3, 60) -6-(cyanometyl) - 2-fenyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,07 g, 11,75 mmol) oppløses i 15 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol, efterfulgt av 2,91 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Dennne oppløsning står til langsom oppvarmning til romtemperatur og omrøres over en 16,5 timers periode. Tynnskiktskromatografi (TLC) viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsettes i fem timer. Ytterligere 100 ml dietyleter tilsettes og derefter filtreres. Bunnfallet vaskes med dietyleter. Filtratet konsentreres til en olje. Det rå produkt kromatograferes på silikagel under eluering med heksan:etylacetat 4:1. Eluatet kon sentreres for å oppnå enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±) - (2a, 4/3, 60) -1, l-dimetyletyl-6-(2-cyanometyl)-2-fenyl-l,3-dioksan-4-acetat.
GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ± )- f 2a . 4a. 6a)- eller ( ±W2a. 40 . 6fl)- l. l- dimetvletvl- 6- r2-aminoetvl)- 2- fenvl- 1. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av 1,72 g av enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±)-(2a, 40, 60)-l,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl)-2-fenyl-l,3-dioksan-4-acetat i 30 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,3 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 10 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatografi på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 1,56 g av enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±) -(2a, 4/3, 60) -1, l-dimetyletyl-6- (2-aminoetyl) -2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje som størkner efter en tid.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,2 - 1,9 (m, 4H) 1,44 (s, 9H), 2,03, (br.s, 2H) , 2,42 (dd,' 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,97 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 7,3 - 7,4 (m, 3H) , 7,4 - 7,5 (m, 2H).
<13>C NMR (CDC13, 50 MHz) S 28,07, 36,57, 38,23, 39,25, 42,17, 73,47, 74, 87, 80,60, 100,36, 125,82, 127,88, 128,34, 138,45, 169,73.
GC/MS, m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.
FTIR (film) 699,6, 756,2, 1026,2, 1116,2, 1149,7, 1368,3, 1394,0, 1718,1, 1733,5, 2872,9, 2932,1 cm"<1>.
Trinn C: Fremstillin<g> av trans- ( ± ) - 5- ( 4- f luorf enyl) -
2- r1- metvletyl)- N. 4- difenvl- 1- r2- ftetra-hydro- 4 - hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2 - yl) etyl1-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
Ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte H oppnås tittelforbindelsen ved å anvende (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40,60)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-l, 3-dioksan-4-acetat i stedet for (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
FREMGANGSMÅTE J
Trinn A: Fremstilling av ( ± )- cis- 1. l- dimetyletyl- 4-( cyanometyl)- 1. 5- dioksaspiro[ 5. 51undekan- 2- acetat.
(±) -cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]-undekan-2-eddiksyre 3,32 g (13,12 mmol) oppløses i 15 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol og efterfulgt av 3,25 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Denne oppløsning omrøres og står til langsom oppvarmning til romtemperatur over en 16,5 timers periode. TLC viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsettes i fire timer. 100 ml dietyleter tilsettes og derefter filtreres. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Dette rå konsentrat kromatograferes på silikagel og elueres med 4:1 heksan:etylacetat for å oppnå (±)-cis-1,l-dimetyletyl-4-(cyanometyl) -1,5-dioksaspiro[5,5] undekan-2-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,1 2,0 (m, 12H) 1,43 (s, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 4,1-4,4 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) 22,37, 22,45, 25,08, 28,15, 28,55, 35,80, 38,57, 42,59, 64,31, 64,92, 80,76, 99,56, 116,65, 169,82.
GC/MS m/e 309 (m<+>), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.
FTIR (KBr) 964,5, 1149,7, 1157,4, 1332,3, 1368,3, 1712,9, 2939,8 cm'<1.>
Trinn Bt Fremstilling av ( ±)- cis- 1. 1- dimetyletyl-4-( 2- aminoetvl)- 1. 5- dioksaspirof5. 5]- undekan- 2-acetat.
En oppløsning av 1,19 g (±)-cis-1,1-dimetyletyl-4-(cyanometyl) -1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat i 30 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,3 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 22 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved silikagel lynkromatografi (30:20:1; etylacetat: metanol:ammoniumhydroksyd) for å oppnå 1,18 g (±)-cis-1,l-dimetyletyl-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat som en klar olje som blir til faststoff ved henstand.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 2,34, (m, 2H), 2,50 (br.s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,99 (m, 1H), 4,28 (m, 1H).
GC/MS, m/e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.
FTIR (film) 961,9, 1098,2, 1154,8, 1368,3, 1725,8, 2934,6 cm" 1
Trinn C: Fremstilling av trans-( ± )- 5-( 4- fluorfenyl)-2-( 1- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r 2- ftetra-hydro- 4- hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
Ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte H oppnås tittelforbindelsen ved å anvende (±)-cis-1,l-dimetyletyl-4-(2-aminoetyl)-l,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat i stedet for (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
EKSEMPEL 3
f2R- trans)- 5- f4- fluorfenvl)- 2- f1- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r2-( tetrahydro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av ( R)- 1, l- dimetyletvl- 6- cyano-5- f r ( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksvl- 3- oksoheksanoat.
(R)-4-cyano-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butan-syre, 32 g (0,132 mol), oppløses i 300 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles til -20"C, og karbonyldiimidazol, 27 g (0,165 mol), tilsettes. Oppløsningen omrøres og står til oppvarmning til 25°C over to timer. Oppløsningen settes til en oppslemning av kalium-1,1-dimetyletylmalonat (halvt ester, halvt salt), 60 g (0,3 mol), vannfritt magnesiumklorid, 27,2 g (0,246 mol), diisopropyletylamin, 53 ml (0,3 mol) i 700 ml tørr acetonitril. Blandingen omrøres ved 5°C i 18 timer og ved 15°C i 108 timer. Blandingen helles i en blanding av 1 1 IN saltsyre og 1 1 etylacetat, og det resulterende to-fase system omrøres i 15 minutter. Lagene separeres. Det organiske lag vaskes med 500 ml mettet saltoppløsning og konsentreres for å oppnå en olje. Oljen består av (R)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]-3-oksoheksanoat og noe 1,1-dimetyletylmalonat (halvt ester,
halvt syre) som anvendes direkte i trinn B. Oljen har akseptable NMR spektre efter fradrag av de oppnådde malonatspektre.
Trinn B: Fremstilling av ( R)- 1. l- dimetyletyl- 6- cvano-5- hvdroksv- 3- okso- heksanoat.
En oppløsning av rå (R)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-3-oksoheksanoat, 43 g (0,126 mol) i 350 ml tetrahydrofuran behandles med 213 ml tetrabutyl-ammoniumfluoridoppløsning (1,0 M i heksan). Den resulterende blanding omrøres i fem timer ved 25°C. Blandingen behandles med 500 ml vann, 300 ml dietyleter tilsettes, og lagene separeres. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og filtreres derefter gjennom en silikagelpropp ved hjelp av vannfri dietyleter. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum for å oppnå 21 g rå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat med akseptable NMR, MS og IR spektre.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (d, 2H, J = 6,1), 3,43 (s, 2H), 4,41 (pentet, 2H, J = 6,1 Hz)
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 25,05, 27,86, 48,03, 50,81, 63,39, 82,43, 117,03, 165,84, 202,03.
MS (Kjemisk ionisering) m/e 228, 200, 172, 154.
FTIR (KBr) 1144,5, 1327,2, 1370,9, 1715,5, 1733,5, 2253,1, 2934,6, 2980,9, 3459,3 cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av fR-( R*, R* H- 1. 1- dimetvletyl-6- cyano- 3. 5- dihvdroksvheksanoat.
Rå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat, 21 g (0,0924 mol), oppløses i 940 ml tetrahydrofuran og 190 ml metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 95 ml 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonen avkjøles til -97"C og 6,5 g (0,172 mol) natriumborhydrid tilsettes i 0,5 g porsjoner over 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom -93°C og -97 °C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står under nitrogenatmosfære i 60 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 25 ml (0,395 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 500 ml metanol, konsentreres ved hjelp av vakuumdestillasjon, oppløses påny med 500 ml metanol og konsentreres påny ved hjelp av vakuumdestillasjon for å oppnå en mørk, brun olje. Denne olje tas opp i 500 ml etylacetat og filtreres gjennom en propp av silikagel ved hjelp av 250 ml etylacetat. Oppløsningen inndampes for å oppnå 15 g rå [R-(R*,R*)]-1,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat som anvendes uten ytterligere rensning.
Trinn D: Fremstilling av ( 4R- cis)- 1. l- dimetvletvl- 6-cyanometyl- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
Rå [R-(R ,R )]-1,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksy-heksanoat, 15 g (61 mol), oppløses i 150 ml 2,2-dimetoksypropan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 11,8 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som et off-white fast stoff,
smp. 64,7-68"C med akseptable IR, NMR, C-NMR og analyse.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,36 (m, 1H) , 1,42 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H), 1,50 (S, 3H), 1,79 (dt, 1H, J = 2>5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.
GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
FTIR (KBr) 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm"<1>.
Trinn E: Fremstilling av ( 4R- cis)- 1. l- dimetyletyl- 6-( 2- aminoetyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-cyanometyl-2 , 2-dimetyl-l, 3-dioksan-4-acetat, 5,63 g (0,048 mol), i 100 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,5 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 psi og 40°C. Efter 16 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatograf i på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 4,93 g (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje med akseptable IR, NMR, C-NMR og MS spektre.
200 MHZ NMR (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12 H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (rent) 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm"<1.>
Trinn F: Fremstilling av ( 4R- cis)- 1. l- dimetyletvl- 6-r2 r2-( 4- fluorfenvl)- 5-( 1- metvletvl)- 3- fenvl- 4-f f fenvlamino) karbonyl1- lH- pyrrol- l- yl1 etyl1-2.2-dimetvl- 1. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 1,36 g (4,97 mol), og (±) -4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'y-okso-N,0-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)],
[S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]isomerer, 1,60 g (3,83 mol), i 50 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles lett, og 15 ml 2-propanol tilsettes. Blandingen står til avkjøling til 25°C og filtreres for å oppnå 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-[2[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som et gult fast stoff med akseptable PNMR & C-NMR spektre.
^H-NMR (CDC13, 200 MHz) { 1 - 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (S, 3H) , 1,43 (S, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz) , 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 HZ, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 HZ), 3,5 - 3,9 (m, 3H) , 4,0 -4,2 (m, 2H), 6,8 -7,3 (m, 14H) .
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) <S 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Trinn G: Fremstilling av ( 2R- trans)- 5-( 4- fluorfenyl)-2-( 1- metyletvl)- N. 4- difenyl- l- r 2-( tetrahydro-4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- vi) etyl]- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
(4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-[2[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 4,37 g (6,68 mol), oppløses i 200 ml tetrahydrofuran, og 15 ml 10% saltsyreoppløsning tilsettes, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes natriumhydroksyd (3,6 g), og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 150 ml vann, 90 ml heksan, og lagene separeres. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen,
og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 3,0 ml toluen. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (3,01 g) isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE B
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 2,56 g (9,36 mol), og (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-'Y-okso-N,j8-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]-isomerer, 3,00 g (7,20 mol), i 60 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag settes til 15 ml 10% saltsyreoppløsning, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes natriumhydroksyd (3,6 g), og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 150 ml vann, 90 ml heksan, og lagene separeres. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 3,0 ml toluen. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl) -N, 4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl) - etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (2,92 g) isoleres i to utbytter.
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
EKSEMPEL A
1-( 4- fluorfenvl)- 1. 4- heksandion.
En blanding av 36,61 g (295 mmol) 4-fluorbenzaldehyd, 25
g (297,2 mmol) etylvinylketon, 29 ml (206,9 mmol) trietylamin og 11,94 g (44,25 mmol) 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-tiazoliumklorid omrøres og oppvarmes ved 70°C i seks timer.
Den avkjølte oppløsning fortynnes med 2 liter dietyleter og
vaskes med 2 x 300 ml vann, 2 x 100 ml 2M saltsyre, 100 ml vann, 200 ml mettet oppløsning av natriumbikarbonat og salt-
vann. Det organiske lag separeres, tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 55 g 1-(4-fluorfenyl)-1,4-heksandion efter omkrystallisasjon fra metanol,
smp. 56-57°C.
EKSEMPEL B
4- metyl- 3- okso- N- fenylpentanamid
I en trehalset, 12 1 rundbundet kolbe utstyrt med en
mekanisk omrører, et termometer og installasjon til destillasjon fylles 2,6 1 toluen, 1,73 kg (12 mol) metyl-4-metyl-3-oksopentanoat og 72 g (1,18 mol) etylendiamin.
Blandingen oppvarmes til 80"C, og det påfylles 0,49 kg anilin. Blandingen bringes til tilbakeløpskjøling, og destillasjon påbegynnes. Efter 40 minutter påfylles ytterligere 0,245 kg anilin, og med 40 minutters intervaller påfylles ytterligere to porsjoner anilin (0,245 og 0,25 kg). Destillasjon fortsettes i ytterligere én til fem timer, inntil en total på
985 ml oppløsningsmiddel er fjernet. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 16 timer, og ytterligere 550 ml oppløsningsmiddel fjernes ved destillasjon i vakuum (under anvendelse av ca. 85 mm Hg). Blandingen avkjøles, og 2 1 vann påfylles for å oppnå en olje. Blandingen oppvarmes til 40"C,
og ytterligere 1,0 1 vann påfylles. Syvhundrede milliliter toluen-vann-blanding fjernes ved destillasjon i vakuum (ca. 20
mm Hg). To liter vann påfylles, og blandingen står i 10 dager. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med tre porsjoner heksan. Tørring i vakuum gir 1,7 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid som et hydrat,
smp. 46,5-58,8°C.
HPLC: 98,8% - retensjonstid 3,56 min. 65/35 acetonitril/vann på tørr basis.
VPC: 87,6% - retensjonstid 12,43 min. også 10,8% anilin (dek.).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel I
og en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpnede laktonring av en forbindelse med formel I,
hvor R^ er
1- naftyl,
2- naftyl,
fenyl eller
fenyl substituert med
fluor,
klor eller
brom,
R2 eller R3 uavhengig av hverandre er
hydrogen,
fenyl eller -CONHR-, hvor R_ er
O D
fenyl, R. er 4 er
alkyl med ett til seks karbonatomer,
karakterisert ved at man (a) omsetter 1,6-heptadien-4-ol med (1) alkyllitium (2) efterfulgt av jod og karbondioksyd og (3) behandler det resulterende jodkarbonatmellom-
produkt in situ med en base i en vandig alkohol ved 0°C til 40°C for å oppnå en forbindelse med formel IX, (b) behandler forbindelsen med formel IX med
(1) en alkalicyanid ved 0°C til 40°C og
(2) omsetter det resulterende diolmellomprodukt in situ med et ketaldannende reagens i nærvær av en syre for å oppnå en forbindelse med formel VIII
hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl eller R? og Rg danner sammen - (CH2)n -, hvor n er 4 eller 5, (c) behandler forbindelsen med formel VIII med
(1) ozon i .et inert oppløsningsmiddel og
(2) omsetter det resulterende mellomprodukt in situ med oksygen og trifenylfosfin ved -20°C til - 78°C for å oppnå en forbindelse med formel VII hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, (d) behandler forbindelsen med formel VII med et oksydasjonsmiddel ved ca. 0°C for å oppnå en forbindelse med formel VI
hvor R_ og R_ er som ovenfor definert,
/ o (e) behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Hal er halogen, og R y a er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe, i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse med formel V
a
hvor R7, Rg og Rga er som ovenfor definert, eller behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor R^ er tertiær butyl, tertiær amyl eller a,a-dimetylbenzyl, i nærvær av et aktiveringsmiddel, en katalytisk mengde av en base og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel V^
hvor Ry, Rg og Rgfo er som ovenfor definert, (f) behandler forbindelsen med formel V clmed hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre ved 0°C til 70°C
for å oppnå en forbindelse med formel IV
hvor R_, R_ og Rn er som ovenfor definert, 7 8 3 9a
eller behandler forbindelsen med formel V^ med hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre eller en katalysator og en base ved 0°C til 70°C for å
oppnå en forbindelse med formel IV^
hvor R?, Rg og R9b er som ovenfor definert, (g) behandler forbindelsen med formel IV 3.med en for-
bindelse med formel III
hvor R , R2, R3 og R4 er som ovenfor definert i et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel II
a
hvor Rlf R2, R3, R4, R<7,><Rg> og RQa er som ovenfor definert,
eller behandler forbindelsen med formel IV. b med en
forbindelse med formel III i et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel 11^
hvor Rlf R2, R3, R4, R7, Rg og Rgb er som ovenfor definert, (h) og endelig behandler en forbindelse med formel IIa med (1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel (2) efterfulgt av hydrolyse med en base (3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel under samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I,
eller behandler en forbindelse med formel Ilb med (1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel (2) efterfulgt av tilsetning av en base (3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert
oppløsningsmiddel under samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, (i) og eventuelt omdanner den resulterende forbindelse med formel I til en dihydroksysyre svarende til den åpnede laktonring av strukturformel I ved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere eventuelt omdanner dihydroksysyren til et tilsvarende farma-søytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte og, såfremt det ønskes, omdanner det tilsvarende farma-søytisk akseptable salt til en dihydroksysyre på
konvensjonell måte og, såfremt det ønskes, omdanner dihydroksysyren til en forbindelse med formel I ved oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at a) alkyllitium i trinn (a) er n-butyllitium, og/eller b) alkalicyanid i trinn (b) er kaliumcyanid, og/eller c) oksydasjonsreagenset i trinn (d) er kromtrioksyd-svovelsyre-vann, og/eller d) katalysatoren i trinn (f) for fremstilling av en forbindelse med formel IV a. er platinadioksyd, og/eller e) katalysatoren og basen i trinn (f) for fremstilling av en forbindelse med formel IV^ er henholdsvis Raney-nikkel og vannfri ammoniakk, og/eller f) syren i trinn (h) er saltsyre, og/eller g) basen i trinn (h) er natriumhydroksyd.
3. Forbindelse med formel II
karakterisert ved at R^ er 1- naftyl, 2- naftyl,
fenyl eller
fenyl substituert med
fluor,
klor eller brom,
R2 eller R3 uavhengig av hverandre er
hydrogen,
fenyl, -CONHR-, hvor R, er
fenyl, R. er 4
alkyl med ett til seks karbonatomer, R_ og R_ uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R? og Rg sammen er ~(CH2^n~' hvor n er 4 eller 5; og Ry. er alkyl med ett til åtte karbonatomer, en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe eller a,a-dimetylbenzyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at a) R-, og RQ er metyl, R_ er tertiær butyl, og de to
/ o y
optisk aktive sentre er R, eller b) R^^ er 4-fluorfenyl, <R>2 og R3 er hydrogen, R4 er etyl,
R„ og RQ er metyl, og RQ er isopropyl, eller
/ o y c) Rx er 4-fluorfenyl, R2 er fenyl, R3 er CgH^NHCO-, R4 er isopropyl, R? og RQ er metyl, og Rg er tertiær butyl, og d) de to optisk aktive sentre under c) er R.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15843988A | 1988-02-22 | 1988-02-22 | |
US07/303,733 US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1989-02-01 | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) | 1988-02-22 | 1989-02-22 | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
NO903667A NO177566C (no) | 1988-02-22 | 1990-08-21 | Nye 1,3-dioksan-derivater |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO941725L NO941725L (no) | 1990-09-27 |
NO941725D0 NO941725D0 (no) | 1994-05-09 |
NO177706B true NO177706B (no) | 1995-07-31 |
NO177706C NO177706C (no) | 1995-11-08 |
Family
ID=27484197
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO941725A NO177706C (no) | 1988-02-22 | 1994-05-09 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO177706C (no) |
-
1994
- 1994-05-09 NO NO941725A patent/NO177706C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO941725D0 (no) | 1994-05-09 |
NO177706C (no) | 1995-11-08 |
NO941725L (no) | 1990-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0330172B1 (en) | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5149837A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5280126A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5124482A (en) | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5097045A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5216174A (en) | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
FI108539B (fi) | Parannettu menetelmä (4R-cis)-1,1-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin syntetisoimiseksi | |
Gugelchuk et al. | Methods for converting N-alkyl lactams to vinylogous urethanes and vinylogous amides via (methylthio) alkylideniminium salts | |
US5599954A (en) | N-substituted-7-amino-5-hydroxy-3-oxoheptanoic acid derivatives and method for producing the same | |
NO177706B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
NO177566B (no) | Nye 1,3-dioksan-derivater | |
Valeev et al. | Stereochemical aspects of the beckman rearrangement of oximes of levoglucosenone and its dihydro derivative. Enantioselective synthesis of (+)-γ-pelargonolactone | |
FI66848C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning | |
KR970011579B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조방법 | |
Yamamoto et al. | 1, 1-Bis (methylthio)-2-(phenylsulfonyl) ethene: a useful ketene anion enolate synthon | |
NZ238845A (en) | 4,6-substituted-1,3-dioxane derivatives | |
Craig et al. | Intramolecular diels-alder reactions of diester-tethered trienes. synthesis of medium ring-containing carbocycles and heterocycles | |
CA1273352A (en) | Intermediates useful in the preparation of hmg-coa reductase inhibitors | |
NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
Liepa et al. | Preparation of Some 1-Alkyl-4-[1-(ethoxyimino) butyl]-3-hydroxy-5-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid Ester and Amide Herbicides by Reductive Alkylation of 3, 5-Dimethoxybenzoic Acid | |
Viso et al. | Highly diastereoselective Barbier allylation and iminium cyclization: a simple entry to bicyclic and tricyclic piperazinones | |
Eth | “EL oer | |
JPH04283530A (ja) | 4−置換−2−メチル−1,2−ブタンジオール誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |