KR970011579B1

KR970011579B1 - 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조방법

Info

Publication number: KR970011579B1
Application number: KR1019970702617A
Authority: KR
Inventors: 도날드 유젠 버틀러; 칼 프란시스 데링; 알란 밀러; 토마스 노만 난닝가; 브루스 데이비드 로쓰
Original assignee: 크리스틴 에이 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1997-07-12
Also published as: KR0123813B1; KR0137884B1; KR970011462B1

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조방법

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

미합중국 특허 제4,647,576호에는 특정 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬]-피란-2-온에 대해 기재되어 있으며, 본 명세서에는 선행 기술 문헌으로 기재하였다.

미합중국 특허 제4,681,893호에는 특정 트란스-6-[2-(3- 또는 4-카르복사미도-치환 피롤-1-일)알킬]-4-히드록시-피란-2-온이 기재되어 있으며, 본 명세서에는 선행 기술 문헌으로 기재하였다.

상기 특허에 기재된 화합물은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 N 환원효소(HMG-CoA 환원 요소)의 억제제로서 유용하며, 따라서 저지방성체 및 저콜레스테린혈증제로서 유용하다. 구체적으로 가치있는 저지방성제 및 저콜레스테린혈증제는 트란스(±) 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사이드 및 (2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드이다. 상기 화합물은 두 반응을 주의깊게 조절된 조건하에 저온(-78℃)에서 행하는 선형 합성 방법으로 제조하였다. 두 개의 반응은 에틸아세토아세테이트의 두 음이온을 알데히드에 첨가시키고, 수소화붕소나트륨과 트리알킬보란으로 반응시키는 중에 생성된 히드록시 케톤의 환원을 포함한다. 상기 반응은 과량의 부분 입체 이성질성 목적 화합물을 제공할 지라도, 대량 생산하지 어렵고 다루기가 어려운 값 비싼 시약을 사용한다. 또한, 이 반응은 거울상이성질적으로 순수한 생성물을 생성하지 못한다. 선행 방법으로 제조한 물질은 거울상이성질적으로 순수한 생성물로 분리시킬 수 있지만 이 방법은 매우 고가이며, 시간 낭비적이고, 출발 물질 50% 이상이 손실되는 결과가 발생한다.

본 발명의 목적은 신규한 합성법을 사용하여 상기 화합물을 제조하는 개량된 방법에 있다.

더우기, 본 발명들을 뜻밖에도 특별히 귀중한 저지방성제 및 저콜레스테린혈중제, 트란스(±)5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 및 (2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드는 단지 소수의 단계로써 신규한 중간체로부터 제조할 수 있으며, 선행 방법보다 수율이 높다. 더우기, 본 발명의 방법은 값싼 출발 물질로부터 시작하며, 대량 합성도 가능하다.

[발명의 요약]

따라서, 본 발명의 첫째면은 ;

(a) 1.6-헵타디엔-4-올을 ;

(1) 알킬 리툼과;

(2) 이어서 요오드 및 이산화 탄소와 반응시키고;

(3) 생성된 요오드 카르보네이트 중간체를 그대로 0℃ 내지 40℃에서 수용성 알콜 중에서 염기로 처리하여 다음 일반식(IX)의 화합물을 얻는 단계;

(b) 일반식(IX)의 화합물을;

(1) 0℃ 내지 40℃에서 알칼리 시안화물로 처리하고;

(2) 생성된 디올 중간체를 기대로 산 존재하에서 케탈 형성제와 반응시켜 다음 일반식(VIII)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 일반식(VIII)의 화합물을;

(1) 불활성 용매 중의 오존으로 처리하고;

(2) 생성된 중간체를 -20℃ 내지 -78℃에서 산소 및 트리페닐 포스핀과 반응시켜 다음 일반식(VII)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 일반식(VII)의 화합물을 약 0℃에서 산화제로 처리하여 다음 일반식(VI)의 화합물을 얻는 단계;

(e) 일반식(VI)의 화합물을 염기 존재하에 다음 일반식(XXX)의 화합물로 처리하여 다음 일반식(Va)의 화합물을 얻거나, 또는 일반식(VI)의 화합물을 활성화제, 촉매량의 염기 및 불활성 용매의 존재하에 다음 일반식(XXXI)의 화합물로 처리하여 다음 일반식(Vb)의 화합물을 얻는 단계;

(f) 일반식(Va)의 화합물을 0℃ 내지 70℃에서 촉매 및 산 존재하에 수소로 처리하여 다음 일반식(IVa)의 화합물을 얻거나, 또는 일반식(Vb)의 화합물을 0℃ 내지 70℃에서 촉매와 산 또는 촉매와 염기의 존재하에 수소로 처리하여 다음 일반식(IVb)의 화합물을 얻는 단계;

(g) 일반식(IVa)의 화합물을 불활성 용매 중에서 다음 일반식(III)의 화합물로 처리하여 다음 일반식(IIa)의 화합물을 얻거나, 또는 일반식(IVa)의 화합물을 불활성 용매 중에서 일반식(III)의 화합물로 처리하여 다음 일반식(IIb)의 화합물을 얻는 단계와;

(h) 최종적으로, 일반식(IIa)의 화합물을;

(1) 불활성 용매의 존재하에 산으로 처리하고;

(2) 이어서 염기로 가수분해시키고;

(3) 이어서 산으로 중화시키고;

(4) 불활성 용매 중에서 용해 및(또는) 가열시킴과 동시에 물을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 얻거나, 또는 일반식(IIb)의 화합물을;

(1) 불활성 용매의 존재하에 산으로 처리하고;

(2) 이어서 염기를 첨가하고;

(3) 이어서 산으로 중화시키고;

(4) 불활성 용매 중에서 용해 및(또는) 가열시킴과 동시에 물을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 얻는 단계 및;

(i) 필요할 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 통상의 방법으로 가수분해시킴으로써 구조식(I)의 개환 락톤 고리에 대응하는 디히드록시산으로 전환시키고, 또한 필요할 경우, 디히드록시산을 통상의 방법으로써 제약상 허용되는 염으로 전환시키고, 필요할 경우 대응하는 제약상 허용되는 염을 통상의 방법으로 디히드록시산으로 전환시키고, 필요한 경우, 디히드록시산을 불활성 용매 중에서 가열시킴으로써 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 다음 일반식(I)의 화합물과, 일반식(I)의 화합물의 개환 락톤 고리에 대응하는 디히드록시산 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법이다.

상기 각 식에서, R₁은 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 시클로헥실 ; 시클로헥실메틸 ; 노르보르네닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 탄소수 2 내지 8의 알카노일옥시로 치환된 페닐 ; 벤질 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리디닐-N-옥시드이고, R₂또는 R₃은 독립적으로 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로펜틸 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 치환된 페닐 ; 시아노 ; 트리플루오로메틸; 또는 -CONR₅R₆(여기서, R₅및 R₆는 독립적으로 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐임)이고, R₄는 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로 펜틸 ; 시클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸이고, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 페닐이거나, 또는 R₇및 R₈이 함께 -(CH₂)_n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성하고, Hal은 할로겐이고, R_9a는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 3 내지 6원 시클로알킬기이고, R_9b는 3급 부틸, 3급 아밀 또는 α,α-디메틸벤질이다.

본 발명의 다른 면은;

(a) 다음 일반식(XVII)의 화합물을 불활성 용매 중에서 다음 일반식(XXXII)의 화합물과 반응시키고 생성된 중간체를 산으로 처리하여 일반식(Ia)의 화합물을 얻는 단계 및;

(b) 필요할 경우, 생성된 일반식(Ia)의 화합물을 통상의 가수분해 방법으로 구조식(Ia)의 개환 락톤 고리에 대응하는 히드록시산으로 전환시키고, 또한 필요할 경우, 이 히드록시산을 통상의 방법으로 대응하는 제약상 허용되는 염으로 전환시키고, 필요할 경우, 이 히드록시산을 불활성 용매 중에서 가열함으로써 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 다음 일반식(Ia)의 화합물과, 일반식(Ia)의 화합물의 개환 락톤 고리에 대응하는 히드록시산 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.

상기 각 식에서, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 페닐이거나, 또는 R₇및 R₈은 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성하고, R₁₃은 수소 또는 이다.

본 발명의 셋째 면은;

(a) 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드를 촉매 및 불활성 용매의 존재하에서 벤즈알데히드와 반응시켜서 다음 일반식(XVIII)의 화합물을 얻는 단계;

(b) 일반식(XVIII)의 화합물을 촉매, 염기 및 불활성 용매의 존재하에 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜서 다음 일반식(XVII)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 일반식(XVII)의 화합물을 촉매 및 불활성 용매의 존재하에 다음 일반식(XXXIII)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(XVI)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 최종적으로, 통상의 방법으로 일반식(XVI)의 화합물을 전환시켜 일반식(Ia)의 화합물을 얻는 단계 및;

(e) 필요할 경우, 생성된 일반식(Ia)의 화합물을 통상의 가수분해 방법으로 구조식(Ia)의 개환 락톤고리에 대응하는 히드록시산으로 전환시키고, 또한 필요할 경우, 이 히드록시산을 통상의 방법으로 대응하는 제약상 허용되는 염으로 전환시키고, 필요할 경우, 히드록시산을 불활성 용매 중에서 가열함으로써 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 다음 일반식(Ia)의 화합물과, 일반식(Ia)의 화합물로 개환 락톤 고리에 대응하는 히드록시산 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.

상기 각 식에서, R₁₀및 R₁₁은 각각 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, 또는 R₁₀및 R₁₁은 함께 , -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-를 형성한다.

본 발명의 넷째 면은 다음 일반식(II)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₉는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 3 내지 6원 시클로알킬기 또는 α,α-디메틸벤질이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]

이것은 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 다섯째 면은 다음 일반식(XVI)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₁₀및 R₁₁은 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나 또는 R₁₀및 R₁₁은 함께 또는 -CH₂CH₂CH₂-임]

이것은 일반식(Ia)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명은 여섯째 면은 다음 일반식(IV)의 신규한 중간체이며

[상기 식중, R₇, R₈및 R₉는 상기 정의한 바와 같음]

이것은 일반식(II)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(II)는 다시 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 일곱째 면은 다음 일반식(XXI)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 페닐이거나 또는 R₇및 R₈은 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성함]

본 발명의 여덟째 면은 다음 일반식(V)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₇, R₈및 R₉는 상기 정의한 바와 같음]

이것은 일반식(IV)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(IV)의 화합물은 다시 일반식(II)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(II)의 화합물은 다시 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 아홉째 면은 다음 일반식(VI)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₇및 R₈는 상기 정의한 바와 같음]

이것은 일반식(V)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(V)의 화합물은 다시 일반식(IV)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(IV)의 화합물은 다시 일반식(II)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 일반식(II)의 화합물은 다시 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 열번째 면은 다음 일반식(VII)의 신규한 중간체이며,

[상기 식중, R₇및 R₈는 상기 정의한 바와 같음]

이 중간체는 일반식(VI)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(VI)의 화합물은 다시 일반식(V)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(V)의 화합물은 다시 일반식(IV)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(IV)의 화합물은 다시 일반식(II)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(II)의 화합물은 다시 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 열한번째 면은 다음 일반식(VIII)의 신규한 중간체이며;

[상기 식중, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음];

이 중간체는 일반식(VII)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(VII)의 화합물은 다시 일반식(VI)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(VI)의 화합물은 다시 일반식(V)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(V)의 화합물은 다시 일반식(IV)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(IV)의 화합물은 다시 일반식(II)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(II)의 화합물은 다시 일반식(I)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 열 두번째 면은 다음 일반식(XVII)이 신규한 중간체이며;

이 중간체는 일반식(XVI)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(XVI)의 화합물은 다시 식(Ia)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

본 발명의 열세번째 면은 다음 식(XVIII)의 신규한 중간체이며;

이 중간체는 일반식(XVII)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(XVII)의 화합물은 다시 일반식(XVI)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 이 일반식(XVI)의 화합물은 다시 일반식(Ia)의 콜레스테롤 생합성 억제제를 제조하는데 유용하다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명에 있어서, 알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이기이며, 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 3급 아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다.

시클로알킬은 3 내지 6원 포화 탄화수소 고리를 말하며, 예로서는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.

알콕시는 O-알킬이며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

알카노일옥시는 상기 정의한 바와 같은 알킬기가 카르보닐기에 결합해 있으며, 그렇기 때문에 산소 원자를 통해서 모체 분자 잔기에 결합에 있는 기이다.

카르보알콕시는 상기 정의한 바와 같은 알킬기가 카르보닐기에 결합해 있으며, 그렇게 때문에 카르보닐기를 통해서 모체 분자 잔기에 결합해 있는 기이다.

노르보르네틸은 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔으로부터 수소 원자(무엇보다도 다리목 탄소 원자에서)를 제거함으로써 유도된 기이다.

할로겐은 요오드, 브롬 및 염소이다.

알칼리 금속은 주기율표의 IA족 금속이며, 예로서는 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 들 수 있다.

알칼리 토금속은 주기율표의 IIA족 금속이며, 예로서는 칼슘, 바륨, 스트론튬 등을 들 수 있다.

귀금속으로는 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄 등을 들 수 있다.

본 발명의 개량된 방법에 따라서 제조한 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₁이 1-나프틸 ; 노르보르네닐 ; 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 탄소수 2 내지 8의 알카노일옥시로 치환된 페닐인 것이다.

또한, 본 발명의 개량된 방법에 따라 제조한 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₄가 탄소수 1 내지 6의 알킬, 시클로프로필, 또는 트리플루오로메틸인 것이다.

구체적으로는, 본 발명의 개량된 방법에 따라 제조한 일반식(I)의 바람직한 화합물, 일반식(I)의 화합물의 개환 락톤 고리에 해당하는 디히드록시산 및 제약상 허용 가능한 이들의 염은 다음과 같다.

트란스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스-6-[2-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스-6-[2-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스-6-[2-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스-테트라히드로-4-히드록시-6-[2-[2(2[메톡시페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]-2-H-피란-2-온 ;

트란스-테트라히드로-4-히드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온 ;

트란스-테트라히드로-4-히드록시-6-[2-[2-메틸-5-(1-나프탈레닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2-H-피란-2-온 ;

트란스-6-[2-[2-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-메틸-1H-피롤-1-일)에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 ;

트란스(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 ;

(2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 ;

트란스-2-(4-플루오로페닐)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 ;

트란스-5-(4-플루오로페닐)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-N-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-트리플루오로메틸-1H-피롤-3-카르복사미드.

상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원 효소(HMG CoA 환원 효소)의 억제제로서 유용하며, 따라서 저지방성제 또는 저콜레스테린혈증제로서 유용하다.

본 발명의 첫째면 중의 방법은 일반식(I)의 HMG CoA 환원 효소 억제제의 신규하고, 개량되고, 경제적이고 상업적으로 실행가능한 방법이다. 본 발명의 첫째면의 방법은 다음의 반응식(I)로 요약하였다.

[반응식 I]

일반식(IX)의 화합물은 문헌[본기니, 에이.(Bongini A.) 등의 Journal of Organic Chemistry 제47호 제4626-4633 페이지(1982) 및 마제스키, 엠.(MaJewski. M.) 등의 Tetrahedron Letters 제25호, 제2101-2104 페이지(1984)]에 기재된 방법을 이용하여 공지된 1,6-헵타디엔-4-올(XI)로부터 제조하였다. 따라서, 호모알릴성 알콜(XI)은 n-부틸리튬과 같은 알칼리튬, 이어서 요오드 및 이산화탄소와 반응시켜 -35℃ 내지 -20℃에서 단리시키지 않은 요오도 카르보네이트(X)를 얻어 약 0℃ 내지 40℃에서 탄소수 1 내지 3의 수용성 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 중에서 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 카르보네이트(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 칼슘 등)와 같은 염기로 처리하여 일반식(IX)의 에폭시드를 얻었다. 반응은 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하기로는 0℃ 및 수용성 메탄올 중에서 탄산칼륨으로 수행한다. 일반식(IX)의 에폭시드 고리는 약 0℃ 내지 40℃ 및 수용성 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 3급 부탄올, 이소프로판올 등) 중에서 시안화칼륨 또는 시안화나트륨으로 개환시킨다. 바람직하기로는 반응은 약 25℃에서 수용성 이소프로판올 중의 시안화칼륨으로 수행한다. 생성되는 디올 중간체는 단리시키지 않고 그 자체를 산(예, 캄포르술폰산, 파라-톨루엔술폰산 등)의 존재하, 과량의 시약의 존재하 또는 불활성 용매(예, 디클로로메탄 등)의 존재하에서 및 약 0℃ 내지 시약 또는 용매의 환류온도에서 케탈형성체(예, 아세톤, 디메톡시프로판, 2-메톡시프로판, 벤즈 알데히드, 시클로펜탄, 시클로헥사논, 1,1-디메톡시시클로펜탄, 1,1-디메톡시시클로헥산 등)로 처리하여 일반식(VIII)의 화합물[여기서, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 페닐이거나 또는 R₇및 R₈이 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)를 형성함]을 얻는다. 일반식(VIII)의 화합물은 불활성 용매(예, 디클로로메탄 등) 중에서 오존으로 처리하고, 단리시키지 않은 중간체 오조니드는 그 자체에 산소를 주입하여 오존을 제거하고, 이어서 트리페닐포스핀 또는 디메틸설피드를 약 -20℃ 내지 -78℃, 바람직하기로는 약 -78℃에서 처리하여 일반식(VII)의 화합물[여기서, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 일반식(VII)의 화합물을 약 0℃에서 산화제(예, 삼산화크롬-술폰산-물 등)로 처리하여 일반식(IV)의 화합물[여기서, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 일반식(VI)의 화합물은 염기(예, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데3-7-엔(DBU) 등)의 존재하에서 다음 일반식(XXX)의 화합물

Hal-R_9a(XXX)

[상기 식중, Hal은 할로겐(예, 요오드, 염소, 브롬)이고, R₉는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 3 내지 6원 시클로알킬기, 바람직하기로는 이소프로필, 이소부틸 등 임]로 처리하여 일반식(Va)의 화합물[여기서, R₇, R₈및 R₉는 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 또한, 일반식(VI)의 화합물을 활성화제(예, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등)의 존재하, 염기(예, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 및 불활성 용매(예, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등)의 존재하에서 다음 일반식(XXXI)의 화합물.

HO-R_9b(XXIX)

[상기 식중, R_9b는 3급 부틸, 3급 아밀 또는 α,α-디메틸벤질임]로 처리하여 일반식(Vb)의 화합물[여기서, R₇, R₈및 R_9b는 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 일반식(Va)의 화합물은 약 0℃ 내지 70℃ 약 1 내지 70㎏/㎠(약 14 내지 100 1b/in²)의 압력에서 귀금속(예, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 이들의 유도체 등) 또는 라니 니켈(Raney nickel), 바람직하기로는 아산화백금 및 산(예, 아세트산, 프로판산 등. 바람직하기로는 아세트산)의 존재하에서 수소를 처리하여 일반식(IVa)의 화합물[여기서, R₇, R₈및 R_9b는 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 또한, 일반식(Vb)의 화합물은 귀금속(예, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 이들의 유도체 등) 및 산(예, 아세트산, 프로판산 등)과 같은 촉매 또는 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매의 존재하에서, 불활성 용매(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 등) 중에서 수소로 처리하고, 무수 암모니아로 포화시키거나 또는 수산화암모늄 수용액 또는 수산화나트륨 수용액으로 포화시키고, 바람직하기로는 상기 반응을 약 0℃ 내지 70℃ 및 약 1 내지 70㎏/㎠(약 14 내지 100 1b/in²)의 압력에서 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 중에서 라니 니켈과 함께 행하여 일반식(IVb)의 화합물(여기서, R₇, R₈및 R_9b는 상기 정의한 바와 같음)을 얻었다. 상기 니켈 및 라니 코발트는 니켈 및 코발트를 미세하게 분할시킨 형태이다.

일반식(XXI)의 화합물은 다음 일반식(VI)의 화합물

[상기 식중, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]을 촉매(예, 미세하게 분할시킨 형태 중의 라니 니켈, 라니 코발트 등)하에서 및 불활성 용매(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 등) 중에서 수소로 처리하고, 약 0℃ 내지 70℃ 및 약 1 내지 70㎏/㎠(약 14 내지 100 1b/in²)의 압력에서 불활성 용매(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 등) 중에서 산(예, 아세트산, 프로판산 등)의 존재하에서 무수 암모니아로 포화시키거나 또는 수산화 암모늄 수용액으로 포화시켜 제조하였다.

일반식(XXIII)의 화합물은 다음 일반식(XXV)의 화합물

[상기 식중, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]로부터, 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(XXI)의 화합물을 제조하는 상기 방법을 이용하여 제조하였다.

일반식(XXV)의 화합물은 다음 일반식(VI)의 화합물

[상기 식중, R₇및 R₈는 상기 정의한 바와 같음] 및 3급 부틸알콜을 불활성 용매(예, 디클로로메탄 등) 중에서 염기(예, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서 커플링제(예, 디시클로헥실카르보디이미드 등)로 처리함으로써 제조하였다.

광학적으로 활성인 일반식(XXIIIa)의 화합물(R)은 반응 도표 II에 요약한 방법대로 제조하였다. 출발 물질 일반식(XXIX)의 (R)-4-시아노-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부타노산은 당업계의 숙련자에게 공지된 합성법을 이용하여 이소아스코르브산으로부터 출발하여 합성하였다. 이러한 화학적인 배경은 아스코르브산을 이용하여 (S)-4-시아노-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부타노산을 제조하는 미합중국 특허 제4,611,067호에 기재된 방법과 같으며, 상기 특허는 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재하였다.

[반응식 II]

따라서, 광학 활성 화합물은 볼란트 알. 피.(Volante R.P.) 등의 미합중국 특허 제4,611,067호에 기재된 방법을 사용하여 공지된 이소아스크로브산으로부터 제조하였지만, 상기의 경우에는 아스코르브산으로부터 출발하였다. 이는 일반식(XXVa) 및 일반식(XXIIIa) 중의 목적하는 광학 활성 중심 R인 것으로 입증되었다. 따라서, 일반식(XXIX)의 (R)-4-시아노-3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]부타노산을 0℃ 내지 -40℃, 바람직하기로는 -20℃에서 테트라히드로푸란 중의 카르보닐디이미다졸과 함께 처리하고, 25℃로 가온시켰으며, 활성된 산 유도체는 단리시키지 않았지만, 이 용액을 -10℃ 내지 20℃, 바람직하기로는 5℃에서 1,1-디메틸에틸 말론산(반 에스테르, 반 염) 무수 염화마그네슘의 칼륨염과 같은 1,1-디메틸에틸 말론산의 염 및 아세토니트릴 중의 디이소프로필에틸아민과 같은 아민의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1N염산 및 에틸아세테이트의 화합물에 부어 일반식(XXVIII)의 (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시-3-옥소 헥사노에이트를 얻었다. 일반식(XXVIII)의 케톤을 0℃ 내지 65℃, 바람직하기로는 25℃에서 불소 이온으로 처리하여 일반식(XXVII)의 (R)-1,1-디메틸 에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 얻었다. 일반식(XXVII)의 케톤을 트리에틸보란 및 공기(또는 공기 없이 메톡시디에틸보란으로 처리하고, 이어서 -78℃ 내지 -110℃, 바람직하기로는 -100℃에서 수소화붕소나트륨 및 테트라히드로푸란 중의 메탄올로 처리하여 일반식(XXVI)의 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-히드록시헥사노에이트를 얻었다. 일반식(XXVI)의 디올을 0℃ 내지 시약 또는 용매의 환류온도에서 산(예, 캄포르술폰산, 파라-톨루엔술폰산 등)의 존재하여, 과량의 시약의 존재하 또는 불활성 용매(예, 디클로로메탄 등)의 존재하에서 케탈 형성제(예, 아세톤, 디메톡시프로판, 2-메톡시프로펜, 벤즈알데히드, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 1,1-디메톡시시클로펜탄, 1,1-디메톡시시클로헥산 등)로 처리하여 일반식(XXVa)의 화합물[여기서, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 페닐이거나 또는 R₇및 R₈은 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)]을 얻었다.

일반식(XXVa)의 화합물을 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매의 존재하에서 무수 암모니아 또는 수산화암모늄 수용액으로 포화시킨 메탄올과 같은 알콜 중에서 수소 가스로 또는 아세트산과 같은 알카노산의 존재하에서 산화 백금과 같은 귀금속 촉매로 처리하여 일반식(XXIIIa)의 화합물[여기서 R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다.

또한, 일반식(IVa) 또는 일반식(IVb)의 광학 활성 화합물은 일반식(IX)의 광학 활성 에폭시드로부터 출발하여 제조할 수 있다. 일반식(IX)의 광학 활성 에폭시드의 제조 방법은 문헌[코시엔스키, 피.제이.(Kocienski, P.J) 등의 Journal of the Chemical Society Perkin Transaction I 제 2183-2187페이지(1987)]에 기재되어 있다.

일반식 I의 화합물의 제조방법은 반응식 III에 요약하였다.

[반응식 III]

일반식(IVa) 또는 일반식(IVb)의 화합물을 용매의 환류온도에서 불활성 용매(예, 톨루엔 등) 중에서 일반식(III)의 화합물[여기서, R₁은 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 시클로헥실 ; 시클로헥실메틸 ; 노르보르네틸 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 8의 알카노일옥시로 치환된 페닐 ; 벤질 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 또는 2-, 3-, 또는 4-피리디닐-N-옥시드이고 R₂또는 R₃은 독립적으로 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로펜틸 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 치환된 페닐 ; 시아노 ; 트리플루오로메틸 또는 -CONR₅R₆(여기서 R₅및 R₆은 독립적으로 수소 ; 탄소수 1내지 6의 알킬 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐임)이고, R₄는 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로펜틸 ; 시클로헥실 또는 트리플루오로메틸 임]과 반응시켜 일반식(IIa) 또는 일반식(IIb)의 화합물[여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R_9a및 R_9b는 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다. 마지막으로 일반식(IIa)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중의 염산 수용액과 같은 산으로 처리하고, 이어서 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해시켰다. 이 반응은 염산 수용액과 같은 산으로 중화시키고, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 중에서 용해 및(또는) 가열함과 동시에 물을 제거하여 일반식(I)의 화합물[여기서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같음]을 얻었다.

또한, 일반식(IIb)의 화합물을 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 용매 중에서 약 15시간 동안 염산 수용액과 같은 산으로 처리하고, 이어서 수산화나트륨 등과 같은 염기를 첨가하고, 약 30분 동안 교반시켰다. 반응을 수용액과 같은 산으로 재산성화 시키고, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 중에서 용매 및(또는) 가열시킴과 동시에 물을 제거하여 일반식(I)의 화합물(여기서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같음)을 얻었다.

본 발명의 두번째 면 중의 방법은 일반식(Ia)의 HMG CoA 환원 요소 억제를 제조하는 신규하고, 개량되고, 경제적이고, 상업적으로 적용 가능한 방법이다. 본 발명의 두번째 면 중의 방법은 반응 식(IV)에 요약하였다.

[반응식 IV]

일반식(XVII)의 화합물을 다메틸 술폭시드 등과 같은 불활성 용매의 존재하 및 약 105℃에서 약 15시간 동안 일반식(XXI)의 화합물

[여기서, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 페닐이거나 또는 R₇및 R₈은 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성함]과 반응시키고 물을 제거하여 중간체 유도체(XXII)을 얻었다. 바람직하기로는, 이 반응은 디메틸 술폭시드 중에서 약 105℃에서 약 15시간 동안 행하였다. 중간체 유도체(XXII)는 단리시키지 않았으며, 에틸 아세테이트 등과 같은 불활성 용매중에서 진한 염산 등과 같은 산으로 처리하여 일반식(Ia)의 화합물을 얻었다. 바람직하기로는, 이 반응은 에틸 아세테이트 중에서 진한 염산으로 행하였다.

또한, 일반식(XVII)의 화합물을 헥산, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매의 존재하에서 용매(들)의 환류 온도에서 다음 일반식(XXIII)의 화합물

[여기서, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 페닐이거나 또는 R₇및 R₈이 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성함]

과 약 24시간동안 반응시켰다. 중간체 유도체(XXIV)는 단리시키지 않았으며, 10% 염산 수용액과 같은 산으로 약 15시간 동안 처리하고, 이어서 수산화나트륨 등과 같은 염기를 첨가하고, 산으로 약 30시간 동안 재산성화시켜서 일반식(Ia)의 화합물을 얻었다.

본 발명의 셋째 면중의 방법은 일반식(Ia)의 HMG CoA 환원 효소 억제제를 제조하는 신규하고, 개량되고, 경제적이고 상업적으로 적용 가능한 방법이다. 본 발명의 셋째 면중의 방법은 반응식(V)에 요약하였다.

[반응식 V]

4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드(XIX)는 톨루엔 중의 메틸 4-메틸-3-옥소 펜타노에이트(XX), 아닐린 및 에틸렌디아민의 혼합물을 가열시킴으로써 얻었다. 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드(XIX)을 약 60℃ 내지 120℃에서 톨루엔, 헵탄, 헥산 등과 같은 불활성 용매 중의 피페리딘 및 빙초산, 에틸렌 디아민 및 빙초산, β-알라닌 및 빙초산 등과 같은 촉매의 존재하에서 벤즈알데히드와 약 24시간 내지 36시간 동안 반응시킴으로써 물을 제거하여 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드(XVIII)을 얻었다. 바람직하기로는, 이 반응은 환류 온도에서 헥산중의 빙초산 및 β-알라닌으로 약 24시간 동안 행하였다. 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)-펜탄아미드(XVIII)를 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드, 3,4-디메틸-5-(2-히드록시에틸)티아졸륨 요오다이드, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드, 티아민 히드로클로라이드 등과 같은 촉매 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데3-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 등과 같은 염기 존재 또는 부재하에, 또는 테트라히드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 이소프로판올, 피리딘 등과 같은 용매의 존재하에서 및 무수 조건하에 거의 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 20 내지 30시간 동안 반응시켜서 일반식(XVII)의 화합물을 얻었다. 바람직하기로는, 이 반응은 약 75 내지 80℃에서 에탄올중의 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 및 트리에틸아민의 존재하에서 행하였다. 일반식(XVII)의 화합물을 약 5℃ 내지 용매의 환류온도에서 다음 일반식(XXXIII)의 화합물

[상기 식중, R₁₀및 R₁₁은 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나 또는 R₁₀및 R₁₁은 함께 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂-를 형성함]과 다음 일반식의 촉매

R₁₂CO₂H

[여기서, R₁₂는 CH₃, CF₃, ClCH₂-, C₆H₅CH₂CH₂-, C₆H₅CH₂-, HO₂CCH₂-, HO₂CCH₂CH₂-, C₆H₅-, 파라-Cl-C₆H₅-, ClCH₂CH₂-, 메타-H₃C-C₆H₅-, 파라-H₃C-C₆H₅-, 3급-C₄H₉- 또는 트리에틸아민 염화수소임] 및 테트라 히드로푸란, 헥산, 톨루엔, 에탄올, 3급-부틸아세테이트, 에틸아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 이소프로판올, 디메틸술폭시드 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 약 24시간 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 물을 제거하여 일반식(XVI)의 화합물을 얻었다. 바람직하기로는, 이 반응은 환류하에 피발산 및 톨루엔과 헵탄의 혼합물의 존재하에서 약 48시간 동안 행하여 물을 제거하였다. 일반식(XVI)의 화합물은 미합중국 특허 제4,681,893호에 기재된 방법을 사용하여 통상의 방법으로 일반식(Ia)의 화합물로 전환시켰다.

일반식(III)의 특정 화합물은 공지되었거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 다음 일반식의 개환디히드록시산

[상기 식중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같음]은 통상의 가수분해방법으로써, 예를 들면 메탄올중의 수산화나트륨, 테트라히드로푸란-물 중의 수산화나트륨 등으로써 일반식(I)의 락톤 화합물로부터 제조할 수 있다.

일반식(XII)에 개환 디히드록시산은 일반식(Ia)의 락톤 화합물의 통상의 가수분해방법으로써 일반식(Ia)의 락톤 화합물로부터 제조할 수 있다.

개환 디히드록시산 형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 제약상 허용가능한 금속과 유기 및 무기 염기로부터 형성된 아민 양이온과 반응하여 함께 염을 형성한다. "제약상 허용가능한 금속염"이라는 용어는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온으로 형성된 염을 말한다. "제약상 허용가능한 아민염"이라는 용어는 카르복실산과 함께 염을 형성하기에 충분한 정도의 암모니아 및 유기질소성 염기를 가지는 염을 말한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 비독성 염기 부가염의 형성에 유용한 염기들은 당업계에 숙련된 사람들이 제한점을 쉽게 이해하는 군을 형성한다.

본 발명의 화합물의 디히드록시 유리산 형태는 필요한 경우 이 염을 염산과 같은 묽은 산 수용액과 접촉시킴으로써 상기 염 형태로부터 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물의 폐환 락톤 고리 형태는 약 0℃ 내지 용매의 비등점에서, 톨루엔, 벤젠, 에틸아세테이트 등과 같은 불활성 용매중에서 본 발명의 화합물의 디히드록시산을 용해시킴으로써 재생시킬 수 있으며, 통상적으로는 반드시 생성되는 물을 동시에 제거시킬 필요는 없으며, 진한 염산 등과 같은 강산 촉매를 반드시 사용할 필요는 없다.

염기 부가염은 용해도 및 융점과 같은 물성에 있어서는 본 발명 화합물의 유리산 형태와 상이하지만, 본 발명의 목적에 있어서 다른 것은 유리산 형태와 동일하다.

본 발명의 화합물은 용매화합물 또는 비용매화합물 형태로 존재할 수 있으며, 이와 같은 형태는 본 발명의 목적을 위해서는 비용매화합물 형태와 동일하다.

상기 구조식(I), (Ia) 및 (XII)의 화합물은 두개의 비대칭성 탄소 중심을 가지며, 알킬피롤리가 결합해 있는 피란-2-온 고리의 4-히드록시 위치에 1개가 있고, 피란-2-온 고리의 6-위치에 다른 1개가 있다. 이러한 비대칭성 4개의 이성질체를 가능하게 하며, 이들중의 2개는 4R, 6S 및 4S, 6R-이성질체이고, 다른 2개는 4R, 6R 및 4S, 6S-이성질체이다. 본 발명의 바람직한 이성질체는 상기 일반식(I), (Ia) 및 (XII)의 화합물의 4R, 6R-이성질체이다.

다음의 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 발명자들의 바람직한 방법을 예시한다.

[실시예 1]

트란스-6-[2-[2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-에틸-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온

A단계 : (R*,R*)-α-2-프로페닐옥시란에탄올의 제조방법

n-부틸리튬 129㎖(200밀리몰)를 트리페닐메탄 지시약이 적색으로 변할 때까지 무수 테트라히드로푸란 200㎖중의 1,6-헵타디엔-4-올 22.4g(0.2몰)의 0℃ 용액에 적가하였다. 이어서 이산화탄소를 용액중에서 30분 동안 거품이 일도록 하고 드라이어라이트(drierite)를 통과시킨 공병(lecture bottle) 이산화탄소), 담황색 용액을 이산화탄소 기구 하에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액에 요오드 101.4g(0.4몰)을 첨가시키고, 무수 테트라히드로푸란 약 200㎖에 60분에 걸쳐 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 철야 방치시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 아황산나트륨 용액으로 세척시키고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 포화시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 조생성물을 메탄올 200㎖ 및 물 20㎖중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 고상물 0.5g을 첨가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 6시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출시킨 후, 합한 유기물을 염수로 세척시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산-에틸아세테이트)를 행하여 (R*,R*)-α-2-프로페닐옥시란에탄올 18g을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.5-1.65(m,1H), 1.90(dt,1H,J=15.4㎐), 2.2(m,3H), 2.53(m,1H), 2.79(m,1H), 3.12(m,1H), 3.94(m,1H), 5.19(m,2H), 5.80(m,1H).

IR(필름) 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918, 827㎝^-1

B단계 : (±)-시스-2,2-디메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

시안화칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올-물 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐옥시란에탄올 2.56g(20밀리몰)의 실온 용액에 첨가시켰다. 이 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트 및 염수 사이에 분배시켰다. 수용액층을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 조 생성물을 2,2-디메톡시프로판 20㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가시키고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-시스-2,2-디메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.30g을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.35(m,1H), 1.40(s,3H), 1.45(s,3H), 1.67(m,1H), 2.20(m,1H), 2.33(m,1H), 2.50(m,2H), 3.89(m,1H), 4.10(m,1H), 5.10(m,2H), 5.7-5.9(m,1H).

IR(필름) 2995, 2944, 2255, 1644, 1334㎝^-1

C단계 : (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-시스-2,2-디메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 3g(15.36밀리몰)의 용액을 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압=90V)을 유기 가스 흡입관을 통해 청색이 될 때까지 용액중에 통과시켰다. 전류를 차단시키고, 청색이 없어질 때까지 용액중에 산소를 통과시켰다. 트리페닐포스핀 4.2g(16밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온에 방치시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 2.5g을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.30(m,1H), 1.39(s,3H), 1.48(s, 3h), 1.78(m,1H), 2.46-2.75(m.4H), 4.2(m,1H), 4.40(m,1H), 9.79(t,1H,J=1.6㎐).

IR(필름) 2250, 1720㎝^-1

D단계 : (±)-시스-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 3.8㎖(7.6밀리몰)을 (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.50g(7.6밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하고, 오렌지색이 없어질 때까지 아세톤 50㎖중에 용해시켰다. 15분 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이 될 때까지 염수로 세척시켰다. 디에틸에테르 층을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시키고, 농축시켜 방치하여 고체로 되는 산 1.2g을 얻었다. 이소프로필 에테르로 처리하여 무색 고상물(mp 92-95℃)인 (±)-시스-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산을 얻었다. 이소프로필 에테르로부터 2차 처리/재결정하여 mp 98-103℃인 물질을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.35(m,1H), 1.42(s,3H), 1.49(s, 3H), 1.82(m,1H), 2.4-2.7(m.4H), 4.18(m,1H), 4.35(m,1H).

¹³C-NMR(d_b-아세톤, 50㎒) δ19.95, 24.91, 30.17, 35.88, 41.34, 65.79, 66.35, 99.70, 117.77, 171.83.

IR(KBr) 브로드한 OH 3500-2400, 2254, 1711, 940㎝^-1

E단계 : (±)-시스-1-메틸에틸-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

아세토니트릴 2㎖중의 (±)-시스-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.6g(3밀리몰)의 용액에 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-운데크-7-엔(DBU) 0.45㎖(3밀리몰) 및 2-요오도프로판 0.33㎖(3.3밀리몰)을 첨가시켰다. 이 용액을 실온에서 철야 교반시키고, 디에틸에테르로 희석시키고, 염수로 세척시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-시스-1-메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 0.55g을 얻었다.

90㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.22(d,6H,J=7㎐), 1.3(m,1H), 1.35(s,3H), 1.40(s, 3H), 1.75(m,1H), 2.2-2.7(m.4h), 3.9-4.4(m,4H), 4.95(7중선,1H,J=7㎐).

F단계 : (±)-시스-1-메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

빙초산중의 (±)-시스-1-메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 0.55g의 혼합물을 3.51㎏/㎠(50lb/in²(psi))에서 이산화백금으로 수소첨가시켰다. 농축시키고, 에틸에세테이트로 희석시키고, 중탄산염으로 세척하고, 이어서 염수로 세척시키고, 건조시켜서 (±)-시스-1-메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 250㎎을 얻었다. MS 260.1, 244.1

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.25(d,6H,J=7㎐), 1.32(m,1H), 1.36(s,3H), 1.45(s,3H), 1.60(m,1H), 2.33(dd,1H,J=15,6㎐), 2.49(dd,1H,J=15,6㎐, 2.85(brt,2H,J=6㎐), 3.40(br s, 2H), 4.00(m,1H), 4.29(m,1H), 12.03(7중선,1H,J=7㎐)

IR(필름) 1734, 1387㎝^-1

G단계 : (±)-시스-1-메틸에틸 6-[2-[2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

빙초산 중의 (±)-시스-1-메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 0.15g(0.58밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)-1,4-헥산디온(실시예 A) 0.125g(0.6밀리몰)의 용액을 교반시키고, 환류하에서 철야 가열시켰다. 냉각시킨 용액을 농축시키고, 고도로 UV 활성인 피롤을 4:1 헥산-에틸 아세테이트로 2회 용출시키면서 예비 박층 크로마토그래피로써 출발물질로부터 단리시켰다. 이렇게 하여 순수한 (±)-시스-1-메틸에틸 6-[2-[2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 130㎎을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.51(m,1H) 1.23(d,6H,J=6㎐), 1.33(m,9H), 1.5-1.6(m,3H), 2.27(dd,1H,J=15.3,6㎐), 2.44(dd,1H,J=15.3,6㎐), 2.66(q,2H,J=7.5㎐), 3.62(m,1H), 3.8-4.2(m,3H), 5.03(7중선,1H,J=6㎐), 5.97(d,1H,J=3.5㎐), 6.11(d,1H,J=3.5㎐), 7.0-7.4(m,4H).

1:2 2M 염산-테트라히드로푸란 12㎖중의 (±)-시스-1-메틸에틸 6-[2-[2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 0.13g(0.3밀리몰)의 용액을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 용액에 충분한 2M 수산화나트륨을 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 교반을 30분 동안 계속하고, 물 30㎖를 첨가시키고, 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 수용액층을 냉 6N 염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 여과시키고 농축시킨 잔류물을 톨루엔 50㎖중에 용해시키고, 환류 온도에서 6시간 동안 가열하여 공증류로써 물을 제거하였다. 냉각시킨 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 트란스-6-[2-[2-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온(2:1 헥산-에틸아세테이트로 용출시킴) 60㎎을 얻었다.

90㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.25(d,6H,J=7㎐), 1.3-1.8(m,4H), 2.3(br s,1H,-OH), 2.55(m,2H), 2.65(q,2H,J=7㎐), 3.9-4.5(m,4H), 5.90(d,1H,J=3.5㎐), 6.05(d,1H,J=3.5㎐), 6.9-7.4(m,4H).

[실시예 2]

트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드

방법 A

A단계 : 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드의 제조방법

헥산 660㎏중의 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드(실시예 B) 100㎏의 현탁액을 질소 분위기 하에서 교반시키면서 β-알라닌 8㎏, 벤즈알데히드 47㎏ 및 빙초산 13㎏으로 처리하였다. 생성되는 현탁액을 환류 온도로 20시간 동안 가열하여 물을 제거하였다. 추가로 헥산 396㎏과 빙초산 3㎏을 첨가하고, 환류를 1시간 동안 계속하여 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 생성물을 여과로써 단리시켰다. 생성물을 50 내지 60℃에서 헥산중의 슬러리화시키고, 냉각시키고 여과시킴으로써 정제하였다. 생성물을 20-25℃에서 물로 2회 슬러리화시키고, 여과시키고, 진공중에서 건조시켜 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드 110㎏을 얻었다. mp 143.7-154.4℃.

증기상 크로마토그래피(VPC) : 30미터 DB 5 모세관 컬럼 15℃/분에서 50-270℃, 19.33분, 99.7%(면적)

가스 크로마토그래피/질량 분광 분석기(GC/MC) : M/Z 293[M]⁺.

핵자기 공명(NMR) : (CDCl₃) δ1.16(6H,d), 3.30(1H,quin), 7.09(1H,m), 7.28(5H,m), 7.49(5H,m), 8.01(1H,brs).

B단계 : [R-(R*,R*)], [R*(R*S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물의 제조방법

무수 에탄올 300리터중의 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 17.5㎏의 용액을 에탄올 275리터를 증류시킴으로써 농축시켰다. 아르곤 분위기 하에서, 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드 100㎏(340몰), 트리에틸아민 47.5리터(340몰) 및 4-플루오로벤즈알데히드 40리터(375몰)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 교반시키고, 75 내지 80℃에서 23시간 동안 가열시켰다. 생성물은 대략 1.5시간 후에 고상물로서 형성되기 시작하지만 완전한 전환을 위해서는 약 24시간이 반드시 필요하다. 이 슬러리를 80℃에서 이소프로판을 600리터중에 용해시켰다. 생성되는 용액을 서서히 냉각시키고, [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물을 여과로써 단리시켰다. 침전물을 이소프로판올로 세척시키고, 진공중에서 건조시켜 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐-벤젠부탄아미드 혼합물 99㎏을 얻었다.

mp 206.8-207.6℃.

NMR(CDCl₃) δ1.03(3H,d), 1.22(3H,d), 2.98(1H,quin), 4.91(1H,d,J=11㎐), 5.51(1H,d,J=11㎐), 6.98-7.43(12H,m), 8.17(2H,dd), 9.41(1H,brs).

고압 액체 크로마토그래피(HPLC) ;

(아세토니트릴 : 테트라히드로푸란 : 물)(40 : 25 : 55)

이코노실 C₁₈5μ 25㎝ 1.0㎖/분. 254㎚ 1.77분. 99.2%(면적).

C단계 : 1-(3,3-디에톡시프로필)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

기계 교반기를 갖춘 질소 퍼지된 플라스크에 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이설질체의 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 130㎏(311몰), 헵탄 540리터, 및 톨루엔 60리터, 3-아미노-1,1-디에톡시프로판 59㎏(400몰) 및 피발산 22.3㎏(218몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반시키고, 환류 온도로 가열시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)으로 물을 제거시켰다. 이 혼합물을 32시간 동안 재환류시키고, 60 내지 65℃로 서서히 냉각시키고, 2-프로판올-물(3:2) 500리터로 희석시켜 침전시키고 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로써 단리시키고, 2-프로판올 300리터로 세척시키고, 진공중에서 건조시키고 에탄올로부터 재결정화시켜서 1-(3,3-디에톡시프로필)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 133.5㎏을 얻었다. mp 125.1-127.7℃.

HPLC : (아세토니트릴 : 테트라히드로푸란 : 물)(40 : 25 : 55)

1.5㎖/분 254㎚ 이코노실 C_1E5μ 25㎝ R.T.=37.70분 99.4%(면적)

NMR((CD₃)₂CO) δ 1.04(6H,mt), 1.47(6H,d), 1.82(2H,m), 3.40(5H,m), 3.99(2H,m), 4.43(1H,brt), 6.90-7.50(14H,m), 8.26(1H,brs)

적절한 출발물질을 사용하여 C단계와 유사한 방법으로 다음 일반식(XVI)의 화합물

1-(3,3-디메톡시프로필)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-에틸)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 ;

mp 168-168.2℃

5-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-에틸]-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 ; bp 141.5-145.9℃을 제조하였다.

D단계 : 5-(4-플루오로페닐-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

상부에 교반기, 온도계 및 콘덴서를 갖춘 질소 퍼지된 플라스크에 1-(3,3-디에톡시프로필)-5-(4-플루오로메틸)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-피롤-3-카르복사미드 20㎏(37.8몰) 및 아세톤 200리터를 첨가하였다. 이 용액을 교반시키고 2N 염산 용액 100리터를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 가열시킨 후, 50±5℃로 냉각시키고, 0℃±5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로써 회수시키고, 2-프로판올-몰(1:1) 100리터로 세척시키고, 50℃의 진공중에서 64시간 동안 건조시켜 회백색 고상물로서의 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 16.2㎏을 얻었다.

E단계 : 2-(4-플루오로페닐)-δ-히드록시-5-(1-메틸에틸)-β-옥소-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산, 메틸에스테르의 제조방법

상부에 교반기, 저온 온도계, 및 눈금이 새겨진 깔대기가 고정된 22리터용 3목 플라스크를 질소 퍼지로 건조시키고 광유중의 60% 수소화나트륨 78g(1.95몰)을 첨가시키고, 이어서 디이소프로필아민 248㎖(1.76몰) 및 테트라히드로푸란 8리터를 첨가하였다. 반응을 -10℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 충분한 질소 퍼지를 플라스크를 통해 주입시키고, 메틸아세토아세테이트 212㎖(1.92몰)을 저 흐름 중에 10 내지 30분 동안에 첨가시켰다. -10℃ 내지 10℃에서 추가로 10 내지 30분 동안 교반을 계속하였다. -15℃ 내지 -5℃로 냉각시킨 후, 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 2.2리터를 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 30 내지 60분 동안에 첨가시켰다. 추가로 -15℃ 내지 0℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반을 계속하고, 이 혼합물을 -35℃ 내지 -15℃로 냉각시켰다.

5리터용 다른 플라스크에, 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N,4-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 0.7㎏(1.4몰)을 건조 테트라히드로푸란 2.0리터에 용해시키고, 0℃ 내지 -5℃로 냉각시키고, 음이온 용액에 30 내지 45분 동안 첨가시켰다. 이 반응을 -20℃ 내지 -15℃에서 30 내지 45분 동안 교반시키고, 이어서 빠르게 교반시키면서 2N 염산 수용액 4리터를 5 내지 15초 동안에 첨가시킴으로써 종료시켰다. 교반을 마친 후 저층을 분리시키고, 잔류하는 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 4리터로 세척시켰다.

F단계 : 시스-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산, 메틸 에스테르 제조방법

50리터용 재킷 유리 증류기 중에 함유된 E단계에서 얻은 반응 용액을 진공증류로써 농축시켜 진한 오일을 얻고 이어서, 테트라 히드로푸란 19리터에 용해시키고, 공기 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 트리에틸보란 1몰 용액(E단계에 기초한 1.4 등가량, 3.20리터)을 10분에 걸쳐서 첨가시키고 플라스크 상의 분위기는 질소로 차단시키고, 플라스크를 -105℃로 3.5시간 동안에 냉각시켰다. 이 기간 동안에 온도가 -67℃가 될때 메탄올 2리터를 첨가시켰다. 분말 수소화붕소나트륨 184g(4.8몰)을 20 내지 50g부로 1.5시간 동안에 첨가시키고, 반응을 -95℃ 내지 -106℃ 사이로 13시간 동안 유지시켰으며, 이어서 -60℃ 내지 -100℃ 사이의 온도로 10시간 동안 유지시켰다. 미반응 수소화붕소나트륨을 -60℃에서 -40℃의 온도로 상승시키고 가스 방출의 실재량과 함께 50㎖부중의 아세트산 750㎖(12.7몰)을 45분 이상 첨가시킴으로써 종료시켰다. 30% 과산화수소 1.0리터(9.7몰), 물 3.0리터 및 디히드로겐 소듐 포스페이트 100g의 용액을 15분동안에 첨가시키고, -40℃에서 0℃로 승온시킴으로써 추가로 종교시켰다. 반응을 실온으로 승온시켜 철야방치시키고, 이어서 하층을 분리하여 버리고, 상층을 포화 염화나트륨 수용액 4.0리터로 세척하였다.

F단계의 변법 : 시스-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-(페닐아미노)카르보닐-1H-피롤-1-헵타노산, 메틸 에스테르의 제조방법

E단계에서 얻은 반응 용액을 진공하에서 5 내지 8리터의 부피로 농축시키고, 이어서 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 20리터 및 메탄올 4리터 중에 용해시켰다. 이 용액을 -85℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(E단계에 기초한 1.0등가량) 2.1몰 중의 메톡시디에틸보란 15% 용액 2.1리터를 첨가시켰다. 반응을 -97℃로 1시간 동안에 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 144g(3.78몰)을 20 내지 50g부로 1.5시간 동안에 첨가시켰다. 반응을 -93℃ 내지 -97℃ 사이로 13시간 동안 유지시켰으며, 실온으로 승온시키고, 질소 분위기 하에서 60시간 동안 방치시켰다.

반응을 아세트산 460㎖(7.9몰)을 첨가시킴으로써 종료시키고, 진공 증류로써 오일로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 8리터에 용해시키고, 진공 증류로써 농축시키고, 메탄올 8리터에 재용해시키고, 진공 증류로써 6리터의 부피로 재농축시켰다. 이 용액을 테트라히드로푸란 8리터, 헥산 4리터로 희석시키고, 다음 단계중에 사용하였다.

G단계 : 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

F단계의 조반응 혼합물을 8℃로 냉각시키고, 2.0N 수산화 나트륨 수용액 8.0리터를 첨가시키고, 반응물을 15℃ 내지 18℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 물 12리터로 희석시키고, 상층을 제거하였다. 잔류수용액층을 헥산 8리터로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트 8리터를 첨가시키고, 이어서 진한 염산 수용액 1리터를 첨가시켰다. 잘 교반시킨 혼합물을 분리시키고, 하층을 버리고, 상층을 각각의 2N 염산 수용액 4리터로 4회 세척하였다.

에틸 아세테이트층을 진공 증류로써 발포성 시럽으로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 8리터중에 용해시켰다. 이 톨루엔을 진공 증류로써 6리터의 부피로 농축시키고, 이어서 실온에서 16시간 동안 방치시켰다. 생성되는 진한 슬러리를 부흐너 깔때기상에서 여과시키고, 냉 톨루엔 1리터로 세척시키고, 헥산 2리터로 세척시키고, 실온에서 진공 오븐중에서 24시간 동안 건조시켜 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 686g을 얻었다. 이 여액을 2N 염산 수용액으로 세척시키고, 진공중에서 2리터의 부피로 농축시키고, 이어서 실온에서 3일 동안 방치시켰다. 생성되는 고상물을 여과시키고, 세척하고, 상기와 같이 건조시켜 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 157g을 얻었다. 이 고상물을 HPLC로 분석한 첫번째 결과는 95% 트란스와 1.3% 시스 락톤이며, 두번째 분석 결과는 95% 트란스와 2.3% 시스 락톤임을 보여준다. 2번째 고상 수득물을 50 내지 60℃로 가열함으로써 에틸아세테이트 8리터중에 용해시키고, 이어서, 50℃로 가온시킨 헥산 8리터와 함께 부흐너 깔때기를 통하여 여과시켰다. 이 용액을 16시간 동안에 실온으로 냉각시키고, 생성되는 슬러리를 부흐너 깔때기를 통하여 여과시키고, 고상물을 헥산 2리터로 세척시켰다. 생성되는 고상물을 실온에서 진공 오븐중에서 24시간 동안 건조시켜, 트란스-(+)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 720g을 얻었으며, HPLC 분석 결과는 98% : 0.95%의 트란스 : 시스임을 나타냈다. 상기와 같이 농축시켜 얻은 2번째 수득물은 약 100g이었다.

방법 B

A단계 : (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 100㎖중의 (±)-시스-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 1.04g(4.88밀리몰)의 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.53g 함유하는 파르 교반기병(Parr shaker bottle)에 첨가시켰다. 이 용액을 45℃ 및 50psig 수소압에서 17시간 동안 가열시켰다. 이 현탁액을 냉각시키고, 보조 여과기를 통해 여과하여 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 이 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 탈색시킨 목탄으로 처리한 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고, 보조 여과기를 통해 여과시키고, 증발시켜 (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.56g을 얻었으며, 169℃에서 분해되고 mp 165℃이었다.

푸리어 전환 적외선(Fourier Transform Infarared)(FTIR)(KBr) : 1201.1, 1399.2, 1561.2, 2924.4, 3569.9㎝^-1.

¹H-NMR(D₂O, 200㎒) δ0.84(m,1H), 0.96(s,3H), 1.11(s,3H), 1.2-1.5(m,3H), 1.84(dd,1H,J=14.0㎐,J=6.6㎐), 1.99(dd,1H,J=14.0㎐,J=6.8㎐), 2.68(t,2H,J=7.2㎐), 3.6-3.85(m,1H,3.85-4.15(m,1H)).

¹³C-NMR(D₂O,50㎒) δ 19.64, 29.32, 32.94, 35.86, 36.95, 44.73, 68.16, 68.25, 100.18, 178.56.

질량 스펙트럼(GC/MS), mz 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82, 59, 43.

B단계 : 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

디메틸술폭시드 5㎖중의 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.26g(1.21밀리몰) 및 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 0.26g(1.21밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 용액(2×100㎖-비반응 디케톤으로부터 중간체를 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출시켰다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액을 첨가시키고, 18시간 동안 방치시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 농축물을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고, 진한 염산 1방울로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드가 결정화되었으며, 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.16g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 C

A단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6β)-2-페닐-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

시안화칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올 : 물 용액 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐-옥시란에탄올 2.56g(20밀리몰)의 실온 용액에 첨가시켰다. 이 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척시키고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 조생성물을 벤조알데히드 디메틸아세탈 20㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가시키고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6β)-2-페닐-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.30g을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.48(m,1H), 1.71(m,1H), 2.41(m,2H), 2.58(m,2H), 3.87(m,1H), 4.03(m,1H), 5.1-5.2(m,2H), 5.53(s,1H), 5.87(m,1H), 7.3-7.6(m,5H)

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ24.44, 35.07, 39.79, 71.57, 75.48, 100.44, 116.37, 117.53, 125.89, 127.91, 128.61, 133.05, 137.71.

GC/MS m/e 243(M⁺), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.

FTIR(neat) 699.6, 758.7, 920.8, 1028.8, 1051.9, 1121.4, 1345.2, 1383.7, 1401.7, 2253.1, 2916.6㎝^-1.

B단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6β)-6-(2-옥소에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세토이트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6β)-2-페닐-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 4.11g(16.89밀리몰)의 용액을 질소분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압=90V)을 유리 가스 흡입관을 통해서 오존의 청색이 나타낼 때까지 용액 중에 통과시켰다. 전류를 차단시키고, 청색이 사라질 때가지 산소를 통과시켰다. 트리페닐 포스핀 4.87g(18.58밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온까지 승온시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6β)-6-(2-옥소에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 3.75g을 얻었다.

GC/MS m/e 245(M⁺), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41.

C단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 3.8㎖(97.6밀리몰)을 아세톤 50㎖중에 용해된 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-옥소에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.86g(7.6밀리몰)의 0℃ 용액에 오렌지색이 없어지지 않을 때까지 적가하였다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖ 중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이 될 때까지 염수로 세척하였다. 디에틸에테르층을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시키고 농축시켜 황색 고무인 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산 1.84g을 얻었다.

200㎒(CDCl₃) δ1.61(m,1H), 2.04(m,1H), 2.6-2.8(m,3H), 2.82(dd,1H,J=15.9㎐, J=7.1㎐), 4.20(m,1H), 4.40(m,1H), 5.60(s,1H), 7.2-7.5(m,5H).

D단계 : (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법.

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 50㎖중의 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산 0.16g(0.61밀리몰) 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.2g을 함유하는 파르 교반기 병에 첨가하였다. 이 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²) 게이지(psig) 수소압으로 6시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 보조 여과기를 사용하여 여과시켜 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 탈색 목탄으로 처리한 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고 보조 여과기를 통해 여과시키고 증발시켜 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산 0.11g을 얻었다. mp 215.9 내지 217.9℃(분해됨)

200㎒ NMR(D₂O) δ 1.4-1.9(m,4H), 2.39(dd,1H,J=14.8㎐,J=6.7㎐), 2.55(dd,1H,J=14.8㎐,J=7.4㎐), 2.73(t,2H,J=7.2㎐), 4.11(m,1H), 4.33(m,1H), 5.70(s,1H), 7.4-7.5(m,5H).

¹³C-NMR(D₂O, 50㎒) δ 39.20, 39.78, 40.83, 47.11, 78.34, 78.73, 104.06, 129.15, 131.56, 132.38, 140.51, 181.89.

E단계 : 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

디메틸술폭시드 5㎖중의 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산 0.31g(1.21밀리몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*S*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 0.504g(1.20밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 수용액(2×100㎖-비반응 케톤으로 3부터 중간체를 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 이 용액을 교반시키고 18시간 동안 방치시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 이 농축액을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고 진한 염산 1방울로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 결정화시키고 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.16g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 D

A단계 : (±)-시스-9-(2-프로페닐)-6,10-디옥사스피로[4.5]-데칸-7-아세토니트릴의 제조방법

시안화 칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올 : 물 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐옥시란에탄올 2.56g(29밀리몰)의 실온 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트 및 염수 사이로 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 조생성물을 1,1-디메톡시시클로펜탄 20㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-시스-9-(2-프로페닐)-6,10-디옥사시프로[4.5]-데칸-7-아세토니트릴 1.40g을 얻었다.

B단계 : (±)-시스-9-(2-옥소에틸)-6,10-디옥사스피로-[4.5]데칸-7-아세토니트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-시스-9-(2-프로페닐)-6,10-디옥사스피로[4,5]데칸-7-아세토니트릴 3.4g(15.36밀리몰) 용액을 질소분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압 0.1, 전압=90V)을 유리 가스 흡입관을 통해서 오존의 청색이 나타낼 때까지 용액중에 통과시켰다. 전류를 차단시키고, 청색이 사라질 때까지 산소를 통과시켰다. 트리페닐포스핀 4.2g(16밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온까지 승온시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-시스-9-(2-옥소에틸)-6,10-디옥사스피로-[4.5]데칸-7-아세토니트릴 2.5g을 얻었다.

C단계 : (±)-시스-9-(시아노메틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 3.8㎖(97.6밀리몰)을 아세톤 50㎖중에 용해된 (±)-시스-9-(2-옥소에틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-2-아세토니트릴 1.70g(7.6밀리몰)의 0℃ 용액에 오렌지색이 없어지지 않을 때까지 적가하였다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이 될 때까지 염수로 세척하였다. 디에틸에테르층을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시키고 농축하여 무색 고상물인 (±)-시스-9-(시아노메틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7-아세트산 1.20g을 얻었다.

D단계 : (±)-시스-9-(2-아미노에틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]-데칸-7-아세트산의 제조방법

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 100㎖중의 (±)-시스-9-(시아노메틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7-아세트산 1.17g(4.88밀리몰) 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.53g을 함유하는 파르 교반기 병에 첨가하였다. 이 용액을 45℃ 및 3.5㎏/㎠(50lb/in²) 게이지(psig) 수소압으로 17시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 보조 여과기를 사용하여 여과시켜 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 탈색 목탄으로 초리한 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고 보조 여과기를 통해 여과시키고 증발시켜 (±)-시스-9-(2-아미노에틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]-데칸-7-아세트산 0.56을 얻었다.

디메틸술폭시드 5㎖중의 (±)-시스-9-(2-아미노에틸)-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7-아세트산 0.295g(1.21밀리몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 0.504g(1.20밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 수용액(2×100㎖-비반응 케톤으로부터 산을 보호시킨 중간체를 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 18시간 동안 방치시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 이 농축액을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고 진한 염산 1방울로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반시키고,진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 결정화시키고 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.16g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 E

A단계 : (±)-시스-4-(2-프로페닐)-1.5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴의 제조방법

시안화칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올 : 물 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐-옥시란에탄올 2.56g(29밀리몰)의 실온 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주변온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트와 염수사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 혼합 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 조생성물을 2,2-디메톡시 시클로헥산 20㎖중에 용해시키고, 캄프로술폰산을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-시스-4-(2-프로페닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴 1.50g을 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.26(m,1H), 1.4-1.7(m,8H), 1.87(m,2H), 2.1-2.3(m,2H), 2.51(d,2H,J=6.05㎐), 3.95(m,1H), 4.15(m,1H), 5.0-5.2(m,2H), 5.83(m,1H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ22.16, 24.71, 25.42, 28.20, 35.47, 38.33, 40.30, 64.08, 66.87, 98.84, 116.53, 116.83, 113.46.

GC/MS m/e 235(m⁺), 206, 192, 120, 99, 93, 79, 69, 55, 41.

FTIR(필름) 964.5, 1121.4, 1160.0, 2253.1, 2937.2㎝^-1.

B단계 : (±)-시스-4-(2-옥소에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-시스-4-(2-프로페닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴 4.26g(19.42몰) 용액을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압=90V)을 유리 가스흡입관을 통해서 오존의 청색이 나타낼때까지 용액중에 통과시켰다. 전류를 차단시키고, 청색이 사라질때까지 산소를 통과시켰다. 트리페닐포스핀 5.6g(21.36밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온까지 승온시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-시스-4-(2-옥소에틸)-1.5-디옥사시피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴 4.04g을 얻었다.

200㎒, NMR(CDCl₃) δ 1.3-2.0(m,12H), 2.5-2.7(m,4H), 4.20(m,1H), 4.36(m,1H), 9.81(t,1H,J=1.74㎐).

¹³C-NMR(CDCl₃, 50㎒) δ22.39, 22.44, 24.97, 25.59, 28.44, 35.82, 38.48, 49.54, 63.25, 64.17, 99.66, 116.57, 199.82.

GC/MS m/e 237(m⁺), 208, 194, 122, 94, 81, 42, 41.

FTIR(필름) 969.6, 1069.9, 1126.5, 1160.0, 1368.3, 1386.3, 1728.4, 2934.6㎝^-1.

C단계 : (±)-(시스)-4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 4.4㎖(8.85밀리몰)을 아세톤 30㎖중에 용해된 (±)-시스-4-(2-옥소에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세토니트릴 3.62g(12.6밀리몰)의 0℃ 용액에 오렌지색이 없어지지 않을때까지 적가하였다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이 될때까지 염수로 세척하였다. 디에틸에테르 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고상물인 (±)-시스-4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산 3.65g을 얻었다.

200㎒, NMR(피리딘) δ1.2-2.0(m,12H), 2.5-2.9(m,4H), 4.19(m,1H), 4.50(m,1H).

D단계 : (±)-시스-4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산의 제조방법

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 20㎖중의 (±)-시스-4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산 0.13g 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.2g을 함유하는 파르 교반기 병에 첨가하였다. 이 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig)) 수소압으로 17시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 사용하여 여과시켜 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고 탈색 목탄으로 처리하고 보조여과기를 통하여 여과시키고, 증발시켜 (±)-시스-4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]0운데칸-2-아세트산 0.13g을 얻었다.

200㎒ NMR(D₂O) δ 1.1-1.7(m,10H), 1.75-2.1(m,4H), 2.19(dd,1H,J=14.6㎐,J=6.7㎐), 2.31(dd,1H,J=14.6㎐,J=7.3㎐), 2.69(t,2H,J=7.1㎐), 4.09(m,1H), 4.34(m,1H).

¹³C-NMR(D₂O,50㎒) δ24.50, 24.73, 27.55, 30.80, 38.91, 39.39, 39.63, 40.48, 47.03, 69.37, 69.54, 102.74, 181.33.

디메틸술폭시드 5㎖중의 (±)-시스-4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산 0.31g*(1.21밀리몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 0.504g(1.20밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 수용액(2×100㎖-비반응 디케톤으로부터 중간체 산을 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하여 락토화 전에 보호기를 제거하였다. 추출물을 농축시키고, 에틸아세테이트 30㎖중에 용해시켰다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가하고, 18시간 동안 방치하였다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 이 농축액을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고 진한 염산 1방울로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 재용해시켰다. 트란스-(±)-5(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 결정화시키고 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.155g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 F

A단계 : (±)-시스-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

시안화칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올 : 물 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐-옥시란에탄올 2.56g(20밀리몰)의 실온 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주변온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트와 염수사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 조생성물을 디메톡시메탄 20㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-시스-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.20g을 얻었다.

B단계 : (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-시스-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 2.57g(15.36밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에서 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압=90V)을 유리 가스흡입관을 통해서 오존의 청색이 나타낼때까지 용액중에 통과시켰다. 트리페닐포스핀 4.87g(28.58밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온까지 승온시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 2.3g을 얻었다.

C단계 : (±)-시스-6-(시아노메틸)-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 3.8㎖(97.6밀리몰)을 아세톤 50㎖ 중에 용해된 (±)-시스-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.29g(7.6밀리몰)의 0℃ 용액에 오렌지색이 없어지지 않을때까지 적가하였다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이될때까지 염수로 세척하였다. 디에틸에테르 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시키고, 농축하여 무색 고상물인 (±)-시스-6-(시아노메틸)-1,3-디옥산-4-아세트산 1.2g을 얻었다.

D단계 : (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 100㎖중의 (±)-시스-6-(시아노메틸)-1,3-디옥산-4-아세트산 1.04g(4.88밀리몰) 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.53g을 함유하는 파르 교반기 병에 첨가하였다. 이 용액을 45℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig) 수소압으로 17시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 사용하여 여과시켜 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고 탈색 목탄으로 처리하고 보조여과기를 통하여 여과시키고, 증발시켜 (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-1,3-디옥산-4-아세트산 0.56g을 얻었다.

디메틸 술폭시드 5㎖중의 (±)-시스-6-(2-아미노에틸)-1,3-디옥산-4-아세트산 0.26g(1.21밀리몰) 및 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 0.504g(1.20밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 수용액(2×100㎖-비반응 디케톤으로부터 중간체 산을 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 18시간 동안 방치시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 이 농축액을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고 진한 염산 1방울로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 재용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 결정화시키고 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.15g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 G

A단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4α,6α)-2-메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토이트릴의 제조방법

시안화칼륨 1.3g(20밀리몰)을 4:1의 이소프로판올 : 물 25㎖중의 (R*,R*)-α-2-프로페닐-옥시란에탄올 2.56g(20밀리몰)의 실온 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주변온도에서 20시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸아세테이트와 염수사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 조생성물을 1,1-디메톡시에탄 20㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-2-메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.3g을 얻었다.

B단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-2-메틸-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴의 제조방법

디클로로메탄 100㎖중의 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-2-메틸-6-(2-프로페닐)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 2.78g(15.36밀리몰)의 용액을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 오존(Welsbach generator, 유속 0.1, 전압=90V)을 유리 가스흡입관을 통해서 오존의 청색이 나타낼때까지 용액중에 통과시켰다. 전류를 차단시키고, 청색이 사라질때까지 산소를 통과시켰다. 트리페닐포스핀 4.2g(16밀리몰)을 첨가시키고, 무색 용액을 실온까지 승온시켰다. 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-2-메틸-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 2.5g을 얻었다.

C단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

존스 시약(삼산화크롬-황산-물) 3.8㎖(7.6밀리몰)을 아세톤 50㎖중에 용해된 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-2-메틸-6-(2-옥소에틸)-1,3-디옥산-4-아세토니트릴 1.40g(7.6밀리몰)의 0℃ 용액에 오렌지색이 없어지지 않을때까지 적가하였다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 디에틸에테르 300㎖중에 붓고, 수용성 세척액이 무색이 될때까지 염수로 세척하였다. 디에틸에테르 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시키고, 농축하여 무색 고상물인 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 1.01g을 얻었다.

D단계 : (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산의 제조방법

무수 암모니아로 포화시킨 메탄올 100㎖중의 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.97g(4.88밀리몰)의 용액을 습윤 라니 니켈 #30 0.53g을 함유하는 파르 교반기 병에 첨가하였다. 이 용액을 45℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig)) 수소압으로 17시간 동안 가열하였다.

현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 사용하여 여과시켜 라니 니켈을 제거하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 암모니아로 포화시킨 메탄올중에 용해시키고 탈색 목탄으로 처리하고 보조여과기를 통해 여과시키고, 증발시켜 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.50g을 얻었다.

디메틸술폭시드 5㎖중의 (±)-(2α,4β,6β) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(2-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥산-4-아세트산 0.31g 및 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 0.504g(1.20밀리몰)의 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2×50㎖) 및 5% 수산화나트륨 수용액(2×100㎖-비반응 디케톤으로부터 중간체 산을 추출함)으로 세척하였다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 18시간 동안 장치시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축시키고, 이 농축액을 에틸아세테이트 30㎖중에 재용해시키고 진한 염산 1방울로 처리하였다. 이 용액을 2시간동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 6㎖중에 재용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 결정화시키고 여과로써 단리시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 전체 0.14g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 H

A단계 : (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

(±)-시스-6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산(3.72g,17.44밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 0.2g을 첨가시키고, 이어서 t-부틸알콜을 첨가시키고, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 4.32g을 첨가시켰다. 이 용액을 실온으로 서서히 76.5시간 이상 동안 승온시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 주생성물을 확인하고, 약간의 낮은 Rf 값의 부생성물도 확인하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 50㎖를 첨가시키고, 5시간 동안 교반을 계속하였다. 디에틸에테르 100㎖를 추가로 첨가시키고, 이 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하였다. 이 여액을 오일로 농축시켰다. 조생성물을 4 : 1 헥산 : 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 용출물을 농축시켜 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.36(m,1H), 1.42(s,3H), 1.49(s,9H), 1.50(s,3H), 1.79(dt,1H,J=2.5㎐,J=12.1㎐), 2.40(dd,1H,J=6.2㎐,J=15.4㎐), 2.5-2.7(m,1H), 2.55(d,2H,J=6.1㎐), 4.18(m,1H), 4.32(m,1H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ19.80, 25.16, 28.30, 29.94, 35.66, 42.56, 65.27, 65.87, 80.96, 99.57, 116.72, 169.83.

GCMS m/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.

FTIR(neat) 954.2, 987.6, 1152.3, 1201.1, 1257.7, 1316.9, 1368.3, 1383.7, 1728.4, 2253.1, 2942.4, 2983.5㎝^-1.

B단계 : (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

암모니아 가스로 포화시킨 메탄올 80㎖중의 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(시아노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 6.75g의 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig))에서 라니 니켈 #30 0.7g과 교반기중의 수소 가스로 처리하였다. 10시간 후에, 박층 크로마토그래피로 출발물질 니트릴이 존재하지 않음을 확인하였다. 이 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 조오일을 에틸아세테이트 : 메탄올 : 수산화암모늄(30 : 20 : 1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트(98.2 면적%) 5.48g을 투명한 오일로 얻었으며, 이 오일은 곧 경화되었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.0-1.2(m,1H), 1.22(s,3H), 1.31(s,12H), 1.35-1.45(m,1H), 1.77(brS,2H), 2.15(dd,1H,J=15.1㎐,J=6.2㎐), 2.29(dd,1H,J=15.1㎐,J=7.0㎐), 2.66(t,2H,J=6.6㎐), 3.82(m,1H), 4.12(m,1H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ19.56, 27.92, 29.96, 36.43, 38.18, 39.65, 42.55, 66.03, 67.16, 80.19, 98.32, 169.80.

GC/MS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.

FTIR(neat) 951.6, 1157.4, 1201.1, 1260.3, 1314.3, 1368.3, 1381.2, 1728.4, 2361.1, 2939.8, 2980.9㎝^-1.

C단계 : 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

헵탄 : 톨루엔(9:1) 15㎖중의 (±)시스-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 0.79g(2.89밀리몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] ALC [S-(R*,R*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드의 혼합물 1.00g(2.41밀리몰) 용액을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 테트라히드로푸란 100㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 50㎖에 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층에 10% 염산 용액 5㎖를 첨가하고, 이 용액을 15시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 1.2g을 첨가하고, 이 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 이 반응을 물 50㎖와 헥산 30㎖를 첨가하여 정지시키고 층들을 분리시켰다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 50㎖로 추출하였다. 진한 염산 용액 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가하고, 이 용액을 18시간 방치하였다. 이 용액을 진공중에서 농축하고, 이 농축액을 에틸아세테이트 50㎖중에 재용해시키고, 진한 염산 1방울로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축하고, 톨루엔 10㎖중에 용해시켰다. 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 I

A단계 : (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-1,1-디메틸에틸 6-(2-시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

(±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-6-(시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세트산 3.07g(11.75밀리몰)을 디클로로메탄 15㎖중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.1g을 첨가시키고, 이어서 t-부틸알콜을 첨가시키고, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 2.91g을 첨가시켰다. 이 용액을 실온으로 서서히 16.5시간 이상 동안 승온시키고 교반시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 주생성물을 확인하고, 약간의 낮은 Rf값의 부생성물도 확인하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 50㎖을 첨가시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 디에틸에테르 100㎖를 추가로 첨가시키고, 이어서 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하였다. 이 여액을 오일로 농축시켰다. 조생성물을 헥산 : 에틸아세테이트(4:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피를 하였다. 용출물을 농축시켜 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-1,1-디메틸에틸 6-(2-시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트를 얻었다.

GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.

B단계 : (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

암모니아 가스로 포화시킨 메탄올 30㎖중의 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-1,1-디메틸에틸 6-(시아노메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트 1.72g의 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig))에서 라니 니켈 #30 0.3g과 교반기중의 수소 가스로 처리하였다. 10시간 후에, 박층 크로마토그래피로 출발물질 니트릴이 존재하지 않음을 확인하였다. 이 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 조오일을 에틸아세테이트 : 메탄올 : 수산화암모늄(30 : 20 : 1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6α)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트(98.2 면적%) 1.56g을 투명한 오일로서 얻었으며, 곧 경화되었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.2-1.9(m,4H), 1.44(s,9H), 2.03(br.s,2H), 2.42(dd,1H,J=15.3㎐,J=6.3㎐), 2.63(dd,1H,J=15.3㎐,J=7.0㎐), 2.89(t,2H,J=6.8㎐), 3.97(m,1H), 4.26(m,1H), 5.56(s,1H), 7.3-7.4(m,3H), 7.4-7.5(m,2H).

¹³C NMR(CDCl₃,50㎒) δ28.07, 36.57, 38.23, 39.25, 42.17, 73.47, 74.87, 80.60, 100.36, 125.82, 127.88, 128.34, 138.45, 169.73.

GC/MS, m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.

FTIR(필름) 699.6, 756.2, 1026.2, 1116.2, 1149.7, 1368.3, 1394.0, 1718.1, 1733.5, 2872.9, 2932.1㎝^-1.

방법 H와 유사한 방법으로 (±)-(2α,4α,6α) 또는 (±)-(2α,4β,6β)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-아세테이트를 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로 치환시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

방법 J

A단계 : (±)-시스-1,1-디메틸에틸 4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세테이트의 제조방법

(±)-시스-4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산 3.32g(13.12밀리몰)을 디클로로메탄 15㎖중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.1g을 첨가시키고, 이어서 t-부틸알콜을 첨가시키고, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 3.25g을 첨가시켰다. 이 용액을 교반시키고, 실온으로 서서히 16.5시간 이상 동안 승온시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 주생성물을 학인하고, 약간의 낮은 Rf 값의 부생성물도 확인하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 50㎖를 첨가시키고, 5시간 동안 교반을 계속하였다. 디에틸에테르 100㎖를 첨가시키고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조농축물을 헥산 : 에틸아세테이트(4 : 1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피를 하여 (±)시스-1,1-디메틸에틸 4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세테이트를 얻었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ 1.1-2.0(m,12H), 1.43(s,9H), 2.36(m,2H), 2.48(m,2H), 4.1-4.4(m,2H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) 22.37, 22.45, 25.08, 28.15, 28.55, 35.80, 38.57, 42.59, 64.31, 64.92, 80.76, 99.56, 116.65, 169.82.

GC/MS m/e 309(m⁺), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.

FTIR(KBr) 964.5, 1149.7, 1157.4, 1332.3, 1368.3, 1712.9, 2939.8㎝^-1.

B단계 : (±)-시스-1,1-디메틸에틸-4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세테이트의 제조방법

암모니아 가스로 포화시킨 메탄올 30㎖중의 (±)-시스-1,1-디메틸에틸-4-(시아노메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세테이트 1.19g의 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50lb/in²게이지(psig)에서 라니 니켈 #30 0.3g과 교반기중의 수소 가스로 처리하였다. 22시간 후에, 박층 크로마토그래피로 출발물질 니트릴이 존재하지 않음을 확인하였다. 이 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 통해 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 이 조오일을 에틸에세테이트 : 메탄올 : 수산화암모늄(30 : 20 : 1)로 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로(5.5]운데칸-2-아세테이트 1.18g을 투명한 오일로서 얻었으며, 방치함에 따라 곧 경화되었다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.2-2.0(m,12H), 1.43(s,9H), 2.34(m,2H), 2.50(br.s,2H), 2.84(t,2H,J=6.7㎐), 3.99(m,1H), 4.28(m,1H).

GC/MS, m/e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.

FTIR(필름) 961.9, 1098.2, 1154.8, 1368.3, 1725.8, 2934.6㎝^-1.

방법 H와 유사한 방법으로 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 4-(2-아미노에틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세테이트를 (±)-시스-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로 치환시켜 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 3]

(2R-트란스-5-(4-플푸오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로)-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드

방법 A

A단계 : (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-옥소헥사노에이트의 제조방법

(R)-4-시아노-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-옥시]부탄산 32g(0.132몰)을 테트라히드로푸란 300㎖중에 용해시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 카르보닐디이미다졸 27g(0.165몰)을 첨가하였다. 용액을 교반시키고, 25℃로 2시간에 걸쳐 승온시켰다. 용액을 건조 아세토니트릴 700㎖중의 1,1-디메틸에틸말론산칼륨(반 에스테르, 반 염) 60g(0.3몰), 무수 염화마그네슘 27.2g(0.246몰), 디이소프로필에틸아민 53㎖(0.3몰)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 18시간 동안 및 15℃에서 108시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N 염산 1리터 및 에틸아세테이트 1리터의 혼합물에 붓고, 생성되는 2상계를 15분 동안 교반시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기층을 포화 염 용액 500㎖로 세척시키고, 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일은 (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시-3-옥소헥사노에이트와 약간의 1,1-디메틸에틸말론산염(반 에스테르,반 염)으로 구성되어 있으며, 이것을 직접적으로 B단계에서 사용하였다. 이 오일은 회수된 말론산염 스펙트럼을 제외하고는 만족할만한 NMR 스펙트럼을 나타냈다.

B단계 : (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트의 제조방법

테트라히드로푸란 350㎖중의 조화합물 (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-옥소헥사노에이트 43g(0.126몰)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(헥산중의 0.1M) 213㎖로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 500㎖로 처리하고, 디에틸에테르 300㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 건조(황산마그네슘)시키고, 이어서 무수 디에틸에테르의 보조하에 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조화합물(R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 21g을 얻어으며, 허용가능한 NMR, MS 및 IR 스펙트럼을 가졌다.

200㎒ NMR(CDCl₃) δ1.48(s,9H), 2.62(m,2H), 2.89(d,2H,J=6.1), 3.43(s,2H), 4.41(pentet,2H,J=6.1㎐).

¹³C-NMR(CDCl₃, 50㎒) δ25.05, 27.86, 48.03, 50.81, 63.39, 82.43, 117.03, 165.84, 202.03.

MS(화학적 이온화) m/e 228, 200, 172, 154.

FTIR(KBr) 1144.5, 1327.2, 1370.9, 1715.5, 1733.5, 2253.1, 2934.6, 2980.9, 3459.3㎝^-1.

C단계 : [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트의 제조방법

조화합물 (R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 21g(0.0924몰)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 940㎖ 및 메탄올 190㎖중에 용해시켰다. 이 용액을 -85℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란중의 15% 메톡시디에틸보란 용액 95㎖를 첨가하였다. 반응을 -97℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 6.5g(0.172몰)을 1.5에 걸쳐 0.5g부로 첨가하였다. 반응을 13시간 동안 -93℃와 -97℃ 사이로 유지시키고, 실온으로 승온시키고, 질소 분위기하에서 60시간 동안 방치시켜켰다. 이 반응은 아세트산 25㎖(0.395몰)를 첨가하여 종료시키고, 진공 증류로써 오일을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 500㎖에 용해시키고, 진공 증류로써 농축시키고, 메탄올 500㎖로 재용해시키고, 진공 증류로써 재농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸아세테이트 500㎖중에 용해시키고, 에틸아세테이트 250㎖의 보조하에 실리카겔 플러그를 용해 여과시켰다. 용액을 증발시켜 조화합물 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 15g을 얻었으며, 더 이상의 정제를 하지 않고 사용하였다.

D단계 : (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

조화합물 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 15g(61몰)을 2,2-디메톡시프로판 150㎖중에 용해시키고, 캄포르술폰산을 첨가시키고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 농축시키고, 진공중에서 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 회백색 고상물로서 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 11.8g을 얻었으며, mp 64.7℃ 내지 68℃, 허용가능한 IR, NMR, C-NMR 및 기타 분석치를 나타냈다.

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒ δ19.74, 25.09, 28.24, 29.88, 35.58, 42.50, 65.20, 65.81, 80.87, 99.48, 116.68, 169.75.

GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.

FTIR(KBr) 941.4, 1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7, 1293.7, 1309.1, 1368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 1996.4㎝^-1.

E단계 : (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

암모니아가스로 포화시킨 메탄올 100㎖중의 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 5.63g(0.048몰)의 용액을 40℃ 및 3.51㎏/㎠(50psi)에서 라니 니켈 #30 0.5g 및 교반기중의 수소 가스로 처리하였다. 16시간 후에, 박층 크로마토그래피로 출발물질 니트릴이 존재하지 않음을 확인하였다. 현탁액을 냉각시키고, 보조여과기를 통해 여과시키고, 오일을 농축시켰다. 이 조오일을 에틸아세테이트 : 메탄올 : 수산화암모늄(30 : 20: 1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트(98.2면적%)를 투명한 오일로서 4.93g 얻었으며, 허용가능한 IR, NMR, C-NMR 및 MS 스펙트럼을 가졌다.

200㎒ NMR(CDCl₃) 1.0-1.2(m,1H), 1.22(s,3H), 1.31(s,12H), 1.35-1.45(m,3H), 2.15(dd,1H,J=15.1㎐,J=6.2㎐, 2.29(dd,1H,J=15.1㎐,J=7.0㎐), 2.66(t,2H,J=6.6㎐), 3.82(m,1H), 4.12(m,1H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ19.60, 27.96, 30.00, 36.50, 38.25, 39.79, 42.61, 66.08, 67.18, 80.21, 98.35, 169.82.

GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.

FTIR(neat) 951.6, 1159.9, 1201.1, 1260.3, 1314.3, 1368.3, 1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939.8, 2980.9, 3382.2㎝^-1.

F단계 : (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-[2[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조방법

헵탄 : 톨루엔(9:1) 50㎖중의 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 1.36g(4.97몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-([R*,S*)] 이설질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-2-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물 1.60g(3.83몰)의 용액을 환류하에서 24시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 서서히 냉각시키고, 2-프로판을 15㎖를 첨가하였다. 혼합물 25℃로 냉각시키고, 여과하여 황색 고상물인 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-[2[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 1.86g을 얻었으며, 허용가능한 PNMR 및 C-NMR 스펙트럼을 가졌다.

¹H-NMR(CDCl₃200㎒) δ1-1.7(m,5H), 1.30(s,3H), 1.36(s,3H), 1.43(s,9H), 1.53(d,6H,J=7.1㎐), 2.23(dd,1H,J=15.3㎐,J=6.3㎐), 2.39(dd,1H,J=15.3㎐,J=6.3㎐), 3.5-3.9(m,3H), 4.0-4.2(m,2H), 6.8-7.3(m,14H).

¹³C-NMR(CDCl₃,50㎒) δ19.69, 21.60, 21.74, 26.12, 27.04, 28.12, 29.95, 36.05, 38.10, 40.89, 42.54, 65.92, 66.46, 80.59, 98.61, 115.00, 115.34, 115.42 119.52, 121.78, 123.36, 126.44, 128.21, 128.31, 128.52, 128.75, 130.43, 133.01, 133.17, 134.69, 138.38, 141.47, 159.72, 164.64, 169.96.

G단계 : (2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조방법

(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1,1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 4.37g(6.68몰)을 테트라히드로푸란 200㎖중에 용해시키고, 10% 염산 용액 15㎖를 첨가시키고, 용액을 15시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 수산화나트륨(3.6g)을 첨가시키고, 혼합물 30시간 동안 교반시켰다. 반응은 물 150㎖, 헥산 90㎖를 첨가시키고, 층들을 분리시킴으로써 정지시켰다. 수용액 층을 묽은 염산 용액을 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸에세테이트 150㎖로 추출시켰다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 이 용액을 18시간 동안 방치시켰다. 용액을 진공중에서 농축시키고, 농축물을 에틸아세테이트 50㎖중에 재용해시키고, 진한 염산 1방울로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 톨루엔 3.0㎖중에 용해시켰다. (2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디메틸-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드(3.01g)을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

방법 B

헵탄 : 톨루엔(9:1) 60㎖중의 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 2.56g(9.36몰) 및 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디메틸벤젠부탄아미드 혼합물 3.00g(7.20몰)을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 테트라히드로푸란 300㎖ 및 물중의 포화 염화암모늄 150㎖중에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 10% 염산 용액에 첨가시키고, 용액을 15시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 3.6g을 첨가시키고, 혼합물을 30시간 동안 교반시켰다. 반응은 물 150㎖, 헥산 90㎖를 첨가시키고, 층을 분리시킴으로써 정지시켰다. 수용액 층을 묽은 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 150㎖로 추출시켰다. 진한 염산 1방울을 에틸아세테이트 용액에 첨가시키고, 이 용액을 18시간 동안 방치시켰다. 용액을 진공중에서 농축시키고, 농축물을 에틸아세테이트 50㎖중에 재용해시키고, 진한 염산 1방울로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 진공중에 농축시키고, 톨루엔 3.0㎖중에 용해시켰다. (2R-트란스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 2.92g을 2개의 수득물로부터 단리시켰다.

출발물질의 제조방법

[실시예 A]

1-(4-플루오로페닐) 1,4-헥산디온

4-플루오로벤즈알데히드 36.61g(295밀리몰), 에틸비닐케톤 25g(297.2밀리몰),트리에틸아민 29㎖(206.9밀리몰) 및 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨클로라이드 11.94g(44.25밀리몰)의 혼합물을 교반시키고, 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 디에틸에테르 2리터로 희석시키고, 물 300㎖로 2회, 2M 염산 100㎖로 2회, 물 100㎖, 포화 중탄산나트륨 용액 200㎖ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시키고, 메탄올로부터 재결정화시킨 후 농축하여 1-(4-플루오로페닐)-1,4-헥산디온 55g을 얻었다. mp. 56-57℃

[실시예 B]

4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드

기계식 교반기, 온도계를 갖추고 증류용으로 장치시킨 12리터용 3목 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 2.6리터, 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 1.73㎏(12몰) 및 에틸렌디아민 72g(1.18몰)을 충전시켰다. 혼합물을 80℃에서 가열시키고, 아닐린 0.49㎏으로 충전시켰다. 혼합물을 환류시키고, 증류를 시작하였다. 40분 후에, 아닐린 0.245㎏을 추가로 충전시키고, 40분 간격으로 아닐린 2부(0.245㎏ 및 0.25㎏)를 추가로 충전시켰다. 용매 985㎖가 제거될때까지 1 내지 5시간 동안 추가로 증류를 계속하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 용매 550㎖를 진공 증류시킴으로써(약 85mmHg에서) 추가로 제거시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물 2리터를 충전하여 오일을 얻었다. 혼합물을 40℃로 가온시키고, 물 1리터를 추가로 충전시켰다. 톨루엔-물 혼합물 700㎖를 진공 증류로써(약 20mmHg에서) 제거하였다. 물 2리터를 충전시키고, 혼합물을 10일간 방치시켰다. 생성물을 여과로써 단리시키고, 헥산 3부로 세척하였다. 진공중에서 건조시켜 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드를 수화물로서 1.7㎏을 얻었다. mp 46.5-58.8℃ HPLC : 98.8% 체류시간 3.56분, 건조 기초량에서 65/35 아세토니트릴/물.

VPC : 87.6%-체류시간 12.43분, 또한 10.8% 아닐린(분해).

Claims

다음 일반식(II)의 화합물.

상기 식중, R₁은 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 시클로헥실 ; 시클로헥실메틸 ; 노르보르네닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 탄소수 2 내지 8의 알카노일옥시로 치환된 페닐 ; 벤질 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리디닐-N-옥시드이고, R₂또는 R₃은 독립적으로 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로펜틸 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 치환된 페닐 ; 시아노 ; 트리플루오로메틸; 또는 -CONR₅R₆(여기서, R₅및 R₆는 독립적으로 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐임)이고, R₄는 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 시클로프로필 ; 시클로부틸 ; 시클로 펜틸 ; 시클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸이고, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 페닐이거나, 또는 R₇및 R₈이 함께 -(CH₂)_n-(여기서, n은 4 또는 5임)을 형성하고, R₉는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 3 내지 6원 시클로알킬기 또는 α,α-디메틸벤질이다.
제 1항에 있어서, R₁이 4-플루오로페닐이고, R₂가 수소 또는 페닐이고, R₃이 수소 또는 C₆H₅NHCO-이고, R₄가 에틸 또는 이소프로필이고, R₇및 R₈이 메틸이고, R₉가 이소프로필 또는 3급 부틸이고, 2개의 광학 활성 중심이 R인 화합물.
제 1항에 있어서, 2개의 광학 활성 중심이 R인 화합물.