JP2007505885A - ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の結晶性形態 - Google Patents

Abstract

Ｘ線粉末回折パターン及び固体ＮＭＲによって特徴付けられる、形態Ａ及びＢと称される［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン遊離酸）の新規結晶性形態が記載され、併せて、それらの製造方法、並びに高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病を治療するための薬剤として有用であるアトルバスタチン遊離酸の医薬組成物、並びにアトルバスタチンの塩を製造する方法が記載される。

Description

本発明は、アトルバスタチンカルシウムを包含するアトルバスタチンの医薬として許容される塩を製造するための中間体として有用な、及び薬剤として有用な、化学名［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸によって知られているアトルバスタチン遊離酸の新規結晶性形態、それらの製造及び単離方法、これらの化合物及び医薬として許容される担体を包含する医薬組成物、並びに高脂血症、高コレステロール血症、良性前立腺肥大、骨粗鬆症及びアルツハイマー病に罹患した、ヒトを包含する対象を治療するためにそのような組成物を使用する方法に関する。

３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸への転換は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階である。このステップは、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒される。スタチンは、この転換を触媒するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。このように、スタチンは、集合的に強力な脂質低下剤である。

アトルバスタチンカルシウムは、化学名［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物、及び式：

を有する、リピトール（登録商標）として現在販売されている。

ＵＳＡＮ（米国一般名）によって定められている一般名は、アトルバスタチンカルシウムであり、ＩＮＮ（国際一般名）によって定められている一般名は、アトルバスタチンである。ＵＳＡＮの確立した指導指針の下では、塩はその名称の中に包含されているのに対して、ＩＮＮの指針では、塩の記述はその名称の中に包含されていない。

アトルバスタチン及びその医薬として許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的、拮抗阻害剤である。そのようなものとして、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質低下化合物であり、そしてそれ故に、低脂血症剤及び／又は低コレステロール血症剤として、並びに骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病の治療において有用である。

多くの特許が、アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウムの製剤、並びにアトルバスタチンカルシウムを製造するための方法及び重要中間体を開示して発行されている。それらの特許として、米国特許第４,６８１,８９３号； 第５,２７３,９９５号； 第５,００３,０８０号； 第５,０９７,０４５号； 第５,１０３,０２４号； 第５,１２４,４８２号； 第５,１４９,８３７号； 第５,１５５,２５１号； 第５,２１６,１７４号； 第５,２４５,０４７号； 第５,２４８,７９３号； 第５,２８０,１２６号； 第５,３９７,７９２号； 第５,３４２,９５２号； 第５,２９８,６２７号； 第５,４４６,０５４号； 第５,４７０,９８１号； 第５,４８９,６９０号； 第５,４８９,６９１号； 第５,５１０,４８８号； 第５,６８６,１０４号； 第５,９９８,６３３号； 第６,０８７,５１１号； 第６,１２６,９７１号； 第６,４３３,２１３号；及び第６,４７６,２３５号が挙げられ、これらは参照することによって本明細書の一部にとり入れられている。

アトルバスタチンカルシウムは、結晶性、液晶性、非結晶性及びアモルファス形態で存在することができる。

アトルバスタチンカルシウムの結晶性形態は、米国特許第５,９６９,１５６号及び第６,１２１,４６１号に開示されており、これらは参照することによって本明細書の一部にとり入れられている。更に、結晶性、液晶性、柔粘性結晶性、無秩序形態及び非結晶性形態、並びに中間相は、以下の同時係属出願：公開国際特許出願第０３／００４４７０号及び米国特許出願第６０／４１４,７３７号に開示されており、これらは参照することによって本明細書の一部にとり入れられている。

更に、多くの公開国際特許出願が、アトルバスタチンカルシウムの結晶性形態、及びアモルファスアトルバスタチンカルシウムを製造する方法を開示している。それらとして、公開国際特許出願第００／７１１１６号；第０１／２８９９９号；第０１／３６３８４号；第０１／４２２０９号；第０２／４１８３４号；第０２／４３６６７号；第０２／４３７３２号；第０２／０５１８０４号；第０２／０５７２２８号；第０２／０５７２２９号；第０２／０５７２７４号； 第０２／０５９０８７号；第０２／０７２０７３号；第０２／０８３６３７号；第０２／０８３６３８号；及び第０２／０８９７８８号が挙げられる。

アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、即ち、［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。カルシウム塩は、経口投与用に、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、粉末等として都合よく製剤化することができるので望ましい。

米国特許第５,２１３,９９５号に開示されているアトルバスタチン遊離酸は、アトルバスタチンのカルシウム塩、及びアトルバスタチンの別の医薬として許容される塩基付加塩を製造するために使用することができる。更に、アトルバスタチン遊離酸は、医薬品として使用することができる。しかしながら、本発明以前には、アトルバスタチン遊離酸は、単離することができたのは油状物のみであった。それ故に、アトルバスタチン塩の製造及びアトルバスタチン遊離酸を含有する医薬組成物の製造を容易にするために、アトルバスタチン遊離酸を固体、好ましくは結晶性の形態で製造することが望まれていた。

本発明者等は、今や驚くべきことに、そして意外にも、アトルバスタチン遊離酸の新規結晶性形態を見出した。従って、本発明は、形態Ａ及び形態Ｂと称する新規結晶性形態のアトルバスタチン遊離酸を提供する。アトルバスタチン遊離酸の新規結晶性形態は、公知の非結晶性形態と比較して、より純粋で、より安定であり、そして好都合な性質を有している。

従って、本発明の第一の態様は、アトルバスタチン遊離酸の結晶性形態及びその水和物を対象とする。

第二の態様において、本発明は、ＣｕＫ_α線でＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計を用いて測定した２θ値、格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）及び相対強度＞２０％を有する相対強度で表示された、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸及びその水和物を対象とする。

更に、第三の態様において、本発明は、化学シフトが百万分率（ｐｐｍ）で表示される以下の固体¹³Ｃ核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸及びその水和物を対象とする。

更に、第四の態様において、本発明は、化学シフトが百万分率（ｐｐｍ）で表示される以下の固体¹⁹Ｆ核磁気共鳴スペクトルによって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸及びその水和物を対象とする。

第五の態様において、本発明は、ＣｕＫ_α線でＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計を用いて測定した２θ値、格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）及び相対強度＞２０％を有する相対強度で表示された、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸及びその水和物を対象とする。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として、アトルバスタチン遊離酸の新規結晶性形態は、低脂血症剤及び低コレステロール血症剤として、並びに骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病の治療において有用である。

本発明の、なお更なる態様は、上に挙げた治療方法において単位投与形態での結晶性形態Ａ又は形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸の有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は、形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸の製造方法を対象とする。

本明細書で使用される用語「結晶状」は、原子、イオン又は分子の繰り返し三次元パターンによって形成され、そして構成部分間が一定の距離を有している固体を表し、更に、例えばＸ線回折、固体ＮＭＲ、ラマン分光法、赤外分光法等のような方法を使って当業者によって同定することができる。本出願において開示される結晶状固体の例としては、結晶性形態Ａ及び結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸が挙げられる。結晶性形態Ａ及び結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸は、それらのＸ線粉末回折パターンによって、及び／又は、それらの固体核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けることができる。

粉末Ｘ線回折
結晶性形態Ａ及び結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸は、それらの粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。それ故、形態Ａ及びＢのＸ線回折パターンは、銅放射線（波長１：１.５４０５６）を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計を用いて測定した。Ｘ線管電圧及びアンペア数は、夫々、４０ｋＶ及び５０ｍＡに設定した。発散スリット及び散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０.６ｍｍに設定した。回折線はＫｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器によって検出した。θ−２θ連続走査を２.４°／分（１秒／０.０４°刻み）で、３.０°から４０°の２θで行った。アルミナ標準品を計器の調整をチェックするために分析した。データは、Ｂｒｕｋｅｒ ａｘｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒ．７.０を使用して収集し解析した。試料は、石英ホルダーに載置して調製した。Ｂｒｕｋｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓはＳｉｅｍｅｎｓを買収したので、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００装置は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００と本質的に同一である。

表１に、結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸の試料における、相対強度＞２０％を有する全ての線の２θ及び相対強度を表示する。

アトルバスタチン遊離酸には二つの結晶性形態のみが知られているので、単一Ｘ線粉末回折線、回折線の組合せ又は他の形態のＸ線粉末回折とは異るパターンのいずれかによって、夫々の形態を他の結晶性形態から区別し、同定することができる。

例えば、表２には、結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸についての単一の特徴的な２θピーク、即ち、夫々の形態に特徴的であるＸ線回折線の組合せを表示している。

固体核磁気共鳴
形態Ａのアトルバスタチン遊離酸は、又、その固体核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けることができる。それ故、形態Ａの固体核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターで測定した。

¹⁹ＦＳＳＮＭＲ
試料約１５ｍｇを、分析する各試料毎に、２.５ｍｍＺｒＯスピナーにしっかりとパックした。一次元¹⁹Ｆスペクトルを、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターに装着したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ２.５ｍｍＢＬ交差分極−マジック角度回転法（ＣＰＭＡＳ）プローブを用いて、２９５Ｋ、常圧にて収集した。試料はマジック角度に位置し、２.５ｍｍスピナーに対して特異的な最大スピニング速度に相当する３５.０ｋＨｚで回転した。高速スピニング速度は、スピニング・サイドバンドの強度を最小化し、プロトンからの¹⁹Ｆシグナルの殆ど完全なデカップリングを与えた。走査回数は、適切な信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）を得るように、各試料について個々に調節した。典型的には、１５０回の走査が必要であった。¹⁹Ｆ獲得に先立って、¹⁹Ｆ緩和時間を反転回復法によって測定した。次いで各試料のリサイクル遅延（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を、試料の最長の¹⁹Ｆ緩和時間の５倍に調節して、定量的なスペクトルの獲得を確実にした。プローブの共鳴によるバックグランドは、¹⁹Ｆシグナルのプレサチュレーション（ｐｒｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）後の各々の代わりの走査で差し引いた。スペクトルは、トリフルオロ酢酸（水で５０％Ｖ／Ｖに希釈）の外部試料を用いて対照標準とし、その共鳴を−７６.５４ｐｐｍに設定して測定した。

¹³ＣＳＳＮＭＲ
試料約８０ｍｇを、分析する各試料毎に、４ｍｍＺｒＯスピナーにしっかりとパックした。一次元¹³Ｃスペクトルを、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターに装着したＢｒｕｋｅｒ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで２９５Ｋにて、¹Ｈ−¹³Ｃ ＣＰＭＡＳを用いて常圧で収集した。試料は、４ｍｍスピナーに対して特異的な最大スピニング速度に相当する１５.０ｋＨｚで回転した。高速のスピニング速度は、スピニング・サイドバンドの強度を最小化した。シグナル感度を最適化するために、交差分極接触時間を１.５ｍｓに調節し、プロトン・デカップリング・パワーを１００ｋＨｚに設定した。走査回数は、適切なＳ／Ｎ比を得るために各試料毎に個々に調節した。典型的には、５秒のリサイクル遅延に１９００走査が必要であった。スペクトルは、アダマンタンの外部試料を用いて対照標準とし、その高磁場側の共鳴を２９.５ｐｐｍに設定して測定した。

本発明のアトルバスタチン遊離酸結晶性形態Ａ及びＢは、無水形としても、水和形及び溶媒和形としても存在することができる。一般的に、水和形は非水和形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。結晶性形態Ａは、好ましくは水和物として存在する。好ましくは、形態Ａは、水０.６モルを含有する。

本発明のアトルバスタチン遊離酸結晶性形態Ａ及びＢは、同等のＸ線粉末回折パターン又はＳＳＮＭＲを示す水和及び／又は溶媒和の程度に拘わらず、本発明の範囲内である。

本明細書に記載されたアトルバスタチン遊離酸の新規結晶性形態は、有利な性質を有している。例えば、形態Ａ及びＢは、良好な化学的安定性を有している。又、水及びリン酸緩衝生理食塩水を包含する溶媒への形態Ａ及びＢの溶解性は、形態Ｉのアトルバスタチンカルシウム（米国特許第５,９６９,１５６号に開示されている）と比べて遜色ない。

本発明は、結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸を生じる条件下で、溶媒中の溶液からアトルバスタチン遊離酸を結晶化することを含む、結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸を製造する方法を提供する。

結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸を形成する詳細な条件は、実験に基づいて決定することができ、そうすることによってのみ、実行に適していることが分かっている多くの方法を得ることが可能である。

例えば、形態Ａは、例えばアセトニトリル等のような溶媒と共に、水中でアトルバスタチンカルシウムをスラリーにすることによって製造することができる。混合物を濾過し、濾液を、例えば塩酸等のような無機酸のような酸で酸性にし、次いで溶媒を除去する。固体を水洗し、乾燥して形態Ａを得る。好ましくは、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンカルシウムを、約８０部の水と２０部のアセトニトリルの混合物中でスラリーにし、混合物を濾過し、濾液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、溶媒を除去し、得られた固体を水洗し、ほぼ室温で２４時間乾燥して形態Ａを得る。

もう一つの方法として、形態Ａは、溶媒抽出によって製造することができる。例えば、アトルバスタチンカルシウムを水でスラリー化して湿潤化し、次いで、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル等のような溶媒を添加する。懸濁液を上に開示したような酸で酸性化し、澄明な二相の混合物が得られるまで撹拌し、有機相を分離し、溶媒を除去し、そして得られた固体を水及びアセトニトリルのような溶媒に溶解し、形態Ａを得る。形態Ａの結晶種を、形態Ａの形成を促進するために、固体を水−アセトニトリル中に溶解した後に加えることもできる。好ましくは、結晶形態Ｉのアトルバスタチンカルシウムを、水とＭＴＢＥの混合物のスラリーとし、懸濁液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、二相を分離し、ＭＴＢＥを除去して、得られた固体を水−アセトニトリルに溶解し、形態Ａの結晶種を添加し、そして形態Ａを濾過によって単離する。

形態Ｂは、形態Ａを約４５℃で、減圧下、約１日加熱することによって製造される。好ましくは、形態Ａは、約４５℃で、減圧下、約１日オーブン中で加熱される。もう一つの方法として、形態Ａは、低相対湿度に約７２日間曝されて形態Ｂを与える。好ましくは、形態Ａは、五酸化リンを使用して作成された低相対湿度槽中に約７２日間貯蔵することにより、形態Ｂを与える。

本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与形態に製造し、投与することができる。それ故に、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内注射によって投与することができる。又、本発明の化合物は、吸入、例えば、鼻腔内吸入によって投与することができる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、医薬として許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体製剤としては、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、安定化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る、一つ又はそれ以上の物質であってもよい。

粉剤においては、担体は細かく分割された固体であって、微細に分割された活性成分との混合物になっている。

錠剤においては、活性成分は、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合され、所望の形及び大きさに圧縮されている。

粉剤及び錠剤は、好ましくは、２又は１０％から約７０％の活性化合物を含有している。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、カプセルを与える担体としてのカプセル化材料と活性化合物との配合を包含することを意図しており、カプセルの中では、活性成分が、他の担体と共に又は他の担体なしで、担体によって周囲を囲まれており、従って、担体と一体になっている。同様に、カシェ剤及びトローチが包含される。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びトローチは、経口投与に好適な固体投与形態として使用することができる。

坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ワックスを最初融解し、そして活性成分を、撹拌によってその中に均一に分散する。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。

液状製剤としては、溶液、懸濁液、停留浣腸及びエマルジョン、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体製剤を、プロピレングリコール水溶液の溶液として製剤化することができる。

経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により、好適な着色料、着香料、安定化剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の公知の懸濁剤のような粘性材料と共に水中に分散することによって作ることができる。

更に包含されるものとしては、使用直前に、経口投与用液状製剤に変換することを意図した固形製剤がある。そのような液状形態として、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態をしている。そのような形態においては、製剤は、適量の活性成分を含有する単位量に細分される。単位投与形態は、小包化錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、分離量の製剤を含有する包装であってもよい。又、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤そのものであってもよく、又はそれらのいずれかの適切な数を、包装形態にしたものであってもよい。

単位投与量製剤における活性成分の量は、活性成分の特定の適用及び力価によって、０.５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇから８０ｍｇに変化させ、又は調節することができる。組成物は、所望により、その他の適合性のある治療剤を含有することができる。

高脂血症剤及び／又は高コレステロール血症剤、並びに骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病を治療するための薬剤としての治療的使用において、本発明の薬学的方法において利用される結晶性形態Ａ及びＢのアトルバスタチン遊離酸は、一日当たり約２.５ｍｇから約８０ｍｇの初期投与量で投与される。約２.５ｍｇから約２０ｍｇの一日投与量の範囲が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の必要条件、治療される状態の重症度及び採用される化合物によって変化し得る。特定の状態への適切な投与量の決定は、当業者の裁量の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の至適投与量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、その条件下で至適効果が達成されるまで少しの増分ずつ増加される。便宜のため、一日総投与量は、所望により、一日の間に何回かに分けて投与してもよい。

以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の製造についての、本発明者等の好ましい方法を説明するものである。

［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸
形態Ａのアトルバスタチン遊離酸
方法Ａ
６００ｍｌのビーカー中の０.５ｇの結晶性形態Ｉのアトルバスタチンカルシウム（米国特許第５,９６９,１５６号）に、１００ｍｌのアセトニトリル（ＡＣＮ）及び４００ｍｌの脱イオン水（ＡＣＮ：水＝２０：８０）を加えて、スラリーを製造した。スラリーを周囲条件下で１５分間撹拌した。全ての不溶物質を、０.４５μｍナイロン６６薄膜フィルターを使用して減圧濾過することによって除去した。濾液のｐＨは６.５〜７.０であると検出され、それを１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２.３５に調節した。濁った沈殿が生じ、ＰＬＭによってそれが微細な油滴であることが分かった。撹拌しつつ溶液の上部の空間に窒素ガスを通過させることによって溶媒を蒸発させた（〜１５分間）結果、重くて、白い沈殿が生じた。スラリーを０.４５μｍナイロン６６薄膜フィルターを通して減圧濾過した。次いで、固体を１００ｍｌの脱イオン水で洗滌し、周囲条件下で２４時間空気乾燥し、０.３ｇの結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸を得た。

方法Ｂ
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンカルシウム（米国特許第５,９６９,１５６号）（１０ｇ）をエルレンマイヤーフラスコ（４Ｌ）内に入れた。水（１Ｌ）をマグネチック・スターラーの棒に沿ってフラスコに加えた。内容物を攪拌し、全ての固体を湿潤させた。撹拌しながら、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル、１Ｌ）を反応混合物に加え、白色懸濁液を形成した。次いで、塩酸（２０ｍＬ、１Ｎ溶液）を撹拌しながら懸濁液に加えた。内容物を澄明な混合物（２相）ができるまで（凡そ５分間）撹拌した。次いで、混合物を分液漏斗（４Ｌ）に移した。内容物をよく混合し、層を分離した。水層（下相）を分液漏斗に戻し、追加のＭＴＢＥ（１Ｌ）を加えた。内容物をよく混合し、層を分離した。水層を捨て、ＭＴＢＥ層を最初の抽出からのＭＴＢＥ層と併せた。併せたＭＴＢＥ層を漏斗に戻し、水（０.５Ｌ）を加えた。内容物をよく混合し、層を分離した。水層を捨て、ＭＴＢＥ層を丸底フラスコ（３Ｌ）に入れた。ＭＴＢＥをロータリー・エバポレーターにより除去し、薄いフィルム又はアモルファスの固体を生成した。フィルム／固体をアセトニトリル（０.２Ｌ）に溶解し、溶液を形成した。水（０.８Ｌ）を、撹拌しながらマグネチック攪拌棒を用いて溶液に加えた。白色懸濁液が形成され、それは、ＰＬＭ（偏光顕微鏡法）によって油滴のように見えた。形態Ａのアトルバスタチン遊離酸の種結晶を加えた。次いで、内容物を、窒素通気下に約１時間急速に撹拌した。固体を、濾紙（＃２）を載置したブフナー漏斗を使用して減圧濾過することによって単離した。固体を水（０.５Ｌ）でリンスし、結晶化皿に置いた。皿を２５℃のオーブン中に置き（凡そ１日）、窒素雰囲気を維持しつつ乾燥した。この処理で、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸を約９２％の収率で得た。

形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸
方法Ａ
結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸（実施例１）を、４５℃の減圧オーブン（窒素パージ、自家減圧）中に約１日保管し、結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸を得た。

方法Ｂ
結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸（実施例１）を、低相対湿度の槽（五酸化リンを使用して作成）に約７２日間保管し、結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸を得た。

本発明は、添付の図１から図４を参照して前記の非限定的実施例によって更に説明されるが、その短い明細を以下に示す。

Ｂｒｕｃｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定された形態Ａのアトルバスタチン遊離酸の回折図である。 Ｂｒｕｃｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定された形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸の回折図である。 形態Ａのアトルバスタチン遊離酸の固体¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。 形態Ａのアトルバスタチン遊離酸の固体¹⁹Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。

Claims (15)

1. 結晶性アトルバスタチン遊離酸。
2. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：８.９、２０.６、２２.５又は２５.９、を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
3. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：４.７、６.０、８.９、９.１、９.４、１３.２、１４.１、１７.８、１８.１、１８.９、１９.９、２０.２、２０.６、２１.８、２２.１、２２.５、２３.７、２５.９及び２６.７、を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
4. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：８.９、２０.６、２２.５又は２５.９、を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
5. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：４.７、６.０、８.９、９.１、９.４、１３.２、１４.１、１７.８、１８.１、１８.９、１９.９、２０.２、２０.６、２１.８、２２.１、２２.５、２３.７、２５.９及び２６.７、を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
6. 百万分率（ｐｐｍ）で表示した以下の化学シフト：１８.１、１８.８、２０.５及び２１.２、を有する固体¹³Ｃ核磁気共鳴によって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
7. 百万分率（ｐｐｍ）で表示した以下の化学シフト：１６１.５、１６３.６、１６６.３、１６７.１、１７４.３及び１８０.６、を有する固体¹³Ｃ核磁気共鳴によって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
8. 百万分率（ｐｐｍ）で表示した以下の化学シフト：１８.１、１８.８、２０.５、２１.２、２５.０、２５.５、２６.２、２６.８、３７.１、３８.９、４０.０、４０.６、４１.８、４２.９、４３.５、６５.３、６８.６、６９.１、７０.０、７１.３、１１２.３、１１３.７、１１５.１、１１６.４、１１８.４、１１９.３、１２１.６、１２３.３、１２５.４、１２８.０、１２８.８（肩）、１３０.０、１３２.９、１３４.１、１３５.２、１３７.９、１４０.７、１４１.８、１６１.５、１６３.６、１６６.３、１６７.１、１７４.３及び１８０.６、を有する固体¹³Ｃ核磁気共鳴によって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
9. 百万分率（ｐｐｍ）で表示した以下の化学シフト：−１１４.１、−１１２.６、−１１０.６又は−１０５.６、を有する固体¹⁹Ｆ核磁気共鳴によって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
10. 百万分率（ｐｐｍ）で表示した以下の化学シフト：−１１４.１、−１１２.６、−１１０.６又は−１０５.６を有する固体¹⁹Ｆ核磁気共鳴によって特徴づけられる、結晶性形態Ａのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
11. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：８.６、１７.４、２１.１又は２１.５を含有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
12. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：４.６、５.９、８.６、９.３、１３.３、１４.１、１７.４、１７.７、１８.０、１８.８、１９.３、１９.８、２０.２、２１.１、２１.５、２１.９及び２３.６、を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸又はその水和物。
13. ＣｕＫ_α線を用いて測定した以下の２θ値：４.６、５.９、８.６、９.３、１３.３、１４.１、１７.４、１７.７、１８.０、１８.８、１９.３、１９.８、２０.２、２１.１、２１.５、２１.９及び２３.６を含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性形態Ｂのアトルバスタチン遊離酸。
14. 少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を混合した、結晶性アトルバスタチン遊離酸を含む医薬組成物。
15. 単位投与形態で、請求項１に記載の化合物の治療有効量を高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病に罹患した宿主に投与することを含む、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大及びアルツハイマー病を治療する方法。

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