SK16002003A3 - Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) - Google Patents
Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) Download PDFInfo
- Publication number
- SK16002003A3 SK16002003A3 SK1600-2003A SK16002003A SK16002003A3 SK 16002003 A3 SK16002003 A3 SK 16002003A3 SK 16002003 A SK16002003 A SK 16002003A SK 16002003 A3 SK16002003 A3 SK 16002003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- wide
- crystalline form
- ray powder
- hydrates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových kryštalických foriem atorvastatínu, ktorý je známy pod chemickým názvom [R(R* , R*) ] -2- (4-f luóro- f enyl) - β, δ-dihydroxy-5 - (1-metyletyl) -3fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptánová kyselina, hemivápenatá sol, vhodných ako farmaceutické látky, postupov ich prípravy a izolácie, farmaceutických prostriedkov, ktoré zahŕňajú tieto zlúčeniny a farmaceutický prijatelné nosiče, rovnako ako spôsobov užívania týchto prostriedkov u liečených subjektov, vrátane ludí, trpiacich hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, osteoporózou a Alzheimerovou chorobou.
Doterajší stav techniky
Konverzia 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je skorým a rýchlosť obmedzujúcim krokom v dráhe biosyntézy cholesterolu. Tento krok je katalyzovaný enzýmom NMG-CoA reduktázou. Statíny inhibujú NHG-CoA reduktázu z katalýzy touto konverziou. Ako takéto sú statíny súhrnne silnými činidlami na znižovanie lipidov.
Atorvastatin vápenatý, opísaný v patente US 5 273 995, ktorý je tu začlenený ako odkaz, je v súčasnosti predávaný ako Lupitor®, majúci chemický názov [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluórofenyl)1
-β,ô-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptánová kyselina, vápenatá soľ (2:1) trihydrát a vzorec
Atorvastatín vápenatý je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Ako taký je atorvastatín vápenatý potentnou zlúčeninou na znižovanie lipidov a preto je vhodný ako hypolipidomické a/alebo hypocholesterolomické činidlo.
Patent US 4 681 863, ktorý je tu začlenený ako odkaz, opisuje niektoré trans-6-[2-(3 alebo 4-karboxamidosubstituované-pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-óny vrátane trans (±)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-Ν-4-difenyl-1- [ (2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3karboxamidu.
Patent US 5 273 995, ktorý je tu začlenený ako odkaz, opisuje enantioméry majúce R formu kyseliny s otvoreným kruhom trans-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N-4-difenyl-1- [ (2— tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) etyl] -1H-pyrro1-3 karboxamidu, teda [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórofenyl)-β,δ-dihydroxy2
5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [ (fenylamíno)karbonyl)-lH-pyrrol-1heptánovú kyselinu, ktorou je atorvastatín.
Americké patenty s číslami US 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024;
5 | 123 | 4 82; 5 | 149 | 837; | 5 155 | 251; 5 | 216 | 174; 5 | 245 047; |
5 | 284 | 793; 5 | 280 | 126; | 5 397 | 792; 5 | 342 | 952; 5 | 298 627; |
5 | 446 | 054; 5 | 470 | 981; | 5 489 | 690; 5 | 489 | 691; 5 | 510 488; |
5 | 998 | 63 3 ; | a 6 | 087 | 511, | ktoré | SÚ | tu zahrnuté ako odkaz, |
opisujú rôzne postupy a kľúčové medziprodukty na prípravu amorfného atorvastatínu. Amorfný atorvastatín má nevhodné filtračné a sušiace charakteristiky na výrobu v širokom meradle a musí byť chránený pred teplom, svetlom, kyslíkom a vlhkosťou.
Kryštalické formy atorvastatínu vápenatého sú opísané v amerických, patentoch US 5 969 156 a 6 121 461, ktoré sú zahrnuté ako odkaz.
Zverejnená medzinárodná patentová prihláška č. W02001/036384 údajne opisuje polymorfnú formu atorvastatínu vápenatého.
Stabilné orálne zloženia s atorvastatínom vápenatým sú opísané v amerických patentoch č. 5 686 104 a 6 126 971.
Atorvastatín je pripravený ako vápenatá sol, teda vápenatá sol kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórofenyl)-β,δdihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-1Hpyrrol-l-heptánovej (2:1). Vápenatá soľ je vhodná, pretože umožňuje, aby bol atorvastín bežne formulovaný napríklad do formy tabliet, kapsulí, pastiliek, práškov a podobných na orálne podávanie. Ďalej existuje potreba na výrobu atorvastatínu v čistej a kryštalickej forme, ktorá umožni, aby zloženia vyhovovali prísnym farmaceutickým požiadavkám a špecifikáciám.
Ďalej musí byť postup, ktorým bude atorvastatín vyrábaný, dostupný výrobe v širokom meradle. Ďalej je vhodné, aby bol produkt vo forme, ktorá sa jednoducho filtruje a jednoducho suší. Nakoniec je aj ekonomicky žiadúce, aby bol produkt stabilný počas dlhšie časové obdobie bez potreby špeciálnych skladovacích podmienok.
Teraz sme prekvapivo a neočakávane našli nové kryštalické formy atorvastatínu. Preto predložený vynález poskytuje atorvastatín v nových kryštalických formách označených ako Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV, Forma XV, Forma XVI, Forma XVII, Forma XVIII a Forma XIX. Nové kryštalické formy atorvastatínu sú čistšie, stabilnejšie a majú výhodnejšie výrobné vlastnosti, ako amorfný produkt.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je vedený na kryštalickú formu V atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna intenzita (>10%)a |
4,9 (široký) | 9 |
6,0 | 15 |
7,0 | 100 |
8,0 (široký) | 20 |
8,6 | 57 |
9,9 | 22 |
16,6 | 42 |
19,0 | 27 |
21,1 | 35 |
relatívna intenzita 4,9(široký) 20 je 9.
Ďalej bol následný rontgenový práškový difraktogram kryštalickej formy V atorvastatínu, vyjadrený v termínoch hodnôt 20, stanovený na (kapilárnom) difraktometri Inel:
20 | |
5,0 | |
6,1 | |
7,5 | |
8,4 | (široký) |
8,7 | (široký) |
9,9 | |
16,7 | |
19,0 | |
21,2 |
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu V atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následnými spektrami 13C nukleárnej magnetickej rezonancie v pevnom stave (ssNMR), kde chemický posun je vyjadrený v dieloch na milión.
Priradenie | Chemický posun |
C12 alebo C25 | 185,7 |
C12 alebo C25 | 176,8 |
C16 | 166,9 |
Aromatické uhlíky | 138,7 |
C2-C5, C13-C18 | 136,3 |
C19-C24,C27-C32 | 133,0 128,4 122,0 117,0 116,3 |
C8,C10 | 68,0 |
Uhlíky metylénu | 43,1 |
C6,C7,C9,C11 | |
C33 | 25,6 |
C34 | 19,9 |
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu V atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným Ramanovým spektrom s píkmi vyjadrenými v cm'1:
3062
1622
1604
1528
1478
1400
1413
1397
1368
1158
1034
1001
825
245
224
130
Vo výhodnom uskutočnení z prvého hľadiska vynálezu je kryštalickou formou V atorvastatínu trihydrát.
Z druhého hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VX atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným róntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v termínoch 2θ a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKq:
20 | relatívna | intenzita (>10%)a |
7,2 | 11 | |
8,3 | 77 | |
11,0 | 20 | |
12,4 | 11 | |
13,8 | 9 | |
16,8 | 14 | |
18,5 | 100 | |
19, 7 | (široký) | 22 |
20,9 | 14 | |
25,0 | (široký) | 15 |
a relatívna intenzita 13,8 (široký) 20 je 9.
Ďalej bol následný rôntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy VI atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 stanovený na (kapilárnom) difraktometri Inel:
7,3
8,5
11,2
12.7 14,0
17.1 (široký)
18.7
19,9
21.1 (široký)
25,2 (široký)
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VI atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následnými spektrami 13C nukleárnej magnetickej rezonancie v pevnom stave (ssNMR), kde chemický posun je vyjadrený v dieloch na milión.
Priradenie | Chemický posun |
C12 alebo C25 | 176,5 |
C16 alebo C12 alebo C25 | 168,2 |
C16 alebo C12 alebo C25 | 163,1 |
C16 alebo C12 alebo C25 | 159,8 |
Aromatické uhlíky | 136, | 8 |
C2-C5, C13-C18 | 127, | 8 |
C19-C24,C27-C32 | ||
122, | 3 | |
118, | 8 | |
113, | 7 | |
C8,C10 | 88,2 | |
C8,C10 | 79,3 | |
7,05 | ||
Uhlíky metylénu | 43,3 |
C6,C7,C9,C11
36,9 31, 9
C33,C34 25,9
C33,C34 22,5
Z tretieho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa, relatívna intenzita (>10%)
8,6 | 76 | |
10,2 | 70 | |
12,4 | (široký) | 12 |
12,8 | (široký) | 15 |
17,6 | 20 | |
18,3 | (široký) | 43 |
19,3 | 100 | |
22,2 | (široký) | 14 |
23,4 | (široký) | 23 |
23,8 | (široký) | 26 |
25,5 | (široký) | 16 |
Ďalej bol následný róntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy VII atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 2θ stanovený na (kapilárnom) difraktometri Inel.
2Θ
8,7
10,2
12.4
12.9 17,6
18.4
19.4
22,2
23.5
23.9
25.6
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následnými spektrami 13C nukleárnej magnetickej - rezonancie v pevnom stave, kde chemický posun je vyjadrený v dieloch na milión.
Priradenie
Chemický posun
C12 alebo C25 C12 alebo C25 C12 alebo C25 | 186,5 183,3 176,8 |
C16 | 166,5 |
159,2
Aromatické uhlíky 137,6 C2-C5, C13-C18 128,3 C19-C24, C27-C32
122,3
119,2
C8, | CIO | 74,5 |
C8, | CIO | 70,3 |
C8, | CIO | 68,3 |
C8, | CIO | 66,2 |
Uhlíky metylénu | 43,5 |
C6, C7, C9, Cll | 40,3 |
C33, C34 | 26,3 |
C33, C34 | 24,9 |
C33, C34 | 20,2 |
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VII atorvastatínu a jeho hydrátov charakterizovaných následným Ramanovým spektrom s píkmi vyjadrenými v cm'1:
Ramanovo spektrum
3062
2927
1649
1603
1524
1476
1412
1397
1368
1159
1034
998
824
114
Vo výhodnom uskutočnení tretieho predmetu vynálezu je kryštalickou formou VII atorvastatínu seskvihydrát.
Zo štvrtého hľadiska je predložený vynález kryštalickú formu VIII atorvastatínu a jeho charakterizovaných následným róntgenovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a vedený na hydrátov, práškovým relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa.
relatívna intenzita (>10%)a
7,5 | 61 |
9,2 | 29 |
10,0 | 16 |
12,1 | 10 |
12,8 | 6 |
13,8 | 4 |
15,1 | 13 |
16,7 (široký) | 64 |
18,6 (široký) | 100 |
20,3 (široký) | 79 |
21,2 | 24 |
21,9 | 30 |
22,4 | 19 |
25,8 | 33 |
26,5 | 20 |
27,4 (široký) | 38 |
30,5 | 20 |
a Relatívna intenzita 12,8 20 je 6 a 13,8 20 je 4.
Ďalej bol následný rontgenový práškový difraktogram kryštalickej formy VIII atorvastatínu vyjadrený v termínoch, hodnôt 20 stanovený na (kapilárnom) difraktometri Inel:
7,5
9,3
10,1
12,2
12,8
13,8 15,1
16,6-16,9
18,5-18,9
20,2-20,6
21,3
22,0
22,5
25,9
26.5
27,4 (široký)
30.6
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VIII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následnými spektrami 13C nukleárnej magnetickej rezonancie v pevnom stave, kde chemický posun je vyjadrený v dieloch na milión.
Priradenie | Chemický posun |
C12 alebo C25 | 186,1 |
C12 alebo C25 | 179,5 |
C16 | 167,9 |
C16 | 161,0 |
Priradenie | Chemický | posun |
Aromatické uhlíky | 139, | 4 |
C2-C5, C13-C18 | 132, | 9 |
C19-C24, C27-C32
128.7
124.7
121.8
116,6 67, O
C8,CIO
Uhlíky metylénu C6, C7, C9, Cll | 43,3 |
C33, C34 | 26,7 |
C33, C34 | 24,7 |
C33, C34 | 20,9 |
C33,C34 | 20,1 |
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu VIII atorvastatínu a jeho hydrátov charakterizovaných následným Ramanovým spektrom s píkmi vyjadrenými v cm'*:
Ramanovo spektrum
3065
2923
1658
1603
1531
1510
1481
1413
997
121
Vo výhodnom uskutočnení štvrtého predmetu vynálezu je kryštalickou formou VIII atorvastatínu dihydrát.
Z piateho hľadiska je predložený vynález kryštalickú formu IX atorvastatínu a jeho charakterizovaných následným rôntgenovým vedený na hydrátov, práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna | intenzita (>10%) |
8,8 | 50 | |
9,4 | (široký) | 32 |
11,2- | -11,7 (široký) | 26 |
16,7 | 59 | |
17,5 | (široký) | 33 |
19,3 | (široký) | 55 |
21,4 | (široký) | 100 |
22,4 | (široký) | 33 |
23,2 | (široký) | 63 |
29, 0 | (široký) | 15 |
Ďalej bol následný rôntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy IX atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 stanovený na (kapilárnom) difraktometri Inel,
9,0
9,4
10,0 | -10,5 (široký) |
11,8 | -12,0 (široký) |
16,9 | |
17,5 | (široký) |
19,4 | (široký) |
21,6 | (široký) |
22,6 | (široký) |
23,2 | (široký) |
29,4 | (široký) |
Zo šiesteho hladiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu X atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rontgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa,
20 | relatívna intenzita (>10%) |
4,7 | 35 |
5,2 | 24 |
5,8 | 11 |
5,9 | 13 |
7,9 | 53 |
9,2 | 56 |
9,5 | 50 |
10,3 (široký) | 13 |
11,8 | 20 |
relatívna intenzita (>10%)
16,1 | 13 |
16,9 | 39 |
19,1 | 100 |
19,8 | 71 |
21,4 | 49 |
22,3 (široký) | 36 |
23,7 (široký) | 37 |
24,4 | 15 |
28,7 | 31 |
Ďalej bol následný rontgenový práškový kryštalickej formy X atorvastatínu vyjadrený hodnôt 2Θ stanovený na (kapilárnom) difraktometri difraktogram v termínoch
Inel:
4.7
5.2
5.8
6.9
7.9
9.2 9,6
10,2-10,4
11.9
16.2
16.9 19,1
19.9
21,5
2θ
22,3-22,6
23,7-24,0 (široký)
24,5 28,8
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu X atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následnými spektrami 13C nukleárnej magnetickej rezonancie v pevnom stave, kde chemický posun je vyjadrený v dieloch na milión.
Priradenie | Chemický posun |
C12 alebo C25 | 187,0 |
C12 alebo C25 | 179,5 |
cie | 165,5 |
C16 | 159,4 |
Aromatické uhlíky | 137,9 |
C2-C5, C13-C18 | 134,8 |
C19-C24, C27-C32 | 129,4 127.9 123,2 119.9 |
C8,CIO | 71,1 |
Uhlíky metylénu 43,7
C6, C7, C9, Cll 40,9
C33
C34
26,4
25.3
20.3
18.3
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu X atorvastatínu a jeho hydrátov charakterizovaných následným Ramanovým spektrom s píkmi vyjadrenými v cm'1:
Ramanovo spektrum
3062
2911
1650
1603
1525
1478
1411
1369
1240
1158
1034
999
824
116
Vo výhodnom uskutočnení šiesteho predmetu vynálezu je kryštalickou formou VIII atorvastatínu trihydrát.
Zo siedmeho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XI atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rontgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna | intenzita (>10%) |
10,8 | (široký) | 58 |
12,0 | 12 | |
13,5 | 11 | |
16, 5 | 52 | |
17,6- | 18,0 (široký) | 35 |
19,7 | 82 | |
22,3 | 100 | |
23,2 | 26 | |
24,4 | 28 | |
25,8 | 17 | |
26,5 | 30 | |
27,3 | 31 | |
28,7 | 19 | |
29,5 | 12 | |
30,9 | (široký) | 17 |
32,8 | (široký) | 11 |
33,6 | (široký) | 15 |
36,0 | (široký) | 15 |
38,5 | (široký) | 14 |
Z ôsmeho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rontgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna | intenzita (>10%)a |
5,4 | 35 | |
7,7 | 24 | |
8,8 | 11 | |
8,6 | 13 | |
8,9 | 53 | |
9,9 | 56 | |
10,4 | (široký) | 50 |
12,5 | 13 | |
13,9 | (široký) | 20 |
16,2 | 10 | |
17,8 | 70 | |
19,4 | 100 | |
20,8 | 51 | |
21,7 | 13 | |
22,4- | 22,6 (široký) | 18 |
24,3 | 19 | |
25,5 | 24 | |
26,2 | 11 | |
27,1 | 8 |
Relatívna intenzita 13,9 (široký) 20 je 9 a 27,1 20 je 8.
Ďalej bol následný rontgenový práškový kryštalickej formy XII atorvastatínu vyjadrený hodnôt 20 stanovený na (kapilárnom) difraktometri difraktogram v termínoch
Inel:
2Θ
5.4
7,7
8,1
8,6
8.9
10,0
10.5
12.6
14,0 (široký)
16,2
17.9
19.4
20.9
21,8
22,5-22,8 (široký)
24.4
25,6
26.4
27,2
Ďalej je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XII atorvastatínu a jeho hydrátov charakterizovaných následným Ramanovým spektrom s píkmi vyjadrenými v cm’1:
Ramanovo spektrum
3064
2973
2926
1652
Ramanovo spektrum
1603
1527
1470
1410
1367
1240
1159
1034
1002
823
Z deviateho hladiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XIII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna intenzita (>10%) |
8,4 | 100 |
8,9 | 82 |
15,7 (široký) | 45 |
16,4 (široký) | 46 |
17,6 (široký) | 57 |
18,1 (široký) | 62 |
19,7 (široký) | 58 |
20,8 (široký) | 91 |
23,8 (široký) | 57 |
Z desiateho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XIV atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným róntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuKq:
20 | relatívna | intenzita (>10%) |
5,4 | 41 | |
6,7 | 31 | |
7,7 | 100 | |
8,1 | 35 | |
9,0 | 65 | |
16,5 | (široký) | 15 |
17,6 | (široký) | 17 |
18,0- | 18,7 (široký) | 21 |
19,5 (široký)
Z jedenásteho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XV atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na
Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuKa,
Z dvanásteho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XVI atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuK^:
20 | relatívna | intenzita (>10%) |
5,2 | 37 | |
6,4 | 34 | |
7,5 | 100 | |
8,7 | 79 | |
10,5 | (široký) | 19 |
12,0 | (široký) | 10 |
12,7 | (široký) | 17 |
16,7 | 26 | |
18, 3 | (široký) | 27 |
19,5 | 23 | |
20,1- | 20,4 (široký) | 37 |
21,2- | 21,9 (široký) | 32 |
22,9-23,3 (široký) 24,4-25,0 (široký)
Ďalej, následný róntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy XVI atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 bol stanovený na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
7,6
8,8
10,2
12,5
16,8 18,2
19,3 20,5 23,0
24,8
Ďalej, následný róntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy XVI atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 bol stanovený na Inel (kapilárnom) difraktometri:
2θ
5,1 | |
6,2 | |
7,3 | |
8,7 | |
10,2 | (široký) |
12,0 | (široký) |
12,7 | (široký) |
16,7 | |
18,0 | (široký) |
19,5 | (široký) |
20,0 | - 20,5 (široký) |
21,5 | - 21,6 (široký) |
22,9 | -23,3 (široký) |
24,0 | - 25,0 široký) |
Z trinásteho hľadiska je predložený vynález vedený na kryštalickú formu XVII atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 26 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuKa:
relatívna intenzita (>10%)
5,0
6,1
7,3
100
7,9 | 30 |
8,5 | 29 |
9,1 | 22 |
10,0 | 45 |
12,1 (široký) | 24 |
14,8 | 17 |
16,0-16,5 (široký) | 20 |
17,5 (široký) | 28 |
19,0 (široký) | 46 |
19,5 | 65 |
20,2 (široký) | 47 |
21,3 | 64 |
21,6 | 55 |
22,0 | 45 |
Zo štrnásteho kryštalickej formy charakterizovaných hladiska sa predložený vynález týka XVIII atorvastatínu a jeho hydrátov, následným rôntgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 2θ a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuKa:
20 | relatívna intenzita (>10%) | |
8,0 | 100 | |
9,2 | (široký) | 52 |
9,7 | (široký) | 40 |
12,1 | 24 | |
16,6 | (široký) | 48 |
18,5 | 67 |
Ďalej, následný róntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy XVIII atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 bol stanovený na Shimadzu difraktometri so žiarením CuKa:
7,7
9,3 9,9 12,2
16,8 18,5
Ďalej, následný róntgenový práškový difraktogram kryštalickej formy XVIII atorvastatínu vyjadrený v termínoch hodnôt 20 bol stanovený na Inel (kapilárnom) difraktometri:
20 | |
7,9 9,2 | (široký) |
9,8 | (široký) |
12,2 | (široký) |
16,7 | (široký) |
18,5 |
Z pätnásteho hľadiska sa predložený vynález týka kryštalickej formy XIX atorvastatínu a jeho hydrátov, charakterizovaných následným rontgenovým práškovým difraktogramom vyjadreným v hodnotách 20 a relatívnych intenzitách s relatívnou intenzitou >10% stanovené na Brukerovom D5000 difraktometri so žiarením CuKa;
20 | relatívna intenzita (>10%) | |
5,2 | 32 | |
6,3 | 28 | |
7,0 | 100 | |
8,6 | 74 | |
10,5 | 34 | |
11,6 | (široký) | 26 |
12,7 | (široký) | 35 |
14,0 | 15 | |
16,7 | (široký) | 30 |
18,9 | 86 | |
20,8 | 94 | |
23,6 | (široký) | 38 |
25,5 | (široký) | 32 |
Ako inhibítory HMG-CoA reduktázy sú nové kryštalické formy atorvastatínu vhodnými hypolipidomickými a hypocholesterolemickými činidlami rovnako ako látkami na liečenie osteoporózy a Alzheimerovej choroby.
Ešte ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia na podávanie účinného množstva kryštalickej formy V, formy VI, formy VII, formy VIII, formy
IX, formy X, formy XI, formy XII, formy XIII, formy XIV, formy XV, formy XVI, formy XVII, formy XVIII alebo formy XIX atorvastatínu v jednotkovej dávkovej forme na liečebné postupy zmienené vyššie. Nakoniec je predložený vynález vedený na spôsob prípravy formy V, formy VI, formy VII, formy VIII, formy IX, formy X, formy XI, formy XII, formy XIII, formy XIV, formy XV, formy XVI, formy XVII, formy XVIII alebo formy XIX atorvastatínu.
Opis obrázkov na výkresoch
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi, ktoré sa vzťahujú k priloženým obrázkom 1 až 35, ktorých krátky opis je uvedený nižšie:
Obr.1: Difraktogram formy V atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.2: Difraktogram formy VI atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.3: Difraktogram formy VII atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.4: Difraktogram formy VIII atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.5: Difraktogram formy IX atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.6: Difraktogram formy X atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.7: Difraktogram formy XI atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.8: Difraktogram formy XII atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.9: Difraktogram formy XIII atorvastatínu získaný na difraktometri Shimadzu XRD-6000.
Obr.10: Difraktogram formy XIV atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.11: Difraktogram formy XV atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.12: Difraktogram formy XVI atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.13: Difraktogram formy XVII atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.14: Difraktogram formy XVIII atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.15: Difraktogram formy XIX atorvastatínu získaný na
Brukerovom D 5000 difraktometri.
Obr.16: Difraktogram formy V atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.17: Difraktogram formy VI atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.18: Difraktogram formy VII atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.19: Difraktogram formy VIII atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.20: Difraktogram formy IX atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.21: Difraktogram formy X atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.22: Difraktogram formy XII atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.23: Difraktogram formy XVI atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.24: Difraktogram formy XVIII atorvastatínu získaný na difraktometri Inel XRG-3000.
Obr.25: Spektrum magnetickej 13C nukleárnej rezonancie v pevnom stave s vedľajšími spinovými pásmi označenými hviezdičkou formy V atorvastatínu.
Obr.26: Spektrum magnetickej 13C nukleárnej rezonancie v pevnom stave s vedľajšími spinovými pásmi označenými hviezdičkou formy VI atorvastatínu.
Obr.27: Spektrum magnetickej 13C nukleárnej rezonancie v pevnom stave s vedľajšími spinovými pásmi označenými hviezdičkou formy VII atorvastatínu.
Obr.28: Spektrum magnetickej 13C nukleárnej rezonancie v pevnom stave s vedľajšími spinovými pásmi označenými hviezdičkou formy VIII atorvastatínu.
Obr.29: Spektrum magnetickej 13C nukleárnej rezonancie v pevnom stave formy X atorvastatínu.
Obr.30: | Ramanovo | spektrum | formy | V. |
Obr.31: | Ramanovo | spektrum | formy | VI. |
Obr.32: | Ramanovo | spektrum | formy | VII. |
Obr.33: | Ramanovo | spektrum | formy | VIII |
Obr.34: | Ramanovo | spektrum | formy | X. |
Obr.35: | Ramanovo | spektrum | formy | XII. |
PODROBNÝ OPIS VYNÁLEZU
Kryštalická Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV, Forma XV, Forma XVI, Forma XVII, Forma XVIII a Forma XIX atorvastatínu môžu byť charakterizované svojimi róntgenovými práškovými difraktogramami, svojim spektrom stanoveným nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR)v pevnom stave a/alebo Ramanovými spektrami.
RÔNTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCIA
Formy V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,
XVII, XVIII a XIX
Formy V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII a XIX atorvastatínu. boli charakterizované ich rôntgenovými práškovými difraktogramami. Rôntgenové práškové difraktogramy foriem V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII alebo XIII atorvastatínu boli uskutočňované na rontgenovom práškovom difraktometri Shimadzu XRD-6000 použitím CuK« žiarenia. Zariadenie je vybavené jemným ohniskom rôntgenovej trubice. Napätie a prúd trubice boli nastavené na 40 kV a 40 mA. Divergencia a rozptylové štrbiny boli nastavené na 1° a prijímacia štrbina bola nastavená na 0,15 mm. Difrakčné žiarenie bolo detegované Nal detektorom scintilácie. Bolo použité théta-dve théta spojité snímanie pri 3°/min (0,4 sek/0,02°krok) od 2,5 do 40°2θ. Silikónový štandard bol analyzovaný každý deň na kontrolu nastavenia zariadenia. Rôntgenové difrakčné obrazce foriem XIV, XV, XVI, XVII, XVIII a XIX boli získané na Brukerovom D 5000 difraktometri použitím žiarenia medi, fixných štrbín (1,0; 1,0,- 0,6 mm) a Kevex detektora pevného stavu. Dáta sa zhromažďovali od 3,0 do 40,0 stupňov v 2Θ pri veľkosti kroku 0,04 stupňov a doby kroku 1,0 sekundy. Malo by byť zmienené, že Bruker Instruments kúpil
Siemans,· preto zariadenie Bruker D 5000 je v podstate rovnaké ako Siemans D 5000.
Rôntgenové práškové difraktogramy foriem V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI a XIII atorvastatínu boli tiež uskutočňované na difraktometri Inel. Rôntgenové difrakčné analýzy boli uskutočňované na difraktometri Inel XRG-3000 vybavenom detektorom CPS (Curved Position Sensitive) s 2θ rozpätím 120 stupňov. Skutočné časové údaje boli zhromažďované použitím CuKa žiarenia so začiatkom pri približne 4 °2θ pri rozlíšení 0,03 °2θ. Napätie a prúd trubice boli nastavené na kV a 30 mA. Vzorky boli pripravené na analýzu zabalením do tenkostenných sklenených kapilár. Každá kapilára bola upevnená na hlavu goniometra, ktorá je vybavená motorom na umožnenie otáčania kapiláry počas snímania dát spektra. Kalibrácia zariadenia sa uskutočňovala denne použitím silikónového referenčného štandardu. Difraktogramy Inel pre dostupné formy sú znázornené na obrázkoch bez odčítania základnej línie. Výpočet intenzít z týchto difrakto-gramov je známy zo stavu techniky a zahŕňa odčítanie základnej línie na výpočet difrakcie pozadia (ako rozptylu z kapiláry).
Na meranie rôntgenovej práškovej difrakcie na Shimadzu alebo Brukerovom zariadení, ako sa používajú pre tu uvedené merania, je vzorka obvykle vložená do držiaka s dutinou. Vzorka prášku je zlisovaná skleneným podložným sklíčkom alebo podobným, aby sa zaistila náhodnosť povrchu a správna výška vzorky. Potom je držiak so vzorkou vložený do zariadenia (Shimadzu alebo Bruker). Zdroj rôntgenového lúča bol umiestnený nad vzorku, najprv v malom uhle vzhladom k rovine držiaka, a pohyboval sa v oblúku, ktorý spojito zvyšoval uhol medzi dopadajúcim lúčom a rovinou držiaka. Stanovenie diferencií spojených s rôntgenovou práškovou analýzou vyplývalo z radu faktorov zahŕňajúcich: (a) chyby pri príprave vzorky (ako je výška vzoriek), (b) chyby prístroja (ako chyby plochy vzorky), (c) kalibračné chyby, (d) operačné chyby (vrátane chýb vzniknutých pri stanovovaní umiestnenia piku) a (e) preferovanú orientáciu. Kalibračné chyby a chyby spojené s výškou vzorky boli často príčinou posunu všetkých píkov v rovnakom smere v rovnakom rozsahu. Malé rozdiely vo výške vzorky na plochom držiaku vedú k plošnému premiestneniu polohy XRPD píkov. Systematická štúdia ukázala, že pri použití Shimadzu XRD-6000 v typickom Bragg-Brentano usporiadaní vedú rozdiely vo výške vzorky o 1 mm k posunu piku vo výške až 1°20 (Chen, a kol·., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26:63). Tieto posuny môžu byť identifikované z rontgenového difraktogramu a môžu byť eliminované kompenzáciou posunu (použitím systematického korelačného faktora na všetky hodnoty umiestnenia píkov) alebo rekalibrácií zariadenia. Naopak pri použití zariadenia Inel sa vkladá vzorka do kapiláry, ktorá je umiestnená v prostriedku zariadenia. Tým sa minimalizujú chyby spojené s výškou vzorky (a) a preferovanou orientáciou (e) . Pretože sa pri použití kapilár neupravuje výška vzorky manuálne, sú umiestnenia píkov pri meraniach Inel obvykle presnejšie ako zo zariadenia Shimadzu a Bruker. Ako bolo zmienené vyššie, je možné overovať merania z rôznych zariadení použitím systematického korekčného faktora k prenosu umiestnenia piku do správnej pozície. Všeobecne, tento korekčný faktor prenesie umiestnenie piku zo zariadení Shimadzu a Bruker do súladu s Inel a bude v rozmedzí 0 až 0,2°
20.
Tabuľka 1 uvádza zoznam 20 a relatívnych intenzít všetkých čiar vzorky s relatívnou intenzitou > 10 % pre kryštalické formy V -XIX atorvastatínu. Čísla uvedené v tejto tabuľke sú zaokrúhlené čísla.
Tabulka 1: Intenzity a umiestnenie píkov všetkých difrakčných čiar s relatívnou intenzitou vyššou ako 10%a pre formy V až XIX, (Merané na difraktometri Shimadzu), (str. 1 z 3)
(t
·* | cn |
(L) | |
<D •m | O |
O CN | CM '> |
CO | 44 |
* | 0 |
ΓΩ | M |
rd | •H >σ> |
H > | σ> |
«. | |
e | ΓΩ |
íd 0 | rd |
M-l | H bd |
GJ P | X |
Pl | 3 e |
' - | M |
σ> (D | 0 M-l |
•m | C μ |
<D CM | & ίΰ |
'>1 | , |
44 0 | n1 |
tí | o |
H ><n | ’ΓΩ |
Vi | Φ CN |
- | CO |
ΓΩ | |
> | rd |
P £ | (ΰ |
tí 0 | κο |
M-l (U | φ •η |
tí | Φ |
a | CN |
(Tí | 00 |
4J | |
-H | οι |
N tí | rd |
(U | Η |
-U | Η |
tí | Η |
-H | > |
> | Η | Φ | |
->1 | Ή | 0 | CN |
44 | 4J | Μ-Ι | |
0 | (ΰ | rd | |
tí | γΗ | 0 | s. |
•Η | φ | tí | o |
>(0 | a | CN |
* to
Os m
Tabulka 1: Intenzity a umiestnenie pikov všetkých difrakčných čiar s relatívnou intenzitou vyššou ako 10%a pre formy V až XIX, (Merané na difraktometri Shimadzu),
Form. XII | Relatív. Intenzita (>10%) | O o H | r-l in | m rM | CO H | Ch H | <tf* CM | rd ri | co |
CD CM | τΓ cn rH | 1 20,8 | 21,7 j | 1 4 t? vx> CM CM CM CM | m CM | n LD CM | CM to rs | H r· CM | |
M X! ε d 0 b | Relatív. Intenzita (>10%) | cn H | n r-1 | Γt—1 | |—1 H | ΙΛ H | n H | t1* H | |
CD CM | IZ.-8ZJ | | 29,5 | * σ\ o m | 32,8* | * to rd rd | 4 o to rd | 4 n co rd | ||
X! ε d O b | Relatív. Intenzita (>10%) | rH r· | m | to m | r* m | n ré | rd rd | ||
CD CM | CO cn r-l | *<· rH CM | * m CM CM | * > n CM | Tť TJ» CM | 1 28,7 | |||
Form. IX | Relatív. Intenzita (>10%) | ||||||||
<D CM | |||||||||
Form. VIII | Relatív. Intenzita (>10%) | n n | O CM | 03 n | o CM | ||||
CD CM | | 8 ’ sz ! | i 5'92 j | ·* CM | in o rd | |||||
Form. VII | Relatív. Intenzita (>10%) | ||||||||
CD CM | |||||||||
Form. VI | | Relatív. Intenzita (>10%) | ||||||||
Φ CM | |||||||||
Form. V | Relatív. Intenzita (>10%) | ||||||||
CD CM |
ns ·' σι σ\
Q) <n -π
-m
CD O CN CN
M •H >OT
H >
d ε d
H H p X d
& P ε
- p cn O 4-1
O n o d
CD Q, CN nS ❖i
O d <U •H -p-, >W “ CD CN cn ' co sľ m cn co
4-1 d) •i—i (D d CD ft 04
Π3 oo 4-1 ' •H CN N rH C (U H 4J H G H CO •H í>
G e
a)
> | d | Φ | |
Ή | 0 | CM | |
14 | 4J | 4-1 | |
0 | d | 1—1 | |
d | rH | O | |
•H | (U | d | > |
>C0 | Jh | a | CM |
* 113 . 1: Intenzity a umiestnenie píkov všetkých difrakčných čiar s relatívnou intenzitou ako 10%a pre formy V až XIX, (Merané na difraktometri Shimadzu), m
N d m Λί 2 H 0 0 >W M Λ ><n o rt >·. ω H >
Form. XIX | Relatív. Intenzita (>10%) | 32 1 | CO Ol | 1 οοτ | r)4 θ' | «5· m | VO Ol | in m | tn rH | 30 | 98 | rf σ | CO m | Ol m | ||||
CD (N | OJ 1/1 | n vo | O r* | VO 00 | in o i—i | * vo pH rH | * C-· Ol p-H | O rj4 pH | * Ο- νο rH | σ co rH | CO o Ol | -k VO m Ol | * in in OJ | |||||
Form. XVIII | Relatív. Intenzita (>10%) | O O i—1 | Ol Lf) | o rj* | n* Ol | ao | P* vo | |||||||||||
CD CN | O 00 | * Ol σ | * θ' σ | rH Ol pH | vo vo rH | tn ao rH | ||||||||||||
Form. XVII | Relatív. Intenzita (>10%) | Γ* OJ | n m | o o i-1 | O m | σ> OJ | OJ Ol | m «f | rf Ol | O- rH | O Ol | CO Ol | vo rf | in vo | r* rf | rf vo | in in | in «d4 |
CD (N | O in | H vo | m | ω r- | in CO | r4 σι | o o rH | 12,1* | CO ’J4 rH | 1 * o tn vo vo rH f—l | 17,5* | + o σ f—1 | m σ rH | 20,2* | n rH Ol | vo rH Ol | o Ol OJ | |
Form. XVI | Relatív. Intenzita (>10%) | O- n | rH m | o o rH | σ | σ «—i | O rH | > rH | vo OJ | f* CN | n Ol | C m | OJ m | CO m | in n | |||
Φ CN | Ol tn | rt* vo | in o- | CO | m o rH | * O Ol rH | •k r* Ol f—( | * vo rH | * Ol co rH | in σ rH | l -k rH o O Ol Ol | 21,2- 21,9* | i -k σ m Ol <*1 OJ OJ | 24,4- 25,0* | ||||
Form. XV | Relatív. Intenzita (>10%) | vo OJ | r—t Ol | 00 r—t | σι m | σι m | OJ rf | Ol m | CO rH | OJ n | ||||||||
CD CN | tn | rH VO | 00 VO | in 0* | rH ao | m co | in σι | * ΙΛ O rH | 1 * pH V0 σ σ pH rH | |||||||||
Form. XIV | Relatív. Intenzita (>10%) | f—1 | <—1 n | o o rH | tn m | m vo | m H | H | rH Ol | 00 H | ||||||||
CD CN | in | θ' vo | rH CO | o σι | * in vo rH | * VO ť rH | 1 * O θ' ao co H rH | 19,5* | ||||||||||
Form. XIII | Relatív. Intenzita (>10%) | o o t—1 | OJ oo | m rf | VO rf | n | Ol VO | 00 in | rH σ | θ' m | ||||||||
CD CN | CO | σ co | * LA rd | * vo pH | vo o> «—I | * f—4 CO i—1 | * > σι f—l | 20,8* | 23,8* |
d e 5h 0 <4-1 O Λ | |
o | σι |
o | |
O | a) |
in I | •n |
Q | CD |
CN | |
M | |
<U | |
X | CD |
3 | «, |
M | m |
ra | H |
♦H | H |
M | > |
4J | |
a | |
e | g |
0 | Jh |
u | 0 |
P^ | MH |
d | |
M | (D |
ΨΗ | |
*iH | Oj |
TJ | |
d | cn |
(U | |
-n | |
a | |
d | CD |
CN | |
OJ | |
e | |
>1 | |
•H | X |
rH | 0 |
0 | Jh |
Ä | ♦H |
>ω | |
X | |
H | |
X | σι |
d | M* |
CO
0)
TI
Φ
CN
H H | > |
H | 3 |
> | E |
X | L 0 |
* | M-J |
H | |
H | d) |
> | Jn |
X | Qj |
d | |
H | jj |
> | •H |
X | N a |
a; | |
> | jj |
x | a •H |
M. | |
> | d |
w | c |
X | > Ή |
+J | |
£ | d |
rH | |
0 | aj |
h | tí |
(Q
VIII 12,8 20 je 6 a 13,8 2θ je 4; a pre formu XII 13,9 (široký) 2θ je 9 a 27,
Pretože je známych len 19 kryštalických foriem atorvastatínu, každá forma môže byť identifikovaná a rozlíšená od iných kryštalických foriem buď kombináciou čiar alebo obrazcom, ktoré sa líšia od rontgenových práškových difrakcií iných foriem.
Napríklad tabulka 2 uvádza zoznam kombinácie píkov 20 pre formy V až XIX atorvastatínu, teda rad rontgenových difrakčných čiar, ktoré sú jedinečné pre každú formu. Formy I až IV atorvastatínu opísané v patentoch Spojených štátov amerických č. US 5 969 156 a US 6 121 461 sú zahrnuté na porovnanie.
Tabulka 2 Formy I až XIX jedinečnej kombinácie 20 píkov
Forma X | 1 L‘v | o VO | 7,9 I | l 9,2 | 9,5 | rd 0Ί rd | 00 Ch 1—1 | |
Forma IX | 00 CD | * n1 m | Δ ' 91 | *5'ΔΊ | •k m ch rd | * rd CN | -k o en (N | O o m |
Forma VIII | m | CN ch | O o rd | * vo rd | 18,6* | k ro o CN | ||
Forma VII | VO 00 | 10,2 | | * CO CM rd | VO rd | k CO CO rd | CO Ch rd | ||
Forma VI | 7-2 1 | l 8,3 | | O rd rd | [ 18,5 Π | ||||
Forma V | 0'9 | 1 ° ‘L | ♦ 0'8 | ch ch | 16,6 | |||
Forma IV | 4,7 | | I 2 'S | Γ | ch | rd O rd | |||
Forma III | 8,3 | | <0 pH | ch σ» rd | CN CN | ||||
Forma II | 1 S ' 8 | O Ch | 17,1-17,4 | lo O CN | ||||
Forma I | O ch | Γ0 σ> | rd O rd | N* O rd | 1 11.7 | | 12,0 | 00 vo rd |
Forma XIX | 5-5 1 | O | 1 9'8 ’ | 10,5 I | C CN rd | 1 18,9 I | | 20,8 | |
hd | ||||||||
H | ||||||||
H | ||||||||
> x | O | * (N | •k vo | LO | ||||
(ti g | 00 | Ch | VD rd | 00 rd | ||||
P | ||||||||
0 | ||||||||
H | ||||||||
K | ||||||||
> | ||||||||
x | rd | (0 | Ch | O | O | LO | m | VO |
(U g p | vo | [· | o rd | ch rd | <h rd | rd CN | rd CN | |
υ | ||||||||
tn | ||||||||
•k | k | |||||||
H | CO | |||||||
X d | CN | LO | O CN | CO CN | ||||
VO rd | ||||||||
e μ | lo | vo | Γ* | CD | rd | ch | ||
0 Cn | O CN | CN (N | ||||||
•k | ||||||||
> | VO | |||||||
x | ||||||||
(ti e ^d | rd | LO | rd | LO | 10 | Ch H | ||
«. | >. | «. | ·. | ». | ||||
L0 | VO | CO | 00 | ch | ||||
0 | ||||||||
Cn | Ch | |||||||
rd | ||||||||
> | ||||||||
H | ||||||||
x | [> | rd | o | |||||
íti | ft. | >. | x | •ft | ||||
g | vn | vo | r* | CO | Ch | |||
p | ||||||||
0 | ||||||||
Cn | ||||||||
H | ||||||||
H | ||||||||
H X | ch | k co | * 00 | |||||
(Ú g P | 00 | 00 | O | Γ0 | ||||
CN | CN | |||||||
0 | ||||||||
m | ||||||||
H | ||||||||
H | ||||||||
x | r- | o | VO | ch | ch | 00 | -Φ | |
rt g P | r- | 00 | 00 | 00 | Ch | r* rd | Ch rd | |
0 | ||||||||
&4 | ||||||||
H | ||||||||
x | ||||||||
(0 | 00 | vo | t> | CO | ||||
g | vo | (h | CN | |||||
P 0 | rd | rd | rd | CN | ||||
Cn |
•H | ||
1-1 0 b x | VD | |
H | LO | |
X | T—1 | |
>N | Ch | |
m | vo | |
> H | Ch Lf) | |
X x | ω | |
g P | ||
0 | .U | |
Cn | β | |
. | d) 4J | |
o | (ti | |
o | Ol | |
o <0 | N | |
Q | > | |
Ctí | 0 | |
X | Λί | |
P | Ή a | |
N Τ3 | CD | |
m | 04 | |
e •H | Hl | |
b | H | |
ω Ή | P g | |
P | P | |
4-) | 0 | |
Φ | Cn | |
g 0 | ||
jj | H | |
X | O | |
m | O | |
p | o | |
Ψ4 | in | |
•rd Ό | Q | |
P | P | |
P | Φ | |
Φ | X P | |
P | P | |
rc | m | |
P Φ | •rd | |
g | P | |
•H | 4-) Φ | |
rd | g | |
0 | 0 | |
b | 4J | |
H | X (C | |
H | P | |
H | M | |
X | rd | |
Ό | ||
λ: | >N | |
0 | (C | P |
P | P | |
•H | r | |
>ω | 'Φ | |
X | P | |
g | P | |
P | P | |
0 | Φ | |
•k | Cn | g |
co
N*
NUKLEÁRNA MAGNETICKÁ REZONANCIA (NMR) V PEVNOM STAVE
Metodika 13C NMR spektrá v pevnom stave boli získané pri 270 alebo 360 MHz zariadenia Tecmag. Pri 6 8 MHz (13C frekvencia) na získanie dát bolo použité vysokosilové protónové rozpoj ovanie a krížová polarizácia s magickým-uhlovým otáčaním pri približne 4,7 a 4,2 kHz alebo 4,6 a 4,0 kHz; a 4,9 a 4,4 kHz boli použité na získanie dát pri 91 MHz (13C frekvencia) . Magický uhol bol upravený s použitím Br signálu KBR detegovaním vedľajších pásov. Vzorka bola zabalená do 7 mm Doty rotora a použitá pre každý experiment. Chemické posuny boli odkazované externe na adamantín s výnimkou Formy X, kde sú chemické posuny svojvoľné.
Tabuľka 3 ukazuje NMR-spektrum pevného stavu pre kryštalické formy V, VI, VII, VIII a X atorvastatínu.
Tabulka 3: Chemické posuny vo formách V, VI, VII, VIII a X atorvastatínu
Chemický posun
V | VI | VII | VIII | X |
185,7 | 186,5 | 186,1 | 187,0 | |
183,3 | 179,5 | |||
176,8 | 176,5 | 176,8 | 179,5 | |
166,9 | 168,2 | 166,5 | 167,9 | 165,5 |
163,1 | 161,0 | |||
159,8 | 159,2 | 159,4 | ||
138,7 | 136,8 | 137,6 | 139,4 | 137,9 |
136,3 | 132,9 | 134,8 | ||
133,0 | ||||
129,4 | ||||
128,4 | 127,8 | 128,3 | 128,7 | 127,9 |
124,7 | 123,2 | |||
122,0 | 122,3 | 122,3 | ||
121,8 | ||||
118,8 | 119,2 | 119,9 | ||
117,0 | ||||
116,3 | 116,6 | |||
113,7 | ||||
88,2 | 74,5 | |||
79,3 | ||||
70,5 | 70,3 | 71,1 | ||
68,0 | 68,3 | 67,0 | ||
66,2 | ||||
43,1 | 43,3 | 43,5 | 43,3 | 43,7 |
40,3 | ||||
36,9 | 40,9 | |||
_ | 31,9 |
Tabuľka 3- pokračovanie
Chemické posuny vo formách V, VI, VII, VIII a X atorvastatínu
Chemický posun
V | VI | VII | VIII | X |
25,6 | 25, 9 | 26,3 | 26,7 | 26,4 |
24,9 | 24,7 | 25,3 | ||
22,5 | 20,2 | 20,9 | 20,3 | |
19,9 | 20,1 | |||
18,3 |
Formy V, VI, VII. VIII a X: sú tu ukázané relatívne intenzity píkov nad 20 (4,5; 4,6; 4,7 alebo 4,9 kHz CPMAS). Spektrá sa získali použitím dvoch rôznych rýchlostí magických-uhlových rotácií, aby sa určili spinové bočné pásma.
Forma X: sú tu ukázané relatívne intenzity piku nad 20 (5,0 kHz CPMAS).
Tabuľka 4 ukazuje jedinečné NMR piky v pevnom stave pre formy V, VI, VII, VIII a X atorvastatínu, teda piky v ± 1,0 ppm. Formy I až IV atorvastatínu sú zahrnuté na porovnanie.
Tabulka 4 Formy I až VIII a X jedinečných NMR- píkov v pevnom stave
Forma X | n co rd | |||||||
Forma VIII | 132,9 | | |||||||
Forma VII | 183,3 | t 176,8 | | LD | |||||
Forma VI | i—1 m vo rd | OV VO m | Ch rd Γ0 | |||||
Forma V j | CO <0 > rd | |||||||
Forma IV | rd 00 rd | in m vo | 1 6'11 | |||||
Forma III | 161,0 ] | 140,1 , | 131,8 | | | 69,8 η | F'SE | | |||
Forma II | 181,0 1 | 163,0 | | O rd VO rd | 140,5 | | ||||
Forma I | 1 182,8 1 | rd rd m rd | rd m r» | σ\ vo |
RAMANOVA SPEKTROSKOPIA
Metodika:
Ramanovo spektrum sa získalo na Ramanovom prídavnom zariadení pripojenom k Fourierovému infračervenému spektometru Nicolet Magma využíva excitačné vlnové dĺžky 1064 nm transformačnému 860. Zariadenie a výkon laseru približne 0,45 W neodýmom dopovaného ytrium-alumínium granátu (Nd:YAG). Spektrum reprezentuje 64 až 128 takzvaných skenov (snímok) získaných pri rozlíšení 4 cm'1. Vzorka bola na analýzu pripravená vložením časti do sklenenej rúrky s priemerom 5 mm a umiestnením tejto rúrky do spektrometra. Spektrometer bol v dobe užitia kalibrovaný (vlnová dĺžka) sírou a cyklohexánom.
Tabuľka 5 znázorňuje Ramanove spektrá pre formy atorvastatínu V, VI, VII, VIII, X a XII.
Tabulka 5 Zoznam Ramanových píkov pre formy V, VI, VII, VIII, X a XII atorvastatínu
Forma V | Forma VI | Forma VII | Forma VIII | Forma X | Forma XII |
3062 | 3058 | 3060 | 3065 | 3062 | 3064 |
2973 | |||||
2935 | 2927 | 2923 | 2911 | 2926 | |
1652 | 1651 | 1649 | 1658 | 1650 | 1652 |
1604 | |||||
1528 | 1556 | ||||
1525 | 1510 | ||||
1481 | |||||
1478 | 1478 | 1476 | 1478 | 1470 | |
1440 | |||||
1413 | 1412 | 1412 | 1413 | 1411 | 1410 |
1397 | 1397 | ||||
1368 | 1368 | 1369 | 1367 | ||
1240 | 1240 | ||||
1158 | 1157 | 1159 | 1158 | 1159 | |
1034 | 1034 | 1034 | 1034 | ||
1001 | 997 | 998 | 997 | 999 | 1002 |
825 | 824 | 824 | 823 | ||
245 | |||||
224 | |||||
130 | 114 | 121 | 116 |
sú znázornené relatívne piky intenzity nad 20.
Tabuľka 6 uvádza zoznam jedinečných Ramanových píkov pre formy atorvastatínu V, VI, VII, VIII, X a XII, t j . , jediná ďalšia forma má pík s + 4 cm1. V prípade foriem VI a X je to jedinečná kombinácia píkov Formy I až IV atorvastatínu sú zahrnuté na porovnanie.
Tabulka 6 Formy I až VIII, X a XII jedinečných Ramanových pikov
Forma XII | 2973 | ||||||
Forma X* | 3062 | 2911 | 1525 | 1240 | |||
Forma VIII | 1510 | 1481 | 1413 | 121 i | |||
Forma VII | 1397 | ||||||
* H > d g M 0 tu | 3058 | 2935 | 1556 | 1525 | |||
Forma V | 1440 | 1397 | 130 | ||||
Forma IV | 423 | 215 | n r-1 | ||||
Forma III | 2938 | 1660 | 1510 | 1481 I, | 1427 | 1182 | σ\ in 03 |
Forma II | fC ω vo rH | 359 1 | |||||
Forma I | 3080 | 1512 | Ch ΓΩ r-l | 142 |
>
o a:
Ή ŕ!
u '>1 >
o c
(d e
(C cd id •rl
U '(d tí •pH
O a:
•td tí >υ
d) tí •H
TJ (U o
«/>
XIX
Kryštalické formy V až XIX atorvastatínu podlá predloženého vynálezu môžu existovať v bezvodných formách rovnako ako hydrátovaných a solvatovaných formách. Všeobecne sú hydrátované formy ekvivalentné nehydrátovaným formám a sú uvažované za zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. Kryštalická forma XIV obsahuje okolo 6 mol vody. Prednostne obsahuje forma XIV 6 mol vody. Kryštalické formy V, X a XV atorvastatínu obsahujú okolo 3 mol vody. Prednostne obsahujú formy atorvastatínu V, X a XV 3 mol vody.
Kryštalická forma VII obsahuje asi 1,5 mol vody. Prednostne forma VII atorvastatínu obsahuje 1,5 mol vody. Kryštalická forma VIII obsahuje asi 2 mol vody. Prednostne forma VIII atorvastatínu obsahuje 2 mol vody.
Kryštalické formy XVI-XIX môžu existovať ako solváty.
Kryštalické formy atorvastatínu podľa predloženého vynálezu, bez ohľadu na rozsah hydratácie a/alebo solvatácie, majúce ekvivalentné rôntgenové difraktogramy, ssNMR alebo Ramanove spektrá, sú v rozsahu predloženého vynálezu.
Kryštalické formy, všeobecne, môžu mať výhodné vlastnosti. Polymorfná látka, solvát alebo hydrát je definovaný svojou kryštálovou štruktúrou a vlastnosťami. Kryštálová štruktúra môže byť získaná z rôntgenových údajov alebo aproximovaná z iných dát. Vlastnosti sú určené skúškami. Chemický vzorec a chemická štruktúra neopíšuj ú alebo neurčujú kryštálovú štruktúru konkrétnej polymorfnej alebo kryštalickej hydrátovej formy. Nie je možné rozhodnúť o konkrétnej kryštalickej forme na základe chemického vzorca, ani chemický vzorec nehovorí, ako určiť konkrétnu kryštalickú pevnú formu alebo ako opísať jej vlastnosti. Zatial čo chemické zlúčeniny môžu existovať v troch stavoch - pevnom, v roztoku a plynnom stave, kryštalické pevné formy existujú len v pevnom stave. Pokial je chemická zlúčenina rozpustená alebo roztavená, kryštalická pevná forma je rozbitá a ďalej neexistuje (Wells J.I., Aulton M. E. Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. Reformulation, Aulton M.E., ed., Churchill Livingstone, 1988; 13:237).
Tu opísané nové kryštalické formy atorvastatínu majú výhodné vlastnosti. Forma VII má dobrú chemickú stabilitu, ktorá je porovnatelná s formou I (opísanou v americkom patente č. US 5 969 156). Pretože nekryštalické formy atorvastatínu nie sú chemicky stabilné, je táto vlastnosť významnou výhodou, ktorá sa premietne do predĺženej doby skladovatelnosti a dlhšej doby exspirácie. Forma VII môže byť pripravená z acetónu/vody, zatiai čo forma I je pripravená z viacej toxického systému metanol/voda. Forma VII je seskvihydrát a obsahuje menej vody, v tom zmysle, že jednotková hmotnosť formy VII obsahuje viacej molekúl atorvastatínu, a teda má väčšiu účinnosť.
Schopnosť materiálu tvoriť dobré tablety v komerčnom meradle závisí na rozmanitosti fyzikálnych vlastností liečiva, ako sú „tabletovacie indexy opísané v Hiestand H., a Smith D., Indices of Tableting Performance, Powder Technology, 1984; 38:145-159. Tieto indexy je možné použiť na identifikáciu foriem atorvastatínu vápenatého, ktorý má výbornú tabletovaciu výkonnosť. Jedným takým indexom je Brittle Fracture Index (BFI), ktorý vyjadruje krehkosť, a rozmedzie od 0 (dobrá-nízka krehkosť) do 1 (slabá - vysoká krehkosť). Napríklad forma VII je menej krehká ako forma I. Táto nižšia krehkosť naznačuje na jednoduhšiu výrobu tabliet.
Forma VIII má tiež menej vody ako forma I (dihydrát vs trihydrát) a preto gram formy VIII obsahuje viacej molekúl atorvastatínu.
Forma X je výhodná v tom, že môže byť pripravená z menej toxického systému izopropanol (IPA): voda; tým sa je možné vyhnúť viacej toxickému systému metanol : voda.
Forma XII má najvyššiu teplotu tavenia (210,6 °C). Pretože vysoká teplota tavenia koreluje so stabilitou pri vysokej teplote, znamená to, že táto forma je stabilnejšia pri teplotách blízko teploty tavenia. Formy s vysokou teplotou tavenia môžu byť výhodné, pokial sa použijú spracovateľské metódy zahŕňajúce vysoké teploty. Forma XII je tiež pripravená z menej toxického systému tetrahydrofurán (THF): voda.
Forma XIV je pripravená použitím menej toxického systému THF/voda.
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy kryštalických foriem V až XIX atorvastatínu, ktorý zahŕňa kryštalizáciu atorvastatínu z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré vedú ku kryštalickým formám V až XIX atorvastatínu.
Presné podmienky, za ktorých sú tvorené kryštalické formy V až XIX atorvastatínu, je možné určiť empiricky, a je len možné uviesť rad metód, ktoré sa uplatnili ako výhodné v praxi.
Zlúčeniny podía predloženého vynálezu môžu byť pripravené a podávané v širokej ponuke orálnych a parenterálnych dávkových foriem. Preto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané injekčné, teda intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intra-peritoneálne. Zlúčeniny podía predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané inhaláciami, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podía predloženého vynálezu podávané transdermálne. Odborníkovi v danej oblasti techniky bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeniny alebo zodpovedajúcu farmaceuticky prijateľnú sol zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčeniny podlá predloženého vynálezu môžu byť farmaceutický prijatelné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Pevná forma prípravkov zahŕňa prášky, tablety, pilule, kapsule, vrecúška, čapíky a rozpustné granule. Pevným, nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, ochucovadlá, látky zjednodušujúce rozpustnosť, mazadlá, suspendačné látky, spojivá, konzervačné látky, dezintegračné činidlá alebo zapuzdrovací materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozdelená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdelenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné spojivové vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety obsahujú prednostne od dvoch alebo desiatich do asi sedemdesiatich percent aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metyl-celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk rozpúšťajúci sa pri nízkych teplotách, kakaové maslo a podobné. Uvažuje sa, že termín „príprava zahŕňa formovanie účinnej zlúčeniny so zapuzdrovacím materiálom ako nosičom za vytvorenia kapsule, v ktorej je aktívna zložka, s alebo bez ďalších nosičov, obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto v spojení. Podobne sú zahrnuté vrecká a pastilky. Tablety, prášky, kapsule, pilule, vrecká a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podávanie.
Na prípravu čapíkov je vosk rozpúšťajúci sa pri nízkych teplotách, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla, najprv roztavený a účinná zložka je v ňom homogénne dispergovaná, napríklad zmiešaním. Roztavená homogénna zmes je potom naliata do foriem bežných veľkostí, nechá sa ochladiť a potom stuhnúť.
Prípravky v kvapalných formách zahŕňajú roztoky, suspenzie, klystýry pri zápche a emulzie, napríklad roztoky voda alebo voda - propylénglykol. Na parenterálne injekcie môžu byť kvapalné prípravky formulované v roztoku vo vodnom polyetylén-glykolovom roztoku.
Roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochucovadiel, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby.
Suspenzie vhodné na orálne použitie môžu byť vyrobené dispergovaním jemne rozdelenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živica, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a ďalšie veľmi dobre známe suspendačné látky.
Tiež sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré sú určené na premenu krátko pred použitím na tekutú formu na orálne podanie. Tieto tekuté formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať, spolu s aktívnou zložkou, farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufry, umelé aj prírodné sladidlá, disperganty, zahusťovadlá, solubilizátory a podobné.
Farmaceutický prípravok je prednostne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok ďalej rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvá aktívnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť baleným prípravkom, pričom balenie obsahuje jednotlivé množstvá prípravku, ako sú balené tablety, kapsule a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Tiež jednotkovou dávkovou formou môže byť kapsula, tableta, vrecko alebo pastilka sama o sebe, alebo to môže byť príslušný počet niektorej z nich vo forme balenia.
Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo upravovať na množstvo od 0,5 mg do 100 mg, prednostne 2,5 mg až 80 mg podľa konkrétneho použitia a účinnosti aktívnej zložky. Kompozícia môže, pokial je to potreba, obsahovať tiež ďalšie kompatibilné terapeutické látky.
Pri terapeutickom použití ako účinnej hypolipidomickéj a/alebo hypocholesterolomickej látky a látky účinnej na liečbu osteoporózy a Alzheimerovej choroby sú kryštalické formy V až XIX atorvastatínu použité pri liečebnom postupe podlá tohto vynálezu podávané vo východzej dávke okolo 2,5 mg až asi 80 mg denne. Prednosť sa dáva dennému dávkovému rozmedziu asi 2,5 mg až asi 20 mg. Dávky sa ale môžu meniť v závislosti na požiadavkách pacienta, závažnosti liečeného stavu a použitej zlúčenine. Stanovenie vlastnej dávky pre konkrétnu situáciu je na odborníkovi pohybujúcom sa v odbore. Obvykle je liečba zahájená menšími dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom je dávka zvyšovaná malými prídavkami, až je dosiahnutý za daných okolností optimálny účinok. Na zjednodušenie môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná v priebehu dňa po častiach, pokial je to vhodné.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú, podlá vynálezcu, výhodné uskutočnenia metód prípravy zlúčenín podlá vynálezu.
PRÍKLAD 1 [R-(R* , R*)]-2-(4-fluórfenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptánová kyselina, hemivápenatá sol (formy V-XIX atorvastatínu)
Forma V atorvastatínu
Postup A
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) bol rozotretý na kašu v zmesi acetonitrilu / vody (9:1) za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Postup B
Kryštalická forma I atorvastatínu vápenatého (americký patent č. US 5 969 156) bola rozotretá na kašu v zmesi acetonitrilu / vody (9:1) pri 60 °C cez noc, filtrovaná a sušená na vzduchu za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Postup C
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) bol namáhaný pod parami acetonitrilu / vody (9-.1) za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Postup D
Acetonitril bol pridaný do roztoku amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v tetrahydro-furáne /vode (9:1) a ochladený za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Postup E
Acetonitril bol pridaný do roztoku amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v dimetyl-formamide /vode a rýchlo odparený za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Postup F
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) bol difundovaný v parách acetonitrilu / vody (9:1) za získania kryštalickej formy V atorvastatínu.
Kryštalická forma V atorvastatínu, t.t. 171,4 °C, trihydrát Karí Fischer 4,88 % (3 mol vody).
Forma VI atorvastatínu
Postup A
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký US 5 273 995) bol vložený do parnej nádoby dimetyl-formamid / vodu (9:1) po 2 0 dní kryštalickej formy VI atorvastatínu.
patent č. obsahuj úcej za získania
Postup B
Rýchle odparenie roztoku dimetylformamidu / vody z amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) poskytlo kryštalickú formu VI atorvastatínu.
Postup C
Rýchle odparenie (nasýteného) roztoku dimetylformamidu / vody z amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) naočkovaného kryštalickou formou VI poskytlo kryštalickú formu VI atorvastatínu.
Kryštalická forma VI atorvastatínu, t.t. 145,9 °C.
Forma VII atorvastatínu
Postup A
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v acetóne/vode (1:1) (5,8 mg/ml) bol miešaný cez noc. Bola vytvorená pevná látka, ktorá bola filtrovaná za získania kryštalickej formy VII atorvastatínu.
Postup B
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v acetóne/vode (1:1) bol odparený pri 50 °C za získania kryštalickej formy VII atorvastatínu.
Postup C
Nasýtený roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne / vode (1:1) hol naočkovaný kryštalickou formou VII atorvastatínu za získania kryštalickej formy VII atorvastatínu.
Postup D
Rýchle odparenie nasýteného roztoku amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne/vode (1:1) bolo naočkované kryštalickou formou VII za získania kryštalickej formy VII atorvastatínu.
Kryštalická forma VII atorvastatínu, t.t. 195,9 °C, hydrát Karí Fischer 2,34 % (1,5 mol vody).
Forma VIII atorvastatínu
Postup A
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v dimetylformamide / vode (nasýtený) (9:1) bol naočkovaný kryštalickou formou VII a odparený za získania kryštalickej formy VIII atorvastatínu.
Postup B
Rýchle odparenie roztoku amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v dimetylformamide/vode (9:1) poskytne kryštalickú formu VIII atorvastatínu.
Kryštalická forma VIII atorvastatínu, t.t. 151 °C.
Karí Fischer 2,98 % (2 mol vody).
Forma IX atorvastatínu
Postup A
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne/vode (6:4) bol odparený na rotačnej odparke za získania kryštalickej formy IX atorvastatínu.
Postup B
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne/vode (6:4) bol filtrovaný, naočkovaný kryštalickou formou IX, odparený na rotačnej odparke za získania kryštalickej formy IX atorvastatínu.
Postup C
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne/vode (6:4) bol miešaný po 0,5 h, filtrovaný, odparený na rotačnej odparke za koncentrovania roztoku, a sušený vo vákuovej peci za získania kryštalickej formy IX atorvastatínu.
Forma X atorvastatínu
Postup A
Suspenzia amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v izopropanole /vode (9:1) bola miešaná počas niekolko dní, filtrovaná a sušená vzduchom za získania kryštalickej formy X atorvastatínu.
Postup B
Suspenzia amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v izopropanole /vode (9:1) bola miešaná 5 dní, filtrovaná a sušená vzduchom za získania kryštalickej formy X atorvastatínu.
Postup C
Nasýtený roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v izopropanole / vode (9:1) hol miešaný počas 2 dni, filtrovaný a sušený vzduchom za získania kryštalickej formy X atorvastatínu.
Kryštalická forma X atorvastatínu, t.t. 180,1 °C.
Karí Fischer 5,5 % (3,5 mol vody).
Forma XI atorvastatínu
Roztok amorfného atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetóne/vode (9:1) bol filtrovaný a pomaly sa nechal odpariť za získania kryštalickej formy XI atorvastatínu.
Forma XII atorvastatínu
Kryštalická forma I atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 969 156) bola prevedená na suspenziu v tetrahydrofuráne/vode (2:8) pri 90 °C po 5 dní, filtrovaná a sušená na vzduchu za získania kryštalickej formy XII atorvastatínu. Kryštalická forma XII atorvastatínu, t.t. 210,6 ’C.
Forma XIII atorvastatínu
Kryštalická forma I atorvastatínu vápenatého (americký patent US 5 969 156) bola pridaná do 10 ml 2:8 vody: metanolu za získania vrstvy pevnej látky na dne skúmavky. Suspenzia bola zahrievaná na asi 70 °C počas 5 dní. Kvapalina nad usadeninou (supernatant) bola odstránená a pevná látka bola sušená vzduchom za získania kryštalickej formy XIII atorvastatínu.
Forma XIV atorvastatínu
Amorfný atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995) , 1 g, bol prevedený na suspenziu počas 3 týždňov v 45 ml izopropylalkoholu / 5 ml vody (9:1) pri teplote okolia. Zmes bola filtrovaná za získania kryštalickej formy XIV atorvastatínu po sušení pri teplote okolia.
Diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC) indikuje nízky desolvatačný jav pri asi 60 °C (pík) s následným tavením pri asi 150°C. Analýza spalín indikuje, že zlúčenina je hexahydrát. Termografická infračervená spektroskopia (TG-1R) ukazuje, že zlúčenina obsahuje vodu. Karí Fischer preukazuje obsah vody 5,8 % v zlúčenine.
Forma XV atorvastatínu
Amorfný atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995) , 1 g, bol prevedený na suspenziu po dobu 3 týždňov v 45 ml acetonitrilu /5 ml vody (9:1) pri teplote okolia. Zmes bola filtrovaná za získania kryštalickej formy XV atorvastatínu po sušení pri teplote okolia. DSC indikuje nízky desolvatačný jav pri asi 78 °C (pík) s následným tavením pri asi 165 °C.
Analýza spalín indikuje, že zlúčenina je trihydrát. TG-1R ukazuje, že zlúčenina obsahuje vodu.
Forma XVI atorvastatínu
Amorfný atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995) , 1 g, bol prevedený na suspenziu počas asi 1 dňa v acetonitrile / vode (9:1) pri teplote okolia. Zmes bola filtrovaná za získania kryštalickej formy XVI atorvastatínu po sušení pri teplote okolia. DSC indikuje širokú endotermu pri piku teploty 72 °C a endotermu s nástupom teploty 164 °C. Profil hmotnostnej straty termografickou analýzou (TGA) indikuje celkovú stratu hmotnosti asi 7 % pri 30 °C až 160 °C. Analýza spalín indikuje, že analýza TGA a Karí Fischerom (ukazuje 7,1 % vody) indikuje, že zlúčenina je tetrahydrátový/acetonitrilový solvát.
Forma XVII atorvastatínu
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký patent US 5 273 995), 0,5 g, bol prevedený na suspenziu počas asi 2 dni v 5 ml dimetylformamidu (DMF) / vode (9:1), obsahujúcich 25 ml acetonitrilu pri teplote okolia. Zmes bola filtrovaná za získania kryštalickej formy XVII atorvastatínu po sušení pri teplote okolia. DSC vykazuje násobné široké endotermy indikujúce, že zlúčeninou bol solvát.
Forma XVIII atorvastatínu
Kryštalická forma XVI atorvastatínu, 0,5 g, bola sušená počas asi 1 dňa pri teplote okolia za získania kryštalickej formy XVIII atorvastatínu. DSC indikuje širokú endotermu pri nízkej teplote indikujúcej, že zlúčeninou bol solvát. Karí Fischerova analýza preukazuje, že zlúčenina obsahuje 4,4 % vody.
Forma XIX atorvastatínu
Amorfný atorvastatín vápenatý (americký patent US 5 273 995), 0,4 g, bol prevedený na suspenziu počas asi 7 dní v 4 ml metyl-etylketónu pri teplote miestnosti. Zmes bola filtrovaná za získania kryštalickej formy XIX atorvastatínu po sušení pri teplote okolia. DSC indikuje nízky desolvatačný jav pri asi °C (pík) s následným tavením pri asi 125 indikuje, že zlúčenina je solvát, ktorý sa nízkej teplote.
°C. TGA analýza desolvatuje pri
Claims (16)
- NÁROKY1. Kryštalická forma V atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rontgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa.· 4,9 (široký), 6,0, 7,0, 8,0 (široký), 8,6, 9,9, 16,6, 19,0 a 21,1.
- 2. Kryštalická forma VI atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rontgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 7,2, 8,3, 11,0,12,4, 13,8, 16,8, 18,5 a 19,7 (široký), 20,9 a 25,0.
- 3. Kryštalická forma VII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rontgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 8,6, 10,2, 12,4 (široký), 17,6, 18,3 (široký), 19,3, 22,2 (široký), 23,4 (široký), 23,8 (široký) a 25,5 (široký).
- 4. Kryštalická forma VIII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rontgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 7,5, 9,2, 10,0,12,1, 12,8, 13,8, 15,1, 16,7 (široký), 18,6 (široký), 20,3 (široký), 21,2, 21,9, 22,4, 25,8, 26,5, 27,4 (široký) a 30,5.
- 5. Kryštalická forma IX atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rontgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 8,8, 9,4 (široký), 11,2 - 11,7 (široký), 16,7, 17,5 (široký), 19,3 (široký), 21,4 (široký), 22,4 (široký), 23,2 (široký) a 29,0 (široký).
- 6. Kryštalická forma X atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rôntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuK^: 4,7, 5,2, 5,8,6,9, 7,9, 9,2, 9,5, 10,3 (široký), 11,8, 16,1, 16,9, 19,1,19,8, 21,4, 22,3 (široký), 23,7 (široký), 24,4 a 28,7.
- 7. Kryštalická forma XI atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rôntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 10,8 (široký), 12,0, 13,5, 16,5, 17,6 - 18,0 (široký), 19,7, 22,3, 23,2,24.4, 25,8, 26,5, 27,3, 28,7, 29,5, 30,9 (široký), 32,8 (široký), 33,6 (široký), 36,0 (široký) a 38,5 (široký).
- 8. Kryštalická forma XII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rôntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,4, 7,7, 8,0,8,6, 8,9, 9,9, 10,4 (široký), 12,5, 13,9 (široký), 16,2, 17,8,19.4, 20,8, 21,7, 22,4 - 22,6 (široký), 24,3, 25,5, 26,2 a27.1.
- 9. Kryštalická forma XIII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rôntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 8,4, 8,9, 15,7 (široký), 16,4 (široký), 17,6 (široký), 18,1 (široký), 19,7 (široký), 20,8 (široký) a 23,8 (široký).
- 10. Kryštalická forma XIV atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca rôntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,4, 6,7, 7,7,8.1, 9,0, 16,5 (široký), 17,6 (široký), 18,0 - 18,7 (široký) a 19,5 (široký).
- 11. Kryštalická forma XV atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca róntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 29 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,7, 6,1, 6,8,7,5, 8,1, 8,5, 9,5, 10,5 (široký) a 19,1 - 19,6 (široký).
- 12. Kryštalická forma XVI atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca róntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,2, 6,4, 7,5,8,7, 10,5 (široký), 12,0 (široký), 12,7 (široký), 16,7, 18,3 (široký), 19,5, 20,1 - 20,4 (široký), 21,2 - 21,9 (široký),22,9 - 23,3 (široký) a 24,4 - 25,0 (široký).
- 13. Kryštalická forma XVII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca róntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,0, 6,1, 7,3,7,9, 8,5, 9,1, 10,0, 12,1 (široký), 14,8, 16,0 - 16,5 (široký), 17,5 (široký), 19,0 (široký), 19,5, 20,2 (široký),21,3, 21,6 a 22,0.
- 14. Kryštalická forma XVIII atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca róntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuK«: 8,0, 9,2 (široký), 9,7 (široký), 12,1, 16,6 (široký) a 18,5.
- 15. Kryštalická forma XIX atorvastatínu alebo jeho hydrátov majúca róntgenovú práškovú difrakciu obsahujúcu nasledujúce hodnoty 20 stanovené použitím žiarenia CuKa: 5,2, 6,3, 7,0, 8,6, 10,5, 11,6 (široký), 12,7 (široký), 14,0, 16,7 (široký),
- 18,9, 20,8, 23,6 (široký) a 25,5 (široký).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30204901P | 2001-06-29 | 2001-06-29 | |
PCT/IB2002/001796 WO2003004470A1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-21 | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16002003A3 true SK16002003A3 (sk) | 2004-12-01 |
Family
ID=23166039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1600-2003A SK16002003A3 (sk) | 2001-06-29 | 2002-05-21 | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6605729B1 (sk) |
EP (2) | EP1423364B1 (sk) |
JP (2) | JP3965155B2 (sk) |
KR (1) | KR100609371B1 (sk) |
CN (2) | CN1524073A (sk) |
AP (1) | AP1571A (sk) |
AR (1) | AR036118A1 (sk) |
AU (1) | AU2002258092B2 (sk) |
BG (1) | BG108393A (sk) |
BR (1) | BR0210666A (sk) |
CA (1) | CA2450111C (sk) |
CR (2) | CR7170A (sk) |
CZ (1) | CZ20033478A3 (sk) |
DO (1) | DOP2002000413A (sk) |
EA (1) | EA005317B1 (sk) |
EC (1) | ECSP034928A (sk) |
EE (1) | EE200300597A (sk) |
ES (1) | ES2558565T3 (sk) |
GE (1) | GEP20053546B (sk) |
HR (1) | HRP20031039A2 (sk) |
HU (1) | HUP0400381A2 (sk) |
IL (1) | IL158790A0 (sk) |
MA (1) | MA27044A1 (sk) |
MX (1) | MXPA03010266A (sk) |
MY (1) | MY122907A (sk) |
NO (1) | NO326170B1 (sk) |
NZ (1) | NZ529557A (sk) |
OA (1) | OA12636A (sk) |
PA (1) | PA8549501A1 (sk) |
PE (1) | PE20030124A1 (sk) |
PL (1) | PL367943A1 (sk) |
RS (1) | RS100003A (sk) |
SK (1) | SK16002003A3 (sk) |
SV (1) | SV2003001144A (sk) |
TN (1) | TNSN03147A1 (sk) |
TW (1) | TWI319396B (sk) |
UA (1) | UA74075C2 (sk) |
UY (1) | UY27359A1 (sk) |
WO (1) | WO2003004470A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200308731B (sk) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE69616808T2 (de) | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
US20040072138A1 (en) * | 1997-11-25 | 2004-04-15 | Medical University Of South Carolina | Attenuation of ischemia/reperfusion injury |
WO1999026657A1 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(阿托伐他汀) |
US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
WO2003070702A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
KR20090045419A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
AU2003297594A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
JP2007516294A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 炎症性の疾患または症状の予防および治療のための方法および組成物 |
WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
FI120344B (fi) | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
WO2005105738A2 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of atorvastatin |
CA2754932C (en) * | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
KR100881103B1 (ko) * | 2004-09-28 | 2009-02-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법 |
MX2007004722A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
US20090088465A1 (en) * | 2004-12-02 | 2009-04-02 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same |
EP1688850A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-09 | Sony Ericsson Mobile Communications AB | Generic parser for electronic devices |
US8506646B2 (en) * | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Multi-purpose medical implant devices |
US8092464B2 (en) * | 2005-04-30 | 2012-01-10 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Syringe devices and methods useful for delivering osteogenic material |
WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
EP1923057A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
CA2628666A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin formulation |
KR20100023059A (ko) * | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
KR100878140B1 (ko) | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
CA2679317A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives |
WO2008112887A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
WO2008123953A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compound |
DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
CN102976996B (zh) * | 2009-05-27 | 2015-08-19 | 峡江和美药业有限公司 | 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
US9334266B2 (en) | 2009-09-04 | 2016-05-10 | The University Of Toledo | Catalysts and related processes for producing optically pure beta-lactones from aldehydes and compositions produced thereby |
CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
MX2013015272A (es) | 2011-07-01 | 2014-04-14 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Cristales micronizados. |
CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
US10450957B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-10-22 | United Technologies Corporation | Gas turbine engine with heat pipe system |
WO2020013330A1 (ja) * | 2018-07-13 | 2020-01-16 | 協和発酵バイオ株式会社 | ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
WO1994016693A1 (en) | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
DE69616808T2 (de) | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
US5998633A (en) | 1996-07-29 | 1999-12-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid |
IN191236B (sk) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2001036384A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
EP1237865B1 (en) * | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
PT1341785E (pt) * | 2000-11-16 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Hidrólise de ésteres de ácidos r(r*,r*)-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico com hidróxido de cálcio |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
IN190564B (sk) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
GB0111077D0 (en) | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(阿托伐他汀) |
US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
KR20100023059A (ko) * | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
-
2002
- 2002-05-21 CN CNA028130227A patent/CN1524073A/zh active Pending
- 2002-05-21 CA CA002450111A patent/CA2450111C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 EP EP02727946.2A patent/EP1423364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-21 HU HU0400381A patent/HUP0400381A2/hu unknown
- 2002-05-21 GE GE5360A patent/GEP20053546B/en unknown
- 2002-05-21 BR BR0210666-3A patent/BR0210666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 SK SK1600-2003A patent/SK16002003A3/sk unknown
- 2002-05-21 CN CNA2007101598559A patent/CN101215253A/zh active Pending
- 2002-05-21 WO PCT/IB2002/001796 patent/WO2003004470A1/en active Application Filing
- 2002-05-21 JP JP2003510638A patent/JP3965155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 IL IL15879002A patent/IL158790A0/xx unknown
- 2002-05-21 AP APAP/P/2003/002936A patent/AP1571A/en active
- 2002-05-21 NZ NZ529557A patent/NZ529557A/en unknown
- 2002-05-21 PL PL02367943A patent/PL367943A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 MX MXPA03010266A patent/MXPA03010266A/es active IP Right Grant
- 2002-05-21 EP EP15192682.1A patent/EP3009423A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-21 EE EEP200300597A patent/EE200300597A/xx unknown
- 2002-05-21 UA UA20031212658A patent/UA74075C2/uk unknown
- 2002-05-21 KR KR1020037016944A patent/KR100609371B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 EA EA200301243A patent/EA005317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 CZ CZ20033478A patent/CZ20033478A3/cs unknown
- 2002-05-21 OA OA1200300342A patent/OA12636A/en unknown
- 2002-05-21 AU AU2002258092A patent/AU2002258092B2/en not_active Ceased
- 2002-05-21 RS YUP-1000/03A patent/RS100003A/sr unknown
- 2002-05-21 ES ES02727946.2T patent/ES2558565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 DO DO2002000413A patent/DOP2002000413A/es unknown
- 2002-06-26 PE PE2002000569A patent/PE20030124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 UY UY27359A patent/UY27359A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 SV SV2002001144A patent/SV2003001144A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 AR ARP020102428A patent/AR036118A1/es unknown
- 2002-06-28 TW TW091114336A patent/TWI319396B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 US US10/184,669 patent/US6605729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-28 MY MYPI20022466A patent/MY122907A/en unknown
- 2002-06-28 PA PA20028549501A patent/PA8549501A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-06 US US10/456,046 patent/US7144915B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001796A patent/TNSN03147A1/fr unknown
- 2003-11-10 ZA ZA200308731A patent/ZA200308731B/en unknown
- 2003-11-26 CR CR7170A patent/CR7170A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 BG BG108393A patent/BG108393A/bg unknown
- 2003-12-16 HR HR20031039A patent/HRP20031039A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 NO NO20035675A patent/NO326170B1/no unknown
- 2003-12-22 MA MA27456A patent/MA27044A1/fr unknown
- 2003-12-29 EC EC2003004928A patent/ECSP034928A/es unknown
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,268 patent/US20060241169A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-11 JP JP2007103465A patent/JP2007182460A/ja active Pending
- 2007-10-25 US US11/977,459 patent/US20080214651A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-15 CR CR9741A patent/CR9741A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-14 US US12/172,503 patent/US20080287521A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK16002003A3 (sk) | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) | |
AU2002258092A1 (en) | Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) | |
US8648109B2 (en) | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium | |
US20180009748A1 (en) | Novel Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, Gamma-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Calcium Salt (2:1) | |
CA2521933C (en) | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin) | |
EP1957452B1 (en) | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |