SK284202B6 - Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo - Google Patents

Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo Download PDF

Info

Publication number
SK284202B6
SK284202B6 SK62-98A SK6298A SK284202B6 SK 284202 B6 SK284202 B6 SK 284202B6 SK 6298 A SK6298 A SK 6298A SK 284202 B6 SK284202 B6 SK 284202B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
following
ray powder
Prior art date
Application number
SK62-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6298A3 (en
Inventor
Christopher A. Briggs
Rex Allen Jennings
Robert A. Wade
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284202(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK6298A3 publication Critical patent/SK6298A3/sk
Publication of SK284202B6 publication Critical patent/SK284202B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kryštalických foriem I, II a IV atorvastatínu, ktorého chemický názov znie semivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-1-heptánovej, alebo jeho hydrátu, ktoré sú použiteľné ako farmaceutické činidlá, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto nové kryštalické formy a farmaceutický prijateľný nosič, a týchto kryštalických foriem na použitie v lekárstve. Nové kryštalické formy zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a sú teda použiteľné ako hypolipidomické a hypocholesterolemické činidlá.
Doterajší stav techniky
Patent US 4 681 893, ktorý je tu zmienený formou odkazu, opisuje konkrétne trans-6-[2-(3- alebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-óny zahŕňajúce trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyr an-2-yl) etyl ] -1 H-pyrol-3 -karboxamid.
Patent US 5 273 995, ktorý je tu zmienený formou odkazu, opisuje enantiomér majúci R formu kyseliny trans-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-1 H-pyrol-3-karboxamidovej s otvoreným kruhom, to je kyselinu [R-(R*,R*)]-2-(4-ŕluórfenyl)-(p,Ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovú.
Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124482; US 5 124482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792; a US 5 342 952, ktoré sú tu zmienené formou odkazu, opisujú rôzne spôsoby prípravy atorvastatínu a kľúčové medziprodukty na túto prípravu.
Atorvastatín sa pripravuje vo forme svojej vápenatej soli, to je (2 : 1) vápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5 -(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej. Vápenatá soľ je žiaduca, pretože umožňuje atorvastatínu, aby mohol byť bežne formulovaný napríklad v tabletách, kapsulách, oblátkach, práškoch a ďalších, orálnych formách podania. Okrem toho je treba produkovať atorvastatín v čistej a kryštalickej forme, ktorá umožní formuláciám splniť presné farmaceutické požiadavky a špecifikácie.
Navyše je potrebné, aby spôsob, ktorým sa atorvastatín produkuje, umožňoval priemyselnú výrobu. Ďalej je žiaduce, aby sa produkt mohol nachádzať vo forme, ktorá je jednoducho filtrovateľná a jednoducho sušiteľná. Konečne je ekonomicky žiaduce, aby bol zmienený produkt stabilný počas dlhšej časovej periódy bez potreby špeciálnych skladovacích podmienok.
Spôsoby opísané v zmienených patentoch US opisujú prípravu amorfného atorvastatínu, ktorý nie je vhodný na filtráciu a ktorého sušenie je tiež problematické, pokiaľ sa pripravuje v priemyselnom meradle, takže je ho treba chrániť pred horúcim prostredím, svetlom, kyslíkom a vlhkosťou. Patentová prihláška WO-A-94/16693 opisuje orálnu farmaceutickú kompozíciu na liečbu hypercholesterolémie alebo hyperlipidémie, ktorá obsahuje výhodnú formuláciu na stabilizáciu inhibítora HMG-CoA koenzýmu A, CI-981 - hemikalcium všeobecného vzorca (IA) s účinným množstvom uhličitanu vápenatého.
F (IA)
Patentová prihláška US-A-5 316 765 opisuje spôsob zmiernenia redukciou koenzýmu Qi0 pre kardiomyopatických pacientov prijímajúcich inhibítor HMG-CoA reduktázy, pričom tento spôsob zahŕňa podanie inhibítora koenzýmu Q10 súčasne s uvedeným inhibítorom HMG-CoA reduktázy, a to v koncentrácii dostatočnej na zvýšenie úrovne koenzýmu Qlo v sére na aspoň 2,0 pg/ml, pričom ako uvedený inhibítor HMG-CoA reduktázy môžeme použiť Cl-981 majúci nasledujúci všeobecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283 - 2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. Je opísaná syntéza
CI-981 a kľúčového chirálneho medziproduktu 2:
Európska patentová prihláška EP-A-0 409 281 opisuje kyselinu [(R)-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,S-dihydroxy-5-((l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovú čiže (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid, spôsob ich prípravy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Neočakávane a prekvapivo sa teraz zistilo, že atorvastatín je možné pripraviť v kryštalickej forme. Takže vynález poskytuje atorvastatín v nových kryštalických formách označených ako kryštalická forma I, II a IV. Atorvastatín vo forme I je tvorený menšími časticami a má rovnomernejšiu distribúciu veľkostí ako skorší amorfný produkt a tiež má priaznivejšie filtračné a sušiace vlastnosti. Okrem toho je atorvastatín vo forme 1 čistejšej a stabilnejšej ako amorfný produkt.
SK 284202 Β6
Podstata vynálezu
Ako už bolo uvedené, vynález sa týka:
1. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu, ktorá má rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 2θ hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia: 19,485 a 21,626.
2. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu podľa odseku 1, ktorej rontgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 2θ hodnoty namerané s použitím CuK^ žiarenia: 17,075 a 23,734.
3. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu podľa odseku 2, ktorej rontgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 20 hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 a 23,335.
4. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu, ktorá má rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 a 29,234.
5. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu, ktorá má rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcich 20 hodnôt nameraných s použitím CuKa žiarenia: 11,853 alebo 21,960.
6. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu, ktorá má 13C nukleámo magnetickú rezonanciu v pevnom stave majúcu nasledujúce chemické posuny, vyjadrené v dieloch na milión: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0,159,3,166,7 (široký), 178,4 a 182,8.
7. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov, ktorá obsahuje 1 až 8 molov vody.
8. Kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov, ktorá obsahuje 3 moly vody.
9. Farmaceutickej kompozície obsahujúcej kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
10. Farmaceutickej kompozície podľa odseku 9 vo forme tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapikov alebo retenčných klystírov; a
11. kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z odsekov 1 až 8 na použitie ako liečivo. Vynález sa tiež týka:
12. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 2θ hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 8,533 a 9,040.
13. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa odseku 12, kde rontgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 29 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 17,120 - 17,360 (široké) a 20,502.
14. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa odseku 13, kde rontgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 29 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706 -23,159 (široké).
15. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké),
15,771 (široké), 17,120 - 17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706 - 23,159 (široké) 25,697 (široké) a 29,504.
16. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcej 20 hodnoty, nameraných s použitím CuKa žiarenia: 9,040 alebo 20,502.
17. Kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu charakterizovanej 13C nukleámo magnetickorezonančným spektrom v pevnom stave, ktoré má nasledujúce chemické posuny vyjadrené v dieloch na milión: 22,8 (široké), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7,
115.7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3,
134.8, 140,5,161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké).
18. Farmaceutickej kompozície obsahujúcej kryštalickú formu II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
19. Farmaceutickej kompozície podľa odseku 18 vo forme tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapikov alebo retenčných preplachov; a
20. kryštalickej formy II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov 12 až 17 na použitie ako liečivo.
Vynález sa konečne týka:
21. Kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 2θ hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 7,997 a 9,680.
22. Kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa odseku 21, kde rontgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúcu 29 hodnotu, nameranú s použitím CuKa žiarenia: 19,569.
23. Kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 29 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 a 24,143.
24. Kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu majúcej rontgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcej 29 hodnoty, nameranej s použitím CuK„ žiarenia: 7,997 alebo 9,680.
25. Kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu charakterizovanej 13C nukleámo magnetickorezonančným spektrom v pevnom stave, ktoré má nasledujúce chemické posuny vyjadrené v dieloch na milión: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (široké), 159,0 (široké), 166,1 (široké), 179,3, 181,4, 184,9 a 186,4.
26. Farmaceutickej kompozície obsahujúcej kryštalickú formu IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
27. Farmaceutickej kompozície podľa odseku 26 vo forme tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapikov alebo retenčných preplachov; a
28. kryštalickej formy IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 21 až 25 na použitie ako liečivo.
Pretože inhibujú HMG-CoA, sú nové kryštalické formy atorvastatínu použiteľné ako hypolipidomické a hypocholesterolomické činidlá.
Rôntgenová prášková difrakcia Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu
Kryštalické formy I, II a IV hydrátu atorvastatínu sú charakterizované svojimi vzormi rôntgenovej práškovej difrakcie. Rontgenové difrakčné vzory kryštalických foriem 1, II a IV hydrátu atorvastatínu sa teda merali na difraktometri Siemens D-500 s použitím CuK„ žiarenia.
Zariadenie
Siemens D-500 Difraktometer-Kristalloflex s IMB kompatibilným rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKx žiarenie (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm). Štrbiny I a II na 1 °) elektronicky filtrované Kevex Psi Peltiérovým chladeným silikónovým [Si(Li)]detektorom (štrbiny: III na 1° a IV na 0,15°).
Metodológia
Silikónový štandard sa meria každý deň, aby sa skontrolovalo zarovnanie kyvety.
Kontinuálny Θ/2Θ spárovaný scan: 4,00° až 40,00° v 29, rýchlostí snímania 6°/min. resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorka sa vyberie z fľaštičky a nalisuje na kremeň predstavujúci nulové pozadie, ktorý je prichytený v hliníkovom držiaku. Šírka vzorky sa pohybuje v rozmedzí od 13 mm do 15 mm.
Vzorky sa skladujú a analyzujú pri teplote miestnosti.
Drvenie a siatie
Drvenie sa používa s cieľom minimalizovať intenzitu variácií pre tu opísaný difraktorgram. Ale pokiaľ mletie podstatne poškodí difŕaktogram, alebo zvýši amorfný obsah, potom sa použije difŕaktogram nemletej vzorky. Mletie sa uskutočňuje v achátovej trecej miske pomocou tíka. Trecia miska sa počas drvenia drží a na tík sa vyvíja ľahký tlak.
Mletá kryštalická forma II atorvastatínu sa pred uskutočnením rôntgenovej difrakčnej analýzy preosiala cez sito s veľkosťou ôk 230 mesh.
Tabuľka 1 zahŕňa 20, d-medzirovinné rozostupy a relatívne intenzity všetkých čiar v nedrvenej vzorke s relatívnou intenzitou väčšou ako 20 % pre kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu. Tabuľka 1 tiež uvádza relatívne intenzity rovnakých čiar v difraktograme meranom po dvojminútovom drvení. Intenzity dve minúty drvenej vzorky sú reprezentatívnej ším difrakčným vzorom bez výhodnej orientácie. Tiež sa musí poznamenať, že tabuľka uvádza počítačom generované, nezaokrúhlené čísla.
TABUĽKA 1
Intenzity a vrcholy všetkých difrakčných čiar s relatívnou intenzitou väčšou ako 20 t pre kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu
28 d Relatívna intenzita (> 20 %) Nedrvcný Relatívna intenzita (> 20 %)«Drvený dve minúty
9,150 9,6565 37, 42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 6,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
11,853 7,4601 55, 16 41,74
12,195 7,2518 20.03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89, 93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
ŽI,960 4,0442 58,64 49,44
22,749 3,9059 36,95 45,8b
23,335 3,8088 31,76 44, 72
23,734 3,7457 87, 55 63,04
24,436 3,6394 23,14 21,10'
29,915 3,0S53 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Druhý stĺpec relatívnej intenzity uvádza relatívne intenzity difrakčných čiar pôvodného difraktogramu po dvojminútovom drvení.
Tabuľka 2 zahŕňa 26, d-medzirovinné rozostupy a relatívne intenzity všetkých čiar v drvenej a preosiatej vzorke s relatívnou intenzitou väčšou ako 20 % pre kryštalickú formu II atorvastatínu. Musíme tiež poznamenať, že tabuľka uvádza počítačom generované nezaokrúhlené čísla.
TABUĽKA 2
Intenzity a vrcholy všetkých difrakčných čiar s relatívnou intenzitou väčšou ako 20 % pre kryštalickú formu II atorvastatínu
2Θ d Relatívna intenzita (> 20 %)
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 33,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (široké) 7,1094 30,69
15,771 (široké) 5,5145 38,78
17,120-17,360 (široké) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,23
22,706-23,159 (široké) 3,9129-3,8375 49,20-4B, 00
25,697 (široké) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
Tabuľka 3 zahŕňa 26, d-medzirovinné rozostupy a relatívne intenzity všetkých čiar v nedrvenej vzorke s relatívnou intenzitou väčšou ako 15 % pre kryštalickú formu IV atorvastatínu. Musíme tiež poznamenať, že tabuľka uvádza počítačom generované nezaokrúhlené čísla.
TABUĽKA 3
Intenzity a vrcholy všetkých difrakčných čiar b relatívnou intenzitou väčšou ako 15 % pre kryštalickú formu IV atorvastatínu
2Θ D Relatívna intenzita (> 15 %)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9, 680 9, 1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,551 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Nukleámo magnetická rezonancia (NMR) v pevnom stave
Metodológia
Všetky l3C NMR merania sa uskutočňovali na 250 MHz NMR spektrometri Bruker AX-250. Spektrá s vysokým rozlíšením sa získali vďaka vysokoenergetickému protónovému spojeniu a krížovej polarite (CP) s magickým uhlovým spinovaním (MAS) približne pri 5 kHz. Magický uhol sa nastavil pomocou Br signálu KBr detekciou bočných pásov, pozri Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G. E.,
J. Mag. Res.. 1982; 48: 125). Pre každý experiment sa použilo približne 300 mg až 450 mg vzorky umiestnenej do barelového rotora. Chemické posuny sa vzťahovali k vonkajšiemu štandardu, ktorým bol tetrakis(trimetylsilyl)silán (metylový signál pri 3,50 ppm) (Muntean J. V. a Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76: 54).
Tabuľka 4 ukazuje NMR spektrum (v pevnom stave) pre kryštalickú formu I atorvastatínu.
TABUĽKA 4
Priradenie uhlíkových atómov a chemický posun pre kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu
Priradenie (7 kllz) Chemický posun
C12 alebo C25 182,8
C12 alebo C25 178,4
Cle 166,7 (Široké) a 159,3
Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134,3 131.1 129.5 127.6 123,5 120,9 118.2 113,e
C8, C10 73.1 70, 5 68.1 64,9
Metylénové uhlíky C6, C7, C9, Cll 47,4 41,9
40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
Tabuľka 5 ukazuje NMR spektrum (v pevnom stave) pre kryštalickú formu II atorvastatínu.
TABUĽKA 5
Priradenie uhlíkových atómov a chemický posun pre formu II atorvastatínu
Priradenie Chemický posun
Spinový bočný pás 209,1
Spinový bočný pás 206,8
C12 alebo C25 1B1 (široké)
C12 alebo C25 163 (široké)
C16 161 (Široké)
Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117 , 1 115.7 114.7
C8, C10 6B,0 67,3
Spinový bočný pás 49,4
Spinový bočný pás 48,9
Metylénové uhlíky C6, C7, C9, Cll 43,4 42,3 41,7 40,2
C33 27,5
C34 22,8 (široké)
Tabuľka 6 ukazuje NMR (v pevnom stave) pre kryštalickú formu IV atorvastatínu
TASUtKA 6
Priradenie uhlíkových atómov a chemický posun pre _____________ formu IV atorvastatínu_____________
Priradenie Chemický posun
ci2 alebo C25 186,4 184,9
C12 alebo C25 101,4 179,3
C16 166,1 (široké) a 159,0 (široké)
Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široké) 134.7 129,2 12 7,1 122.7 119.8 115,7
ce, C1O 71, 5 67, 9 66,3 63,5
Metylénové uhlíky C6, C7, C9, Cll 46, 1 43,4 42, 1 40, 0
C33 25, 9
C34 20, 3 19. 4 17,9
Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu môžu existovať tak v bezvodných, ako i v hydrátovaných formách. Hydrátované formy sú spravidla ekvivalentmi bezvodných foriem a patria tiež do rozsahu vynálezu. Kryštalická atorvastatínová forma I obsahuje približne 1 mól až 8 mól vody. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu výhodne obsahuje 3 móly vody.
Kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa kryštalizáciu atorvastatínu z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytnú kryštalickú formu I atorvastatínu.
Presné podmienky, za ktorých dochádza na vznik kryštalickej formy I hydrátu atorvastatínu, je možné určiť empiricky a ukázalo sa, že je len možné poskytnúť celý rad spôsobov, ktoré by boli vhodné na použitie v praxi.
Takže kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu je možné napríklad pripraviť kryštalizáciou za kontrolovaných podmienok. Zvlášť výhodne je možné pripraviť túto kryštalickú formu z vodného roztoku zodpovedajúcej bázickej soli, napríklad soli alkalického kovu, napríklad lítia, draslíka, sodíka a podobne, amoniaku alebo amónnej soli; výhodne sodnej soli, pridaním vápenatej soli, napríklad octanu vápenatého a podobne, alebo suspendovaním amorfného atorvastatínu vo vode. Spravidla je výhodné použitie hydroxylového korozpúšťadla, napríklad nízkeho alkoholu, najmä metanolu a podobne.
Pokiaľ je východiskovým materiálom na prípravu požadovanej kryštalickej formy I atorvasfeatinu roztok zodpovedajúcej sodnej soli, potom jeden výhodný spôsob prípravy zahŕňa ošetrenie roztoku sodnej soli vo vode obsahujúceho nie menej ako približne 5 % obj./obj. metanolu, výhodne približne 5 % obj./obj. až 33 % obj./obj. metanolu, zvlášť výhodne približne 10 % obj./obj. až 15 % obj./obj. metanolu, vodným roztokom octanu vápenatého, výhodne za zvýšenej teploty, to je pri teplote dosahujúcej až 70 °C, napríklad približne pri 45 °C až 60 °C, zvlášť výhodne približne pri 47 °C až 52 °C. Výhodné je použitie octanu vápenatého a spravidla sa použije 1 mól octanu vápenatého na 2 móly sodnej soli atorvastatínu. Za týchto podmienok by mala byť tvorba vápenatej soli, rovnako ako kryštalizácie, výhodne uskutočňovaná za zvýšenej teploty, napríklad pri teplote ležiacej v zmienenom teplotnom rozmedzí.
Ukázalo sa, že môže byť výhodné do východiskového roztoku zahrnúť tiež malé množstvo metyl-terc.butyléteru (MTBE), napríklad približne 7 % hmotn./hmotn. Často sa ukazuje ako žiaduce pridanie „zárodkových kryštálov“ kryštalickej formy I atorvastatínu do kryštalizačného roztoku s cieľom dosiahnuť konzistentnej produkcie kryštalickej formy I atorvastatínu.
Pokiaľ je východiskovým materiálom amorfný atorvastatín alebo kombinácia amorfného atorvastatínu a jeho kryštalickej formy I, potom je možné požadovanú kryštalickú formu I atorvastatínu získať suspendáciou pevnej látky vo vode, obsahujúcej približne až 40 % obj./obj., napríklad približne 0 % obj./obj. až 20 % obj./obj., zvlášť výhodne približne 5 % obj./obj. až 15 % obj./obj. korozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, 2-propanolu, acetónu a podobne, uskutočňovanú až do okamihu, keď dôjde na skončenie konverzie na požadovanú formu, a následnou filtráciou. Často sa ukazuje ako žiaduce pridanie „zárodkových kryštálov“ kryštalickej formy I atorvastatínu do suspenzie s cieľom dosiahnuť konzistentnej produkcie kryštalickej formy I atorvastatínu. Alternatívne sa môže vodou zmáčaný koláč, obsahujúci v podstate amorfný atorvastatin, ohrievať na zvýšenú teplotu, napríklad na teplotu dosahujúcu až 75 °C, zvlášť výhodne na teplotu pohybujúcu sa približne v teplotnom rozmedzí od 65 °C do 70 °C až do okamihu, keď bolo prítomné podstatné množstvo kryštalickej formy I atorvastatínu, hneď potom je možné zmes amorfného atorvastatínu a jeho kryštalickej formy 1 suspendovať opísaným spôsobom.
Kryštalická forma I atorvastatínu je podstatne jednoduchšie izolovateľná ako amorfný atorvastatin a môže sa po ochladení filtrovať z kryštalického média, umývať a sušiť. Napríklad filtrácia 50 ml suspenzie kryštalickej formy I atorvastatínu sa ukončila počas 10 s. Filtrácia podobne veľkej vzorky amorfného atorvastatínu trvala dlhšie ako jednu hodinu.
Kryštalické formy II atorvastatínu je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa suspendáciu atorvastatínu v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu II atorvastatínu.
Konkrétne podmienky, za ktorých vzniká kryštalická forma II atorvastatínu, je možné stanoviť empiricky a je len možné poskytnúť spôsob, ktorý je, ako sa ukázalo, vhodný pre prax.
Takže pokiaľ je napríklad východiskovým materiálom amorfný atorvastatin, kombinácia amorfného atorvastatínu a jeho kryštalickej formy I alebo kryštalická forma I atorvastatínu, potomje možné požadovanú kryštalickú formu II atorvastatínu získať suspendáciou pevnej látky v metanole, obsahujúcom približne 40 % až 50 % vody, uskutočňovanú až do okamihu, keď bude konverzia na požadovanú formu pri konci, a nasledujúcou filtráciou.
Kryštalické formy II atorvastatínu je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa kryštalizáciu atorvastatínu z roztoku v rozpúšťadlách za podmienok, ktoré umožnia získať kryštalickú formu IV atorvastatínu.
Konkrétne podmienky, za ktorých vzniká kryštalická forma IV atorvastatínu, je možné stanoviť empiricky a je len možné poskytnúť spôsob, ktorý, ako sa ukázalo, je vhodný pre prax.
Napríklad pokiaľ je východiskovým materiálom kryštalická forma I atorvastatínu, potom je možné požadovanú kryštalickú formu IV atorvastatínu získali, rozpustením pevnej látky v metanole, ktoré spôsobí vyzrážanie kryštalickej formy IV.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť a podávať v celom rade rôznych orálnych a parenterálnych dáv kových foriem. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda podávať injektovaním, to je intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne a mtraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať formou inhalácie, napríklad intranazálne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať, tiež transdermálne. Odborníkom v danom odbore je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď priamo zmienené zlúčeniny, alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu.
Pri príprave farmaceutických kompozícií zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť, farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré môžu mať tak pevnú, ako aj kvapalnú formu. Pevnými prípravkami sú napríklad prášky, tablety, piluly, kapsuly, oblátky, čapiky a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu pôsobiť, tiež ako riedidlá, aromatizujúce činidlá, solubilizačné činidlá, lubrikanty, suspendačné činidlá, spojivá, konzervačné látky, činidlá dezintegrujúce tablety alebo ako zapuzdrovací materiál.
V práškoch má nosič formu jemne rozptýlenej pevnej látky, ktorá tvorí zmes s jemne rozptýlenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné spojivové vlastnosti, vo vhodnom pomere a homogenizovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú 2 % alebo 10 % až približne 70 % účinnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragacant, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tavenia, kakaové maslo a podobne. Výraz „príprava“, ako je tu uvedený, zahŕňa formulovanie účinnej zlúčeniny so zapuzdrovacím materiálom, ktorým je nosič, v ktorej je účinná zložka spoločne s ďalšími nosičmi alebo bez nich obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto spojený. Tablety, prášky, kapsuly, piluly, oblátky a pastilky je možné použiť ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa najprv roztaví vosk s nízkou teplotou tavenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kokosové maslo, a účinná látka sa napríklad miešaním homogénne disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem, majúcich bežnú veľkostí a nechá ochladiť s cieľom stvrdnúť.
Kvapalné prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie, retenčné nálevy a emulzie, napríklad vodný roztok alebo vodný roztok propylénglykolu. Kvapalné prípravky určené na parenterálnu injektáž môžu mať formu roztoku, napríklad vodného roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, aromatizujúcich činidiel, stabilizačných činidiel a zahusťovadiel podľa potreby.
Vodné suspenzie, vhodné na orálne použitie, je možné pripraviť dispergáciou jemne rozptýlenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prírodnou alebo syntetickou gumou, živicami, metylcelulózou, nátriumkarboxymetylcelulózou a ďalšími, dobre známymi, suspendačnými činidlami.
Vynález tiež zahŕňa tuhé prípravky, ktoré je možné krátko pred použitím previesť na kvapalné prípravky určené na orálne podanie. Tieto kvapalné prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, aromatizujúce činidlá, stabilizujúce činidlá, pufŕe, prírodné a umelé sladidlá,
SK 284202 Β6 dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Farmaceutický prípravok predstavuje výhodne jednotkovú dávkovú formu. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich vhodné množstvá účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, v ktorom balenie obsahuje oddelené množstvá prípravku, tvorené napríklad balenými tabletami a kapsulami, a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež samotná kapsula, tableta, oblátka alebo pastilka alebo ich príslušný počet v zabalene forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovej forme sa môže pohybovať od 0,5 mg do 100 mg, výhodne od 2,5 mg do 80 mg v závislosti od konkrétnej aplikácie a potencie účinnej zložky. Kompozícia môže, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať ďalšie zlučiteľné terapeutické činidlá.
V prípade terapeutického použitia, keď sa kryštalická forma II atorvastatínu použije farmaceutickým spôsobom podľa vynálezu ako hypolipidové a/alebo hypocholesterolové činidlo, sa zmienená kryštalická forma podáva v množstve približne 2,5 mg až 8 0 mg denne. Denná dávka sa výhodne pohybuje v rozmedzí približne od 2,5 mg do 20 mg. Ale dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použitej zlúčeniny. Určenie konkrétnej dávky v príslušnej situácii je v kompetencii odborníka v danom odbore. Liečenie sa spravidla začína s menšími dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka po malých prírastkoch zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku. V praxi je možné celkovú dennú dávku rozdeliť a podávať v prípade potreby v priebehu dňa po častiach.
Cieľom nasledujúcich príkladov je neobmedzeným spôsobom ilustrovať výhodné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude ďalej opísaný pomocou ilustratívnych a nijako neobmedzujúcich príkladov, doplnených odkazmi na sprievodné obrázky 1 až 6, pričom obr. 1 znázorňuje difraktogram dve minúty drvenej atorvastatinovej formy I (os Y znázorňuje 0 až maximálnu intenzitu 3767,50 odpočtov za sekundu (cps));
obr. 2 znázorňuje difraktograf dve minúty drvenej atorvastatínovej formy II (os Y znázorňuje 0 až maximálnu intenzitu 1500 odpočtov za sekundu (cps));
obr. 3 znázorňuje difraktograf dve minúty drvenej atorvastatínovej formy IV (os Y znázorňuje 0 až maximálnu intenzitu 8212,5 odpočtov za sekundu (cps));
obr. 4 znázorňuje l3C nukleámo magneticko-rezonančné spektrum (pevný stav) so spinovými bočnými pásmi označenými hviezdičkou v atorvastatinovej forme I, obr. 5 znázorňuje 13C nukleámo magneticko-rezonančné spektrum (pevný stav) so spinovými bočnými pásmi označenými hviezdičkou v atorvastatinovej forme II, obr. 6 znázorňuje l3C nukleámo magneticko-rezonančné spektrum (pevný stav) so spinovými bočnými pásmi označenými hviezdičkou v atorvastatinovej forme IV.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Semivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,Y-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej (kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu)
Spôsob A
Zmes (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( 1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu (atorvastatín laktón) (patent US 5 273 995) (75 kg), metyl-terc.butyléteru (MTBE) (308 kg) a metanolu (190 1) sa uviedla do reakcie s vodným roztokom hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1). Reakcia prebiehala pri teplote 48 °C až 58 “C, 40 min. až 60 min. a poskytla sodnú soľ s otvoreným kruhom. Po ochladení na 25 °C až 35 °C došlo na oddelenie organickej vrstvy a vodná vrstva sa opäť extrahovala metyl-terc.butyléterom (230 kg).
Organická vrstva sa oddelila a vodný roztok sodnej soli nasýtený MTBE sa ohrial na 47 °C až 52 °C. Do tohto roztoku sa v priebehu aspoň 30 min. pridal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpusteného vo vode (410 1). Krátko po pridaní roztoku octanu vápenatého sa zmes naočkovala suspenziou kryštalickej formy I atorvastatínu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 metanolu). Zmes sa potom ohrievala aspoň 10 min. na teplotu 51 °C až 57 °C a nasledovne ochladila na 15 °C až 40 °C. Takto ošetrená zmes sa prefiltrovala, premyla roztokom vody (300 1) a metanolu (150 1) a potom len vodou (450 1). Pevná látka sa sušila pri teplote 60 °C až 70 °C vo vákuu počas 3 dní až 4 dní a poskytla kryštalickú formu I atorvastatínu (72,2 kg).
Spôsob B
Amorfný atorvastatín (9 g) a kryštalická forma I atorvastatínu (1 g) sa v priebehu 17 h vmiešala pri teplote približne 40 °C do zmesi vody (170 ml) a metanolu (30 ml). Zmes sa prefiltrovala, prepláchla vodou a po vysušení za zníženého tlaku pri 70 °C poskytla kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu (9,7 g).
Príklad 2
Semivápenatá soľ kyseliny[R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfcnyl)-p,y-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej (kryštalická forma I atorvastatínu)
Zmes amorfného atorvastatínu a jeho kryštalickej formy I (100 g) sa suspendovala v zmesi metanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a miešala 3 dni. Získaný materiál sa preftltroval a po vysušení za zníženého tlaku pri teplote 70 °C poskytol kryštalickú formu II atorvastatínu.
Príklad 3
Semivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej (kryštalická forma IV atorvastatínu)
Spôsob A
Zmes (2R-trans)-5-(4-fluórofenyl)-2-(l -metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu (atorvastatín laktón) (patent US 5 273 995) (12 kg), metyl-terc.butyléteru (MTBE) (50 kg) a metanolu (30 1) sa uviedla do reakcie s vodným roztokom hydroxidu sodného (1,83 kg v 150 1). Reakcia prebiehala pri teplote 50 °C až 55 °C, počas 30 min. až 45 min. a poskytla sodnú soľ s otvoreným kruhom. Po ochladení na 20 °C až 25 °C došlo na oddelenie organickej vrstvy a vodná vrstva sa opäť extrahovala metyl-terc.butyl-éterom (37 kg). Organická vrstva sa oddelila a vodný roztok sodnej soli sa ohrial na 70 °C až 80 °C a zvyškový MTBE sa odstránil destiláciou. Tento roztok sa potom ochladil na 60 °C až 70 °C. Do takto ochladeného roztoku sa pridal roztok semihydrátu octanu vápenatého (1,91 kg), rozpusteného v zmesi vody a metanolu (72 1 vody +16 1 metanolu). Krátko po pridaní roztoku octanu vápenatého sa zmes naočkovala kryštalickou formou I atorvastatínu (180 g). Zmes sa potom ohrievala aspoň 5 min. na teplotu 65 °C až 75 °C a potom ochladila na 50 °C až 55 °C. Takto ošetrená zmes sa prefiltrovala a suspendovala pri 55 °C až 65 °C v metanole (približne 200 1) a nasledovne ochladila na 25 °C až 30 °C a prefiltrovala. Pevná látka sa sušila pri teplote 66 °C až 70 °C vo vákuu a poskytla kryštalickú formu IV atorvastatínu (izolovali sa približne 3 kg).

Claims (28)

1. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 2Θ hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia 19,485 a 21,626.
2. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu podľa nároku 1, ktorej rôntgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 26 hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia: 17,075 a 23,734.
3. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu podľa nároku 2, ktorej rôntgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 29 hodnoty namerané s použitím CuK„ žiarenia: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 a 23,335.
4. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty namerane s použitím CuKa žiarenia: 9,150, 9,470,10,266,10,560,11,853,12,195,17,075,19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 a 29,234.
5. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcich 20 hodnôt nameraných s použitím CuKfI žiarenia: 11,853 alebo 21,960.
6. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu, ktorá má l3C nukleámo magnetickú rezonanciu v pevnom stave majúcu nasledujúce chemické posuny, vyjadrené v dieloch na milión: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5,131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (široký), 178,4 a 182,8.
7. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá obsahuje 1 až 8 molov vody.
8. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá obsahuje 3 moly vody.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným cxcipientom, riedidlom alebo nosičom.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyzná í u j ú c a sa tým, že má formu tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapíkov alebo retenčných klystírov.
11. Kryštalická forma I hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie ako liečivo.
12. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 8,533 a 9,040.
13. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa nároku 12, kde rôntgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 20 hodnoty namerané s použitím CuKq žiarenia: 17,120 - 17,360 (široké) a 20,502.
14. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa nároku 13, kde rôntgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúce 26 hodnoty namerané s použitím CuKrí žiarenia: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706 - 23,159 (široké).
15. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 29 hodnoty namerané s použitím CuK„ žiarenia: 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké), 15,771 (široké), 17,120 - 17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706 - 23,159 (široké) 25,697 (široké) a 29,504.
16. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcej 29 hodnoty nameraných s použitím CuK„ žiarenia: 9,040 alebo 20,502.
17. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu charakterizovaná 13C nukleámo magnetickorezonančným spektrom v pevnom stave, ktoré má nasledujúce chemické posuny vyjadrené v dieloch na milión: 22,8 (široké),
27.5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3,
134.8.140.5, 161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké).
18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, v y značujúca sa tým, že má formu tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapíkov alebo retenčných preplachov.
20. Kryštalická forma II atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 12 až 17 na použitie ako liečivo.
21. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty namerané s použitím CuKa žiarenia: 7,997 a 9,680.
22. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa nároku 21, kde rôntgenový práškový difrakčný vzor ďalej obsahuje nasledujúcu 20 hodnotu nameranú s použitím CuKa žiarenia: 19,569.
23. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci nasledujúce 20 hodnoty, namerané s použitím CuKa žiarenia: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 a 24,143.
24. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný vzor obsahujúci aspoň jednu z nasledujúcej 2Θ hodnoty nameranej s použitím CuKa žiarenia: 7,997 alebo 9,680.
25. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu charakterizovaná 13C nukleámo magnetickorezonančným spektrom v pevnom stave, ktoré má nasledujúce chemické posuny vyjadrené v dieloch na milión: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (široké), 159,0 (široké), 166,1 (široké), 179,3,181,4,184,9 a 186,4.
26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 26, v y značujúca sa tým, že má formu tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapíkov alebo retenčných preplachov.
28. Kryštalická forma IV atorvastatínu alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 21 až 25 na použitie ako liečivo.
6 výkresov
SK62-98A 1995-07-17 1996-07-08 Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo SK284202B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6298A3 SK6298A3 (en) 1998-10-07
SK284202B6 true SK284202B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK62-98A SK284202B6 (sk) 1995-07-17 1996-07-08 Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (sk)
EP (2) EP1148049B1 (sk)
JP (4) JP3296564B2 (sk)
KR (2) KR100431038B1 (sk)
CN (1) CN1087288C (sk)
AR (2) AR003458A1 (sk)
AT (3) ATE284868T1 (sk)
AU (1) AU725424B2 (sk)
BG (1) BG63630B1 (sk)
BR (1) BR9609872A (sk)
CA (1) CA2220018C (sk)
CO (1) CO4700443A1 (sk)
CY (1) CY2358B1 (sk)
CZ (3) CZ294108B6 (sk)
DE (2) DE69616808T2 (sk)
DK (2) DK1148049T3 (sk)
EA (1) EA000474B1 (sk)
EE (1) EE03606B1 (sk)
ES (2) ES2167587T3 (sk)
GE (1) GEP20002029B (sk)
HK (1) HK1018052A1 (sk)
HR (1) HRP960339B1 (sk)
HU (1) HU223599B1 (sk)
IL (7) IL128862A (sk)
MX (1) MX9709099A (sk)
NO (1) NO309898B1 (sk)
NZ (1) NZ312907A (sk)
PE (1) PE1898A1 (sk)
PL (1) PL193479B1 (sk)
PT (2) PT1148049E (sk)
RO (1) RO120070B1 (sk)
SI (2) SI0848705T1 (sk)
SK (1) SK284202B6 (sk)
TW (1) TW486467B (sk)
UA (1) UA51661C2 (sk)
UY (2) UY24285A1 (sk)
WO (1) WO1997003959A1 (sk)
ZA (1) ZA966044B (sk)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HU223599B1 (hu) * 1995-07-17 2004-10-28 Warner-Lambert Company I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
CA2392096C (en) 1999-11-17 2008-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
DE60026737T2 (de) * 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
ES2252088T3 (es) * 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
ES2215050T3 (es) 2000-06-09 2004-10-01 Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. Composicion estabilizada farmaceuticamente eficaz y formulacion farmaceutica que la comprende.
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2002041834A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form vii
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR20110127732A (ko) * 2000-12-18 2011-11-25 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 정제된 리포펩티드의 제조 방법
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
EP1345896B1 (en) 2000-12-27 2009-01-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
MXPA03010266A (es) * 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
WO2003007993A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor
EP2292600A1 (en) * 2001-07-30 2011-03-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystaline forms VI and VII of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
WO2003016317A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE03713610T1 (de) * 2002-02-15 2005-10-20 Teva Pharma Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium
MXPA04007995A (es) * 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
MXPA05001427A (es) * 2002-08-06 2005-06-06 Warner Lambert Co Procedimiento para preparar fenilamida del acido 5 -(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r-4 -hidroxi- 6-oxo- tetrahidro- piran-2 -il) -etil]-2 -isopropil -4-fenil -1h-pirrol -3- carboxilico.
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
CN1774421A (zh) * 2003-04-14 2006-05-17 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004103960A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
WO2005026116A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005056004A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
EP1709008A1 (en) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
ATE545629T1 (de) 2004-03-17 2012-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von atorvastatin- calcium in amorpher form
EP1761489A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-14 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
EP1742910A1 (en) * 2004-04-16 2007-01-17 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
EA200601678A1 (ru) * 2004-04-16 2007-04-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Новые имидазолы
BRPI0510713A (pt) * 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
US8044086B2 (en) * 2004-07-16 2011-10-25 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ES2262459T1 (es) * 2004-07-22 2006-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion.
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
CN101124230A (zh) * 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法
JP2007515430A (ja) 2004-10-18 2007-06-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法
MX2007004722A (es) * 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
RO123642B1 (ro) * 2005-04-08 2015-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului
CA2614885C (en) 2005-07-11 2015-03-17 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
KR101733180B1 (ko) 2005-07-27 2017-05-08 뉴로반스, 인크. 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
BRPI0614279A2 (pt) 2005-08-15 2012-11-06 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
BRPI0614280A2 (pt) 2005-08-15 2009-08-04 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
AU2007219107B2 (en) * 2006-02-22 2012-12-06 Mylan Laboratories Ltd. New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
BRPI0702900A2 (pt) * 2006-06-28 2011-03-15 Teva Pharma formas cristalinas da atorvastatina
WO2008042876A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
CA2679317A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
AU2008236616A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
ES2449483T3 (es) 2007-07-26 2014-03-19 Amgen, Inc Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas
WO2009042081A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2630121A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
WO2013004591A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
IN2014CN04119A (sk) 2011-11-15 2015-07-10 Reddys Lab Ltd Dr
MX368200B (es) 2011-12-08 2019-09-24 Amgen Inc Proteinas de union al antigeno lecitin colesterol aciltransferasas humanas agonistas y su uso en terapia.
RU2014146930A (ru) * 2012-04-30 2016-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новый препарат
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
US10822411B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
EP3811972B1 (en) 2015-02-27 2023-01-11 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
CA2150372C (en) * 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HU223599B1 (hu) * 1995-07-17 2004-10-28 Warner-Lambert Company I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE60026737T2 (de) 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
ES2252088T3 (es) 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
MXPA03010266A (es) 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).

Also Published As

Publication number Publication date
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
AU6484296A (en) 1997-02-18
CY2358B1 (en) 2004-06-04
EE03606B1 (et) 2002-02-15
PT848705E (pt) 2002-02-28
AR003458A1 (es) 1998-08-05
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
IL177376A0 (en) 2006-12-10
NO980207L (no) 1998-01-16
BR9609872A (pt) 1999-03-23
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
NO980207D0 (no) 1998-01-16
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
IL128865A (en) 2006-04-10
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
US5969156A (en) 1999-10-19
IL128864A (en) 2007-10-31
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
IL122118A0 (en) 1998-04-05
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
EE9800015A (et) 1998-08-17
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
SK6298A3 (en) 1998-10-07
AT8453U1 (de) 2006-08-15
PE1898A1 (es) 1998-03-04
IL177377A0 (en) 2006-12-10
IL128862A0 (en) 2000-01-31
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
UY24285A1 (es) 1997-01-17
IL203847A0 (en) 2011-08-01
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
BG102187A (en) 1998-10-30
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
PL324496A1 (en) 1998-05-25
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
CN1190955A (zh) 1998-08-19
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
IL128865A0 (en) 2000-01-31
ZA966044B (en) 1997-02-03
NZ312907A (en) 2000-12-22
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
UY24985A1 (es) 2001-03-16
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
NO309898B1 (no) 2001-04-17
AU725424B2 (en) 2000-10-12
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
PT1148049E (pt) 2005-02-28
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
AR003459A1 (es) 1998-08-05
CN1087288C (zh) 2002-07-10
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
GEP20002029B (en) 2000-04-10
CA2220018C (en) 2001-04-17
IL128862A (en) 2007-12-03
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
IL122118A (en) 1999-07-14
IL128864A0 (en) 2000-01-31
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284202B6 (sk) Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo
AU725368B2 (en) Form III crystalline (R-(R*,R*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5- (1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1H- pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
MG4A Partial revocation of patent

Effective date: 20091207

MK4A Patent expired

Expiry date: 20160708