NO326170B1 - Krystallinske former av Atorvastatin - Google Patents
Krystallinske former av Atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO326170B1 NO326170B1 NO20035675A NO20035675A NO326170B1 NO 326170 B1 NO326170 B1 NO 326170B1 NO 20035675 A NO20035675 A NO 20035675A NO 20035675 A NO20035675 A NO 20035675A NO 326170 B1 NO326170 B1 NO 326170B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atorvastatin
- wide
- crystalline form
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 195
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 195
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 195
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 63
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 50
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 36
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- -1 [R-(R<*> Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNDMLEXHDPKVFC-UHFFFAOYSA-N aluminum;oxygen(2-);yttrium(3+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Y+3] JNDMLEXHDPKVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229910019655 synthetic inorganic crystalline material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910019901 yttrium aluminum garnet Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSESOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye krystallinske former av atorvastatin som er kjent under det kjemiske navn [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p\8-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-hemi-kalsiumsalt egnet som famasøytiske midler. Slike blandinger kan anvendes til behandling av individer, inklusivt mennesker, som lider av hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, osteoporose og Alzheimers sykdom.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Omdannelsen av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) til mevalonat er et tidlig og hastighetsbegrensende trinn i kolesterol-biosynteseveien. Dette trinn katalyseres av enzymet HMG-CoA-reduktase. Statiner inhiberer HMG-CoA-reduktase fra katalysering av denne omdannelse. Statiner som sådanne er kollektivt potente lipidsenkende midler.
Atorvastatin-kalsium, angitt i US-patent 5.273.995, omsettes for tiden som Lipitor® som har den kjemiske betegnelse [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p\8-dihydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-kalsiumsalt-(2:1) trihydrat og formelen
Atorvastatin-kalsium er en selektiv, kompetitiv inhibitor av HMG-CoA-reduktase. Som sådan er atorvastatin-kalsium en potent lipidsenkende forbindelse og derfor anvendelig som et hypolipidemisk og/eller hypokolesterolemisk middel.
US-patent 4.681.893, angir enkelte trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1 -yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner innbefattet trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid.
US-patent 5.273.995, angir den enantiomer som har R-formen av den ring-åpnede syre av trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1 H-pyrrol-3-karboksamid, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre som er atorvastatin.
US-patent 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792; 5.342.952; 5.298.627; 5.446.054; 5.470.981; 5.489.690; 5.489.691; 5.510.488; 5.998.633 og 6.087.511, angir forskjellige fremgangsmåter og viktige mellomprodukter for fremstilling av amorft atorvastatin. Amorft atorvastatin har uegnede filtrerings- og tørkeegenskaper for storskalaproduksjon og må beskyttes mot varme, lys, oksygen og fuktighet.
Krystallinske former av atorvastatin-kalsium er angitt i US-patent 5.969.156 og 6.121.461.
International Published Patent Application Number WO 01/36384 omtaler angivelig en polymorf form av atorvastatin-kalsium.
Stabile perorale formuleringer av atorvastatin-kalsium er angitt i US-patent 5.686.104 og 6.126.971.
Atorvastatin fremstilles som dets kalsiumsalt, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 - heptansyre-kalsiumsalt (2:1). Kalsiumsaltet er ønskelig siden det gjør at atorvastatin lett kan formuleres til for eksempel tabletter, kapsler, sugetabletter, pulvere og lignende, for peroral administrering. Dessuten er det behov for å fremstille atorvastatin i en ren og krystallinsk form for at formuleringer skal oppfylle bestemte farmasøytiske krav og spesifikasjoner.
Dessuten bør den fremgangsmåte hvorved atorvastatin fremstilles, være én som er egnet for storskalaproduksjon. Det er dessuten ønskelig at produktet er i en form som lett kan filtreres og lett tørkes. Endelig er det økonomisk ønskelig at produktet er stabilt over lengre tidsrom uten behov for spesielle oppbevarings-betingelser.
Vi har nå overraskende og uventet funnet nye krystallinske former av atorvastatin. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således atorvastatin i nye krystallinske former betegnet Form V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII og XIX. De nye krystallinske formene av atorvastatin er renere, mer stabile eller har mer fordelaktige fremstillingsegenskaper enn det amorfe produkt.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk Form V atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 4,9 (bred), 6,0, 7,0, 8,0 (bred), 8,6, 9,9, 16,6, 19,0 og 21,1.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig rettet mot en krystallinsk Form V atorvastatin og hydrater derav som kjennetegenes ved det følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 29 og relative intensiteter med en relativ intensitet på
>10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form V atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Følgende fast-fase <13>C kjernemagnetiske resonans- (ssNMR) spektrum, hvor kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million) blir videre oppnådd for krystallinsk Form V atorvastatin og hydrater derav:
Krystallinsk Form V atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende Raman-spektrum som har topper uttrykt i cm'<1>:
Krystallinsk Form V atorvastatin er fortrinnsvis trihydrat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form VI atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 7,2, 8,3,11,0, 12,4, 13,8, 16,8,18,5, 19,7 (bred), 20,9 og 25,0.
I henhold til et andre aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form VI atorvastatin og hydrater, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form VI atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Krystallinsk Form VI atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum, hvor kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million):
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form VII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,6,10,2,12,4 (bred), 12,8 (bred), 17,6,18,3 (bred), 19,3, 22,2 (bred), 23,4 (bred), 23,8 (bred) og 25,5 (bred).
I henhold til et tredje aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form VII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form VII atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Krystallinsk Form VII atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum, hvor kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million):
Krystallinsk Form VII atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende Raman-spektrum som har topper uttrykt i cm'<1>:
Krystallinsk Form VII atorvastatin kan være et seskvihydrat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form VIII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 7,5, 9,2,10,0, 12,1, 12,8,13,8,15,1,16,7 (bred), 18,6 (bred), 20,3 (bred), 21,2, 21,9, 22,4, 25,8, 26,5, 27,4 (bred) og 30,5.
I henhold til et fjerde aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form VIII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form VIII atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Krystalinsk Form VIII atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum, hvor kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million):
Krystallinsk Form VIII atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende Raman-spektrum som har topper uttrykt i cm'<1>:
Krystallinsk Form VIII atorvastatin kan være dihydrat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form IX atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,8, 9,4 (bred), 11,2-11,7 (bred), 16,7,17,5 (bred), 19,3 (bred), 21,4 (bred), 22,4 (bred), 23,2 (bred) og 29,0 (bred).
I henhold til et femte aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form IX atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form IX atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form X atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 4,7, 5,2, 5,8, 6,9, 7,9, 9,2, 9,5,10,3 (bred), 11,8,16,1,16,9,19,1,19,8, 21,4, 22,3 (bred), 23,7 (bred), 24,4, og 28,7.
I henhold til et sjette aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form X atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form X atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Krystallinsk Form X atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum, hvor kjemiske skift er uttrykt i ppm (parts per million):
Krystallinsk Form X atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende Raman-spektrum som har topper uttrykt i cm"<1>:
Krystallinsk Form X atorvastatin kan være trihydrat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk Form XI atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling:10,8 (bred), 12,0,13,5,16,5, 17,6-18,0 (bred), 19,7, 22,3, 23,2, 24,4, 25,8, 26,5, 27,3, 28,7, 29,5, 30,9 (bred), 32,8 (bred), 33,6 (bred), 36,0 (bred) og 38,5 (bred).
I henhold til et syvende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XI atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,4, 7,7, 8,0, 8,6, 8,9, 9,9,10,4 (bred), 12,5,13,9 (bred), 16,2, 17,8,19,4, 20,8, 21,7, 22,4-22,6 (bred), 24,3, 25,5, 26,2 og 27,1.
I henhold til et åttende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form XII atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Krystallinsk Form XII atorvastatin og hydrater derav, er videre kjennetegnet ved følgende Raman-spektrum som har topper uttrykt i cm"<1>:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XIII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,4, 8,9,15,7 (bred), 16,4 (bred), 17,6 (bred), 18,1 (bred), 19,7 (bred), 20,8 (bred) og 23,8 (bred).
I henhold til et niende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XIII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XIII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,4, 8,9,15,7 (bred), 16,4 (bred), 17,6 (bred), 18,1 (bred), 19,7 (bred), 20,8 (bred) og 23,8 (bred).
I henhold til et tiende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XIV atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XIII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,4, 8,9,15,7 (bred), 16,4 (bred), 17,6 (bred), 18,1 (bred), 19,7 (bred), 20,8 (bred) og 23,8 (bred).
I henhold til et ellevte aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XV atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XVI atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuK„-stråling: 5,2, 6,4, 7,5, 8,7, 10,5 (bred), 12,0 (bred), 12,7 (bred), 16,7, 18,3 (bred), 19,5, 20,1-20,4 (bred), 21,2-21,9 (bred), 22,9-23,3 (bred) og 24,4-25,0 (bred).
I henhold til et tolvte aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XVI atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form XVI atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form XVI atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XVII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,0 ,6,1, 7,3, 7,9, 8,5, 9,1,10,0, 12,1 (bred), 14,8, 16,0-16,5 (bred), 17,5 (bred), 19,0 (bred), 19,5, 20,2 (bred), 21,3, 21,6 og 22,0.
I henhold til et trettende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XVII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XVIII atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,0, 9,2 (bred), 9,7 (bred), 12,1,16,6 (bred) og 18,5.
I henhold til et fjortende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XVIII atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 28 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form XVIII atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Shimadzu diffraktometer med CuKa-stråling:
Dessuten ble følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster av krystallinsk Form XVIII atorvastatin uttrykt i 26-verdier, målt på et Inel (kapillær) diffraktometer:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk Form XIX atorvastatin eller et hydrat derav, kjennetegnet ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,2, 6,3, 7,0, 8,6, 10,5, 11,6 (bred), 12,7 (bred), 14,0, 16,7 (bred), 18,9, 20,8, 23,6 (bred) og 25,5 (bred).
I henhold til et femtende aspekt er foreliggende oppfinnelse følgelig rettet mot krystallinsk Form XIX atorvastatin og hydrater derav, kjennetegnet ved følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster uttrykt i 26 og relative intensiteter med en relativ intensitet på >10% målt på et Bruker D5000 diffraktometer med CuKa-stråling:
Som inhibitorer av HMG-CoA-reduktase er de nye krystallinske formene av atorvastatin egnede hypolipidemiske og hypokolesterolemiske midler så vel som midler til behandlingen av osteoporose og Alzheimers sykdom.
Det er mulig å tilveiebringe farmasøytiske blandinger for administrering av en effektiv mengde av krystallinsk Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, Form IX, Form X, Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV, Form XV, Form XVI, Form XVII, Form XVIII eller Form XIX atorvastatin i enhetsdoseform ved de ovenfor angitte behandlingmetoder.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet gjennom de følgende eksempler som refererer til de ledsagende Figurene 1 til 35, som kort er angitt nedenfor.
Figur 1
Diffraktogram av Form V atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 2
Diffraktogram av Form VI atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 3
Diffraktogram av Form VII atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 4
Diffraktogram av Form VIII atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 5
Diffraktogram av Form IX atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 6
Diffraktogram av Form X atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 7
Diffraktogram av Form XI atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 8
Diffraktogram av Form XII atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 9
Diffraktogram av Form XIII atorvastatin tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 diffraktometer.
Figur 10
Diffraktogram av Form XIV atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Figur 11
Diffraktogram av Form XV atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Figur 12
Diffraktogram av Form XVI atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Figur 13
Diffraktogram av Form XVII atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Figur 14
Diffraktogram av Form XVIII atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Fiour 15
Diffraktogram av Form XIX atorvastatin tatt opp på et Bruker D 5000 diffraktometer.
Figur 16
Diffraktogram av Form V atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 17
Diffraktogram av Form VI atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 18
Diffraktogram av Form VII atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 19
Diffraktogram av Form VIII atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 20
Diffraktogram av Form IX atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Fiour 21
Diffraktogram av Form X atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 22
Diffraktogram av Form XII atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Figur 23
Diffraktogram av Form XVI atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Fiour 24
Diffraktogram av Form XVIII atorvastatin tatt opp på et Inel XRG-3000 diffraktometer.
Fiour 25
Fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum med spinnende sidebånd angitt med en stjerne, av Form V atorvastatin.
Fiour 26
Fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum med spinnende sidebånd angitt med en stjerne, av Form VI atorvastatin.
Fiour 27
Fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum med spinnende sidebånd angitt med en stjerne, av Form VII atorvastatin.
Fiour 28
Fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum med spinnende sidebånd angitt med en stjerne, av Form VIII atorvastatin.
Fiour 29
Fast-fase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum av Form X atorvastatin.
Figur 30
Raman-spektrum av Form V.
Fiour 31
Raman-spektrum av Form VI.
Fiour 32
Raman-spektrum av Form VII.
Fiour 33
Raman-spektrum av Form VIII.
Fiour 34
Raman-spektrum av Form X.
Figur 35
Raman-spektrum av Form XII.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Krystalinsk Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, Form IX, Form X, Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV, Form XV, Form XVI, Form XVII, Form XVIII og Form XIX atorvastatin kan karakteriseres gjennom deres røntgenpulver-diffraksjonsmønstere, deres fast-fase kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) og/eller deres Raman-spektra.
RØNTGENPULVERDIFFRAKSJON
Formene V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII oo XIX
Formene V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII eller XIX atorvastatin ble karakterisert gjennom ved deres røntgenpulverdiffraksjonsmønster. Røntgenpulverdiffraksjonsmønsterne av Formene V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII eller Form XIII atorvastatin ble tatt opp på et Shimadzu XRD-6000 røntgenpulver-diffraktometer ved bruk av CuKa-stråling. Instrumentet er forsynt med et fin-fokuserende røntgenrør. Rørspenning og -strømstyrke ble innstilt på henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergens- og spredningsspaltene ble innstilt på 1 °, og mottags-spalten innstilt på 0,15 mm. Diffraktert bestråling ble bestemt ved en Nal-scintillasjonsdetektor. En theta-26 kontinuerlig skanning ved 3°/min (0,4 sek/0,02<0 >trinn) fra 2,5 til 40° 26 ble benyttet. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å kontrollere instrumentinnstillingen. Røntgendiffraksjonsmønsterne av Form XIV, XV, XVI, XVII, XVIII og XIX ble foretatt på et Bruker D 5000 diffraktometer ved å benytte kobberstråling, faste spalter (1,0,1,0, 0,6 mm) og en Kevex halvleder-detektor. Data ble tatt opp fra 3,0 til 40,0 grader i 26 ved å benytte en trinnstørrelse på 0,04 grader og en trinntid på 1,0 sekunder. Det skal bemerkes at Bruker Instruments har kjøpt Siemans; og et Bruker D 5000 instrument er i det vesentlige det samme som et Siemans D 5000.
Røntgendiffraksjonsmønsterne av Formene V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI og XVIII ble også tatt opp på et Inel diffraktometer. Røntgendiffraksjonanalyser ble foretatt på et Inel XRG-3000 diffraktometer forsynt med en CPS- (Curved Position Sensitive) detektor med et 26-område på 120 grader. Sann tid data ble oppsamlet ved å benytte CuK„-stråling med start ved ca. 4° 28 ved en oppløsning på 0,03° 26. Rørspenningen og strømstyrken ble innstilt på henholdsvis 40 kV og 30 mA. Prøver ble forberedt for analyse ved å stampes inn i tynnveggede glasskapillærer. Hvert kapillær ble anbragt på goniometerhodet, som er motorisert for å muliggjøre rotering av kapillæret under datainnsamling. Instrumentkalibrering ble foretatt daglig ved bruk av en silisium-referansestandard. Inel-diffraktogrammene for de tilgjengelige former er vist i Figurene uten basislinjesubtraksjon. Beregning av intensiteter fra disse diffraktogrammene vil være kjent for fagmannen, og involverer bruk av basislinjesubtraksjon for å ta hensyn til bakgrunnsspredning (f.eks. spredning fra kapillæret).
For å utføre en røntgenpulverdiffraksjonsmåling på et Shimadzu eller Bruker instrument i likhet med de som er benyttet for de her rapporterte målinger, anbringes prøven i alminnelighet i en holder som har en kavitet. Prøvepulveret presses med en glassføring eller tilsvarende, for å sikre en randomisert overflate og riktig prøve-høyde. Prøveholderen anbringes deretter i instrumentet (Shimadzu eller Bruker). Røntgenkilden posisjoneres over prøven, initialt i en liten vinkel i forhold til holderens plan og beveges gjennom en bue som kontinuerlig øker vinkelen mellom innfallende stråle og holderplanet. Målingsforskjeller assosiert med slike røntgenpulveranalyser skriver seg fra en rekke faktorer, inklusivt: (a) feil i prøveforberedning (f.eks. prøve-høyde), (b) instrumentfeil (f.eks. regelrette prøvefeil), (c) kalibreringsfeil,
(d) betjeningsfeil (inklusivt feil forekommende ved bestemmelse av topplokaliseringene) og (e) foretrukket orientering. Kalibreringsfeil og prøvehøydefeil er ofte resultat i en forskyvning av alle toppene i den samme retning og i samme grad. Små forskjeller i prøvehøyde på en flat holder fører til store forskyvninger i XRPD-topp-posisjoner. En systematisk studie ved bruk av et Shimadzu XRD-6000 i den typiske Bragg-Brentano-konfigurasjon, viste at prøvehøydeforskjeller på 1 mm førte til så store toppforskyvninger som 1° 26 (Chen et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26:63). Disse forskyvningene kan påvises i røntgen-diffraktogrammet og kan elimineres ved å kompensere for forskyvningen (ved anvendelse av en systematisk korreksjonsfaktor for alle topp-posisjonsverdier) eller rekalibrering av instrumentet. Det Inel-instrument som her er benyttet anbringer derimot prøvene i et kapillær som er posisjonert i senteret av instrumentet. Det minsker prøvehøydefeil (a) og foretrukket orientering (e). Siden prøvehøyden ved bruk av kapillærer ikke fastslås manuelt, er topplokaliseringene fra Inel-instrumentet i
alminnelighet mer nøyaktige enn de fra Shimadzu- eller Bruker-instrumentet. Som nevnt ovenfor er det mulig å forbedre målinger fra de ulike apparatene ved å anvende en systematisk korreksjonsfaktor for å bringe topp-posisjonene til overensstemmelse. Generelt vil denne korreksjonsfaktor bringe topp-posisjonene fra Shimadzu- og Bruker-instrumentet til overensstemmelse med Inel, og vil være i området fra 0 til 0,2° 26.
Tabell 1 angir 26 og relative intensiteter av alle linjer i prøven med en relativ intensitet på >10% for de krystallinske Formene V-XIX atorvastatin. Tallene angitt i denne tabell er avrundede tall.
På grunn av at det bare er kjent 19 krystallinske former av atorvastatin, kan hver form identifiseres og skjelnes fra de andre krystallinske former enten ved en kombinasjon av linjer eller et mønster som er forskjellig fra røntgenpulver-diffraksjonen av de andre formene.
Tabell 2 angir for eksempel kombinasjon av 20-topper for Formene V til XIX atorvastatin, dvs. et sett av røntgendiffraksjonslinjer som er unike for hver form. Form I til IV atorvastatin angitt i US-patent 5.969.156 og 6.121.461 inkluderes for sammenligning.
FAST-FASE KJERNEMAGNETISK RESONANS (NMR)
Metodikk
Fast-fase <13>C NMR-spektra ble tatt opp ved 270 eller 360 MHz på Tecmag-instrumenter. Høyenergetisk proton-dekobling og krysspolarisasjon med MAS (magic-angle spinning) ved ca. 4,7 og 4,2 kHz eller 4,6 og 4,0 kHz ble benyttet for 68 MHz (<13>C-frekvens) datainnsamling, 4,9 og 4,4 kHz ble benyttet for 91 MHz (13C-frekvens) datainnsamling. Den magiske vinkel ble justert ved bruk av Br-signalet av KBr ved påvisning av sidebåndene. En prøve ble pakket inn i en 7 mm Doty-rotor og benyttet for hvert forsøk. De kjemiske skift ble referert eksternt til adamantin bortsett fra Form X, hvor de kjemiske skift er arbitrære.
Tabell 3 viser fast-fase NMR-spekteret for krystallinsk Form V, VI, VII, VIII og X atorvastatin.
Form V, VI, VII, VIII og X: relativ toppintensitet over 20 er vist her (4,5, 4,6, 4,7 eller 4,9 kHz CPMAS). Spektra ble tatt opp ved bruk av to forskjellige magic-angle spinnhastigheter for å bestemme spinnende sidebånd.
Form X: relativ toppintensitet over 20 er vist her (5,0 kHz CPMAS).
Tabell 4 viser unike fast-fase NMR-topper for Form V, VI, VI, VIII og X atorvastatin, dvs. topper innen ±1,0 ppm. Form I til IV atorvastatin er inkludert for sammenligning.
RAMAN-SPEKTROSKOPI
Metodikk
Raman-spekteret ble tatt opp på en Råman tilleggsdel forbundet med et Nicolet Magna 860 fouriertransformasjons-infrarødt spektrometer. Tilleggsdelen gjør bruk av en eksitasjonsbølgelengde på 1064 nm og ca. 0,45 W neodym-dopet yttrium-aluminium-granat- (Nd:YAG) laser. Spekteret representerer 64 eller 128 sammenslåtte skanninger opptatt ved 4 cm"<1> oppløsning. Prøven ble forberedt for analyse ved å anbringe en porsjon i et 5 mm diameter glassrør og posisjonere dette røret i spektrometeret. Spektrometeret ble kalibrert (bølgelengde) med svovel og cykloheksan på brukstidspunktet.
Tabell 5 viser Raman-spektrene for Form V, VI, VII, VIII, X og XII atorvastatin.
relativ toppintensitet over 20 er vist.
Tabell 6 angir unike Raman-topper for Form V, VI, VII, VIII, X og XII atorvastatin, dvs. bare én annen form har en topp med ±4 cm"<1>. Når det gjelder Form VI og X, er det en unik kombinasjon av topper. Form I til IV atorvastatin er inkludert for sammenligning.
De krystallinske Formene V til XIX atorvastatin ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i vannfrie former så vel som hydratiserte og solvatiserte former. Generelt er de hydratiserte formene likeverdige med ikke-hydratiserte former og er ment å falle inn under rammen for foreliggende oppfinnelse. Krystallinsk Form XIV inneholder ca. 6 mol vann. Fortrinnsvis inneholder Form XIV 6 mol vann. Krystallinsk Form V, X og XV atorvastatin inneholder ca. 3 mol vann. Fortrinnsvis inneholder Form V, X og XV atorvastatin 3 mol vann.
Krystallinsk Form VII inneholder ca. 1,5 mol vann. Fortrinnsvis inneholder Form VII atorvastatin 1,5 mol vann. Krystallinsk Form VIII inneholder ca. 2 mol vann. Fortrinnsvis inneholder Form VIII atorvastatin 2 mol vann.
Krystallinsk Form XVI-XIX kan eksistere som et solvat.
Krystallinske former av atorvastatin ifølge oppfinnelsen faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse uansett om graden av hydratisering og/eller solvatisering har ekvivalente røntgenpulverdiffraktogrammer, ssNMR eller Raman-spektra.
Krystallinske former kan generelt ha fordelaktige egenskaper. En polymorf, solvat eller hydrat defineres av dets krystallstruktur og egenskaper. Krystallstrukturen kan oppnås fra røntgendata eller approksimeres fra andre data. Egenskapene bestemmes ved testing. Den kjemiske formel og kjemiske struktur beskriver ikke eller antyder ikke krystallstrukturen av noen bestemt polymorf eller krystallinsk hydratform. Man kan ikke fastslå noen bestemt krystallinsk form ut fra den kjemiske formel, og den kjemiske formel sier heller ikke hvorledes en bestemt krystallinsk form skal identifiseres eller beskriver ikke dens egenskaper. Mens en kjemisk forbindelse kan eksistere i tre tilstander - fast, løsning og gass - eksisterer krystallinske former kun i den faste tilstand. Straks en kjemisk forbindelse er oppløst eller smeltet, er den krystallinske form ødelagt og eksisterer ikke lenger (Wells, J.I., Aulton, M.E. Pharmaceutics. The «Science of Dosage Form Design. Reformulation, Aulton, M.E., red. Churchill Livingstone, 1988; 13:237).
De nye krystallinske formene av atorvastatin som her er beskrevet, har fordelaktige egenskaper. Form VII har god kjemisk stabilitet som er sammenlignbar med Form I (angitt i US-patent 5.969.156). Siden ikke krystallinske former av atorvastatin ikke er kjemisk stabile, er dette en betydelig fordel som vil slå ut i forbedret holdbarhet og lengre utløpsdatering. Form VII kan fremstilles fra aceton/vann, mens Form I fremstilles fra det mer toksiske metanol/vann-system. Form VII er seskvihydratet og inneholder mindre vann, hvilket betyr at en enhetsvekt av Form VII inneholder flere atorvastatinmolekyler som betyr at den er sterkere.
Et materiales evne til å danne gode tabletter i kommersiell skala avhenger av en rekke fysikalske medikamentegenskaper, så som de Tableting Indices beskrevet i Hiestand, H. & Smith, D., «Indices of Tableting Performance», Powder Technology. 1984; 38:145-159). Disse indekser kan benyttes til å identifisere former av atorvastatin-kalsium som oppviser overlegen oppførsel ved tablettering. En slik indeks er BFI (Brittle Fracture Index) som gjenspeiler sprøhet og strekker seg fra 0 (god - liten sprøhet) til 1 (dårlig - stor sprøhet). For eksempel har Form VII BFI-verdi på 0,09, mens Form I har en BFI-verdi på 0,81. Derfor er Form VII mindre sprø enn Form I. Denne lavere sprøhet indikerer lettere tablettfremstilling.
Form VIII inneholder også mindre vann enn Form I (dihydrat vs trihydrat) og ett gram av Form VIII inneholder således flere atorvastatinmolekyler.
Form X er fordelaktig ved at den kan fremstilles fra det mindre toksiske isopropanol (IPA):vann-system, hvorved det mer toksiske metanokvann-system unngås.
Form XII har det høyeste smeltepunkt (210,6). Siden høyt smeltepunkt korrelerer med stabilitet ved høy temperatur, betyr dette at denne form er mest stabil ved temperaturer nær smeltepunktet. Høytsmeltende former kan være fordelaktig når det benyttes fremgangsmåter som involverer høye temperaturer. Form XII fremstilles også fra det mindre toksiske tetrahydrofuran (THF)/vann-system.
Form XIV fremstilles ved å benytte det mindre toksiske THF/vann-system.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske Former V til XIX atorvastatin som omfatter krystallisering av atorvastatin fra løsning i løsningsmidler under betingelser som fører til krystallinske Former V til XIX atorvastatin.
De nøyaktige betingelser hvorunder krystallinske Former V til XIX atorvastatin dannes, kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å angi en rekke metoder som har vist seg å være egnet i praksis.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i et stort utvalg av perorale og parenterale doseringsformer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således administreres ved injeksjon, hvilket vil si intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intra-peritonealt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalasjon, for eksempel intranasalt. Dessuten kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil for fagmannen være klart at de følgende doseringsformer, som virkestoff, kan omfatte enten forbindelser eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
For fremstilling av farmasøytiske blandinger fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Faste tilberedningsformer innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, oblatkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, aromamidler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-sprengningsmidler og/eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i blanding med det findelte virkestoff.
I tabletter er virkestoffet blandet i egnede forhold med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper, og komprimert til ønsket form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 2 eller 10 til ca. 70% av virkestoffet. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen «tilberedning» er ment å innbefatte formuleringen av virkestoffet med innkapslings-materialet som en bærer som gir en kapsel, hvori virkestoffet, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er i forbindelse med den. Likeledes inkluderes oblatkapsler og sugetabletter. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, oblatkapsler og sugetabletter kan benyttes som faste doseringsformer egnet for peroral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, som f.eks. en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, hvorpå virkestoffet dispergeres homogent i denne, f.eks. ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i former av hensiktsmessig størrelse og får avkjøles for derved å stivne.
Tilberedninger i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner, klyster og emulsjoner, for eksempel vann eller vann-propylenglykol-løsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykol-løsning.
Vandige løsninger egnet for peroral bruk, kan fremstilles ved å løse virkestoffet i vann og tilsette egnede farvestoffer, aromastoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for peroral bruk, kan fremstilles ved å dispergere det findelte virkestoff i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også inkludert er tilberedninger i fast form som kort før bruk er ment å omdannes til flytende tilberedninger for peroral administrering. Slike flytende former omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse tilberedningene kan i tillegg til virkestoffet inneholde farvestoffer, aromastoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Den farmasøytiske tilberedning er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I denne form er tilberedningen avdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av virkestoffet. Enhetsdoseformen kan være en pakket tilberedning, pakken som inneholder diskrete mengder tilberedning, så som pakkede tabletter, kapsler samt pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være selve kapselen, tabletten, oblatkapselen eller sugetabletten, eller det kan være et passende antall av disse i en pakket form.
Mengden virkestoff i en enhetsdosetilberedning kan varieres eller justeres fra 0,5 mg til 100 mg, fortrinnsvis fra 2,5 mg til 80 mg, i henhold til den spesielle anvendelse og styrken av virkestoffet. Blandingen kan om ønskes også inneholde andre forlikelige terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse som hypolipidemiske og/eller hypokolesterolemiske midler og som midler til behandling av osteoporose og Alzheimers sykdom administreres de krystallinske Formene V til XIX atorvastatin, benyttet i den farmasøytiske fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse, i en initial dosering på
ca. 2,5 mg til ca. 80 mg per dag. En døgndose varierende fra ca. 2,5 mg til ca. 20 mg foretrekkes. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorligheten av den tilstand som skal behandles og av forbindelsen som benyttes. Bestemmelse av den riktige dosering for en bestemt situasjon vil være kjent for
fagmannen. I alminnelighet innledes behandling med små doser som er mindre enn forbindelsens optimale dose, deretter økes doseringen i små trinn inntil den optimale effekt under omstendighetene nås. Hensiktsmessig kan den totale døgndose være avdelt og administreres i porsjoner i løpet av dagen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnernes foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
[R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-hemi-kalsiumsalt
(Formene V-XIX atorvastatin)
Form V atorvastatin
Metode A
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) ble oppslemmet i en blanding av acetonitril/vann (9:1) for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Metode B
Krystallinsk Form I atorvastatin-kalsium (US-patent 5.969.156) ble oppslemmet i en blanding av acetonitril/vann (9:1) ved 60°C over natten, filtrert og lufttørket for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Metode C
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) ble utsatt for damper av acetonitril/vann (9:1) for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Metode D
Acetonitril ble tilsatt til en løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i tetrahydrofuran/vann (9:1) og avkjølt for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Metode E
Acetonitril ble tilsatt til en løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i dimetylformamid/vann og hurtig inndampet for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Metode F
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) ble diffundert i en damp av acetonitril/vann (9:1) for å gi krystallinsk Form V atorvastatin.
Krystallinsk Form V atorvastatin, smp. 171,4°C, trihydrat
Karl Fischer 4,88% (3 mol vann).
Form VI atorvastatin
Metode A
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) ble anbragt i et dampkar inneholdende dimetylformamid/vann (9:1) i 20 dager for å gi krystallinsk Form VI atorvastatin.
Metode B
Hurtig fordampning av en dimetylformamid/vann-løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) førte til krystallinsk Form VI atorvastatin.
Metode C
Hurtig fordampning av dimetylformamid/vann (mettet) løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) podet med krystallinsk Form VI førte til krystallinsk Form VI atorvastatin.
Krystallinsk Form VI atorvastatin, smp. 145,9°C.
Form VII atorvastatin
Metode A
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (1:1) (5,8 mg/mL) ble omrørt over natten. Det ble dannet et faststoff som ble filtrert for å gi krystallinsk Form VII atorvastatin.
Metode B
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (1:1) ble inndampet ved 50°C for å gi krystallinsk Form VII atorvastatin.
Metode C
En mettet løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (1:1) ble podet med krystallinsk Form VII atorvastatin for å gi krystallinsk Form VII atorvastatin.
Metode D
Hurtig fordampning av en mettet løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (1:1) ble podet med krystallinsk Form VII for å gi krystallinsk Form VII atorvastatin.
Krystallinsk Form VII atorvastatin, smp. 195,9°C, 1,5 hydrat.
Karl Fischer 2,34% (1,5 mol vann).
Form VIII atorvastatin
Metode A
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i dimetylformamid/vann (mettet) (9:1) ble podet med krystallinsk Form VII og inndampet for å gi krystallinsk Form VIII atorvastatin.
Metode B
Hurtig fordampning av en løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i dimetylformamid/vann (9:1) gir krystallinsk Form VIII atorvastatin. Krystallinsk Form VIII atorvastatin, smp. 151°C, dihydrat.
Karl Fischer 2,98% (2 mol vann).
Form IX atorvastatin
Metode A
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (6:4) (3,4 mg/mL) ble inndampet på en rotasjonsfordamper for å gi krystallinsk Form IX atorvastatin.
Metode B
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (6:4) ble filtrert, podet med krystallinsk Form IX og inndampet på en rotasjonsfordamper for å gi krystallinsk Form IX atorvastatin.
Metode C
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i aceton/vann (6:4) ble omrørt i 0,5 timer, filtrert, inndampet på en rotasjonsfordamper for konsentrering av løsningen og tørket i en vakuumovn for å gi krystallinsk Form IX atorvastatin.
Form X atorvastatin
Metode A
En oppslemming av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i isopropanol/vann (9:1) ble omrørt noen få dager, filtrert og lufttørket for å gi krystallinsk Form X atorvastatin.
Metode B
En oppslemming av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i isopropanol/vann (9:1) ble omrørt i 5 dager, filtrert og lufttørket for å gi krystallinsk Form X atorvastatin.
Metode C
En mettet løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i isopropanol/vann (9:1) ble omrørt i 2 dager, filtrert og lufttørket for å gi krystallinsk Form X atorvastatin.
Krystallinsk Form X atorvastatin, smp. 180,1 °C, trihydrat.
Karl Fischer 5,5% (3,5 mol vann).
Form XI atorvastatin
En løsning av amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995) i acetonitril/vann (9:1) ble filtrert og fikk inndampes langsomt for å gi krystallinsk Form XI atorvastatin.
Form XII atorvastatin
Krystallinsk Form I atorvastatin-kalsium (US-patent 5.969.156) ble oppslemmet i tetrahydrofuran/vann (2:8) ved 90°C i 5 dager, filtrert og lufttørket for å gi krystallinsk Form XII atorvastatin.
Krystallinsk Form XII atorvastatin, smp. 210,6°C.
Form XIII atorvastatin
Krystallinsk Form I atorvastatin-kalsium (US-patent 5.969.156) ble tilsatt til 10 ml_ 2:8 vann:metanol for å etterlate et lag av faststoff på bunnen av en ampulle. Oppslemmingen ble oppvarmet til ca. 70°C i 5 dager. Supernatanten ble fjernet og faststoffet lufttørket for å gi krystallinsk Form XIII atorvastatin.
Form XIV atorvastatin
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995), 1 g, ble oppslemmet i 3 uker i 45 ml_ isopropylalkohol/5 ml_ vann (9:1) ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å gi krystallinsk Form XIV atorvastatin etter tørking ved romtemperatur.
DSC (differential scanning calorimetry) indikerer en lav desolvatiseringshendelse ved ca. 60°C (topp) etterfulgt av smelting ved ca. 150°C. Forbrenningsanalyse indikerer at forbindelsen er et heksahydrat. Termografisk infrarødt spektroskopi (TG-IR) viser at forbindelsen inneholder vann. Karl Fischer viser at forbindelsen inneholder 5,8% vann.
Form XV atorvastatin
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995), 1 g, ble oppslemmet i 3 uker i 45 mL acetonitril/5 ml_ vann (9:1) ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å gi krystallinsk Form XV atorvastatin etter tørking ved romtemperatur. DSC indikerer en lav desolvatiseringshendelse ved ca. 78°C (topp) etterfulgt av smelting ved ca. 165°C. Forbrenningsanalyse indikerer at forbindelsen er et trihydrat. TG-IR viser at forbindelsen inneholder vann.
Form XVI atorvastatin
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995), 1 g, ble oppslemmet i ca.
1 dag i 9:1 acetonitril/vann ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å gi krystallinsk Form XVI atorvastatin etter tørking ved romtemperatur. DSC indikerer en bred endoterm ved topptemperatur på 72°C og en endoterm med starttemperatur på 164°C. Vekttapprofilen ved termografisk analyse (TGA) indikerer et totalt vekttap på ca. 7% ved 30°C til 160°C. Forbrenningsanalyse indikerer at TGA og Karl Fischer-analyse (viser 7,1% vann) at forbindelsen er et tetrahydrat/acetonitril-solvat.
Form XVII atorvastatin
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995), 0,5 g, ble oppslemmet i ca. 2 dager i 5 mL 9:1 dimetylformamid (DMF)/vann inneholdende 25 mL acetonitril, ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å gi krystallinsk Form XVII atorvastatin etter tørking ved romtemperatur. DSC oppviste flere brede endotermer, hvilket indikerer at forbindelsen var et solvat.
Form XVIII atorvastatin
Krystallinsk Form XVI atorvastatin, 0,5 g, ble tørket i ca. 1 dag ved romtemperatur for å gi krystallinsk Form XVIII atorvastatin. DSC viste en bred endoterm ved lav temperatur, hvilket indikerer at forbindelsen var et solvat. Karl Fischer-analyse viste at forbindelsen inneholdt 4,4% vann.
Form XIX atorvastatin
Amorft atorvastatin-kalsium (US-patent 5.273.995), 0,4 g, ble oppslemmet i ca. 7 dager i 4 mL metyletylketon ved romtemperaur. Blandingen ble filtrert for å gi krystallinsk Form XIX atorvastatin etter tørking ved romtemperatur. DSC indikerte en lav desolvatiseringshendelse ved ca. 50°C (topp) etterfulgt av smelting ved ca. 125°C. TGA-analyse indikerer at forbindelen er et solvat som desolvatiseres ved lav temperatur.
Claims (15)
1. Krystallinsk Form V atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved a t det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 4,9 (bred), 6,0, 7,0, 8,0 (bred), 8,6, 9,9,16,6,19,0 og 21,1.
2. Krystallinsk Form VI atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 7,2, 8,3,11,0,12,4,13,8,16,8, 18,5,19,7 (bred), 20,9 og 25,0.
3. Krystallinsk Form VII atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,6, 10,2, 12,4 (bred), 12,8 (bred), 17,6,18,3 (bred), 19,3,22,2 (bred), 23,4 (bred), 23,8 (bred) og 25,5 (bred).
4. Krystallinsk Form VIII atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 7,5, 9,2,10,0,12,1,12,8,13,8, 15,1, 16,7 (bred), 18,6 (bred), 20,3 (bred), 21,2, 21,9, 22,4, 25,8, 26,5, 27,4 (bred) og 30,5.
5. Krystallinsk Form IX atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,8, 9,4 (bred), 11,2-11,7 (bred), 16,7,17,5 (bred), 19,3 (bred), 21,4 (bred), 22,4 (bred), 23,2 (bred) og 29,0 (bred).
6. Krystallinsk Form X atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuK«-stråling: 4,7, 5,2, 5,8, 6,9, 7,9, 9,2, 9,5, 10,3 (bred), 11,8,16,1,16,9,19,1,19,8, 21,4, 22,3 (bred), 23,7 (bred), 24,4, og 28,7.
7. Krystallinsk Form XI atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling:10,8 (bred), 12,0,13,5,16,5, 17,6-18,0 (bred), 19,7, 22,3, 23,2, 24,4, 25,8, 26,5, 27,3, 28,7, 29,5, 30,9 (bred), 32,8 (bred), 33,6 (bred), 36,0 (bred) og 38,5 (bred).
8. Krystallinsk Form XII atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,4, 7,7, 8,0, 8,6, 8,9, 9,9,10,4 (bred), 12,5,13,9 (bred), 16,2,17,8, 19,4, 20,8, 21,7, 22,4-22,6 (bred), 24,3, 25,5, 26,2 og 27,1.
9. Krystallinsk Form XIII atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuK„-stråling: 8,4, 8,9,15,7 (bred), 16,4 (bred), 17,6 (bred), 18,1 (bred), 19,7 (bred), 20,8 (bred) og 23,8 (bred).
10. Krystallinsk Form XIV atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,4, 6,7, 7,7, 8,1, 9,0,16,5 (bred), 17,6 (bred), 18,0-18,7 (bred) og 19,5 (bred).
11. Krystallinsk Form XV atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,7, 6,1,6,8, 7,5, 8,1, 8,5, 9,5, 10,5 (bred) og 19,1-19,6 (bred).
12. Krystallinsk Form XVI atorvastatin eller et hydrat derav,
karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,2, 6,4, 7,5, 8,7,10,5 (bred), 12,0 (bred), 12,7 (bred), 16,7, 18,3 (bred), 19,5, 20,1-20,4 (bred), 21,2-21,9 (bred), 22,9-23,3 (bred) og 24,4-25,0 (bred).
13. Krystallinsk Form XVII atorvastatin eller et hydrat derav, karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,0,6,1, 7,3, 7,9, 8,5, 9,1,10,0,
12,1 (bred), 14,8, 16,0-16,5 (bred), 17,5 (bred), 19,0 (bred), 19,5, 20,2 (bred), 21,3, 21,6 og 22,0.
14. Krystallinsk Form XVI 11 atorvastatin eller et hydrat derav, karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 8,0, 9,2 (bred), 9,7 (bred), 12,1, 16,6 (bred) og 18,5.
15. Krystallinsk Form XIX atorvastatin eller et hydrat derav, karakterisert ved at det har en røntgenpulverdiffraksjon inneholdende følgende 26-verdier målt ved bruk av CuKa-stråling: 5,2, 6,3, 7,0, 8,6,10,5,11,6 (bred), 12,7 (bred), 14,0,16,7 (bred), 18,9, 20,8, 23,6 (bred) og 25,5 (bred).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30204901P | 2001-06-29 | 2001-06-29 | |
| PCT/IB2002/001796 WO2003004470A1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-21 | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035675D0 NO20035675D0 (no) | 2003-12-18 |
| NO326170B1 true NO326170B1 (no) | 2008-10-13 |
Family
ID=23166039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035675A NO326170B1 (no) | 2001-06-29 | 2003-12-18 | Krystallinske former av Atorvastatin |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6605729B1 (no) |
| EP (2) | EP3009423A3 (no) |
| JP (2) | JP3965155B2 (no) |
| KR (1) | KR100609371B1 (no) |
| CN (2) | CN101215253A (no) |
| AP (1) | AP1571A (no) |
| AR (1) | AR036118A1 (no) |
| AU (1) | AU2002258092B2 (no) |
| BG (1) | BG108393A (no) |
| BR (1) | BR0210666A (no) |
| CA (1) | CA2450111C (no) |
| CR (2) | CR7170A (no) |
| CZ (1) | CZ20033478A3 (no) |
| DO (1) | DOP2002000413A (no) |
| EA (1) | EA005317B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034928A (no) |
| EE (1) | EE200300597A (no) |
| ES (1) | ES2558565T3 (no) |
| GE (1) | GEP20053546B (no) |
| HR (1) | HRP20031039A2 (no) |
| HU (1) | HUP0400381A2 (no) |
| IL (1) | IL158790A0 (no) |
| MA (1) | MA27044A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03010266A (no) |
| MY (1) | MY122907A (no) |
| NO (1) | NO326170B1 (no) |
| NZ (1) | NZ529557A (no) |
| OA (1) | OA12636A (no) |
| PA (1) | PA8549501A1 (no) |
| PE (1) | PE20030124A1 (no) |
| PL (1) | PL367943A1 (no) |
| RS (1) | RS100003A (no) |
| SK (1) | SK16002003A3 (no) |
| SV (1) | SV2003001144A (no) |
| TN (1) | TNSN03147A1 (no) |
| TW (1) | TWI319396B (no) |
| UA (1) | UA74075C2 (no) |
| UY (1) | UY27359A1 (no) |
| WO (1) | WO2003004470A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200308731B (no) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| SK284202B6 (sk) | 1995-07-17 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Company | Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo |
| US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| US20040072138A1 (en) * | 1997-11-25 | 2004-04-15 | Medical University Of South Carolina | Attenuation of ischemia/reperfusion injury |
| WO1999026657A1 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US6605636B2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form VII |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN1273449C (zh) * | 2000-12-27 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿伐他汀的晶型 |
| NZ529557A (en) * | 2001-06-29 | 2005-05-27 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ES2241507T1 (es) * | 2002-02-15 | 2005-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion, asi como nuevos procedimientos para la preparacion de las formas i, viii y ix de atorvastatina semicalcica. |
| PL372241A1 (en) * | 2002-02-19 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| EP1711197A4 (en) * | 2003-12-23 | 2008-11-05 | Musc Found For Res Dev | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES OR DISORDERS |
| EP1761489A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-03-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| ATE545629T1 (de) | 2004-03-17 | 2012-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von atorvastatin- calcium in amorpher form |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| EP1771412A2 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| CN101124230A (zh) * | 2004-09-28 | 2008-02-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法 |
| RU2007115543A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Уорнер-Ламберт Компани Эл-Эл-Си (US) | Способ получения аморфного аторвастатина |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| EP1688850A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-09 | Sony Ericsson Mobile Communications AB | Generic parser for electronic devices |
| US8506646B2 (en) * | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Multi-purpose medical implant devices |
| US8092464B2 (en) * | 2005-04-30 | 2012-01-10 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Syringe devices and methods useful for delivering osteogenic material |
| CA2628666A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin formulation |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| EP1923057A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CA2679317A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives |
| WO2008112887A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| WO2008123953A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compound |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| CN101973922B (zh) * | 2009-05-27 | 2013-01-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
| WO2011028309A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | University Of Toledo | PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| MX2013015272A (es) | 2011-07-01 | 2014-04-14 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Cristales micronizados. |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
| US10450957B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-10-22 | United Technologies Corporation | Gas turbine engine with heat pipe system |
| WO2020013330A1 (ja) * | 2018-07-13 | 2020-01-16 | 協和発酵バイオ株式会社 | ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| ES2133158T3 (es) | 1993-01-19 | 1999-09-01 | Warner Lambert Co | Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo. |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| SK284202B6 (sk) | 1995-07-17 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Company | Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| ES2176756T3 (es) | 1996-07-29 | 2002-12-01 | Warner Lambert Co | Proceso perfeccionado para la sintesis de los esteres protegidos del acido (s)-3,4-dihidroxibutirico. |
| IN191236B (no) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| PL355805A1 (en) | 1999-11-17 | 2004-05-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| EP1584616A1 (en) * | 1999-12-17 | 2005-10-12 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| US6605636B2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form VII |
| SK7212003A3 (en) | 2000-11-16 | 2004-03-02 | Teva Pharma | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN1273449C (zh) * | 2000-12-27 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿伐他汀的晶型 |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (no) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| GB0111077D0 (en) | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| NZ529557A (en) * | 2001-06-29 | 2005-05-27 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
-
2002
- 2002-05-21 NZ NZ529557A patent/NZ529557A/en unknown
- 2002-05-21 KR KR1020037016944A patent/KR100609371B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 GE GE5360A patent/GEP20053546B/en unknown
- 2002-05-21 RS YUP-1000/03A patent/RS100003A/sr unknown
- 2002-05-21 HU HU0400381A patent/HUP0400381A2/hu unknown
- 2002-05-21 WO PCT/IB2002/001796 patent/WO2003004470A1/en active Application Filing
- 2002-05-21 ES ES02727946.2T patent/ES2558565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-21 MX MXPA03010266A patent/MXPA03010266A/es active IP Right Grant
- 2002-05-21 IL IL15879002A patent/IL158790A0/xx unknown
- 2002-05-21 CN CNA2007101598559A patent/CN101215253A/zh active Pending
- 2002-05-21 EE EEP200300597A patent/EE200300597A/xx unknown
- 2002-05-21 OA OA1200300342A patent/OA12636A/en unknown
- 2002-05-21 AP APAP/P/2003/002936A patent/AP1571A/en active
- 2002-05-21 SK SK1600-2003A patent/SK16002003A3/sk unknown
- 2002-05-21 EP EP15192682.1A patent/EP3009423A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-21 CA CA002450111A patent/CA2450111C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 UA UA20031212658A patent/UA74075C2/uk unknown
- 2002-05-21 CN CNA028130227A patent/CN1524073A/zh active Pending
- 2002-05-21 EA EA200301243A patent/EA005317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 JP JP2003510638A patent/JP3965155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 PL PL02367943A patent/PL367943A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 EP EP02727946.2A patent/EP1423364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-21 BR BR0210666-3A patent/BR0210666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 AU AU2002258092A patent/AU2002258092B2/en not_active Ceased
- 2002-05-21 CZ CZ20033478A patent/CZ20033478A3/cs unknown
- 2002-06-05 DO DO2002000413A patent/DOP2002000413A/es unknown
- 2002-06-26 PE PE2002000569A patent/PE20030124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 UY UY27359A patent/UY27359A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 US US10/184,669 patent/US6605729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-28 PA PA20028549501A patent/PA8549501A1/es unknown
- 2002-06-28 AR ARP020102428A patent/AR036118A1/es unknown
- 2002-06-28 MY MYPI20022466A patent/MY122907A/en unknown
- 2002-06-28 TW TW091114336A patent/TWI319396B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 SV SV2002001144A patent/SV2003001144A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-06 US US10/456,046 patent/US7144915B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001796A patent/TNSN03147A1/fr unknown
- 2003-11-10 ZA ZA200308731A patent/ZA200308731B/en unknown
- 2003-11-26 CR CR7170A patent/CR7170A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 BG BG108393A patent/BG108393A/bg unknown
- 2003-12-16 HR HR20031039A patent/HRP20031039A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 NO NO20035675A patent/NO326170B1/no unknown
- 2003-12-22 MA MA27456A patent/MA27044A1/fr unknown
- 2003-12-29 EC EC2003004928A patent/ECSP034928A/es unknown
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,268 patent/US20060241169A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-11 JP JP2007103465A patent/JP2007182460A/ja active Pending
- 2007-10-25 US US11/977,459 patent/US20080214651A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-15 CR CR9741A patent/CR9741A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-14 US US12/172,503 patent/US20080287521A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326170B1 (no) | Krystallinske former av Atorvastatin | |
| AU2002258092A1 (en) | Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) | |
| US8648109B2 (en) | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium | |
| CA2754932C (en) | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| CA2521833C (en) | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) | |
| JP2007505885A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の結晶性形態 | |
| EP1957452B1 (en) | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |