RO123642B1 - Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului Download PDFInfo
- Publication number
- RO123642B1 RO123642B1 ROA200700700A RO200700700A RO123642B1 RO 123642 B1 RO123642 B1 RO 123642B1 RO A200700700 A ROA200700700 A RO A200700700A RO 200700700 A RO200700700 A RO 200700700A RO 123642 B1 RO123642 B1 RO 123642B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- atorvastatin
- mixture
- hemicalcium
- hemicalcium salt
- polymorphic
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title abstract description 14
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000218195 Lauraceae Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
Invenţia se referă la o formă polimorfă, cristalină, a sării hemicalcice a atorvastatinului [sarea de calciu a acidului (3R,5R)-7-[3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-2-(4-fluorfenil)-5-(1-metiletil)-1H-pirol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoic (2:1)], la preparatele medicinale care o conţin, la un procedeu de preparare a acesteia şi la utilizarea acestei forme polimorfe. Forma polimorfă conform invenţiei are o difractogramă cu raze X, prezentată în fig. 1.
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unei noi forme B-52 cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului [sarea de calciu a acidului (3R, 5R)-2-i4-fluorofenil/-(3,5-dihidroxi-5-( 1-metiletil H3-fenil-44(fenilamino)-carbonil]-1H-pirol-1heptanoic (2:1)] cu formula I, uti Iiz at ca p rod us farm aceu ti c.
Sunt de asemenea prezentate preparate medicinale care conțin noua forma polimorfă și utilizarea noii forme polimorfe pentru prepararea de produse medicinale. Sarea de hemicalciu a atorvastatinului [sarea de calciu (2:1) a acidului (3R, 5R)-2-(4~ fluorofenil)-3,5-dihidroxi-5-( 1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil] -1H-pirol -1 -heptanoic] cu formula I, care s-a denumit mai sus ca sarea de hemicalciu a atorvastatinului, este un inhibitor al enzimei 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimă A reductază prezentă în ficat. Enzima menționată joacă rol distinct în biosinteza colesterolului. Datorită acestui efect, sarea de hemicalciu a atorvastatinului cu formula I poate fi utilizată foarte eficient ca ingredient activ farmaceutic pentru scăderea concentrației de colesterol și lipide din sânge.
Au fost descrise câteva procedee pentru prepararea sării de hemicalciu a atorvastatinului Procedeele menționate sunt cuprinse în descrierile din brevetele europene nr. 330172,409281, 448552, 553213 și 687263. în partea uurmătoare a prezentei descrieri, sarea de hemicalciu a atorvastatinului preparată conform brevetului european nr. 409281 se referă la sarea de hemicalciu a atorvastatinului brută.
Procedeul pentru prepararea formei cristaline polimorfe I, II și IV a sării de hemicalciu a atorvastatinului a fost descris în brevetul european nr. 848705 Conform brevetului menționat, forma cristalină polimorfă I a sării de hemicalciu a atorvastatinului s-a obținut fie prin însămânțarea soluției sării de hemicalciu a atorvastatinului cu cristale de însămânțare ale formei polimorfe a sării de hemicalci u a atorvastatinului sau prin suspendarea și agitarea amestecului formei l amorfe și cristaline de sare de hemicalciu a atorvastatinului în volum de 200 ori al amestecului metanol-apă, la 40°C, și cristalizarea formei I polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului pe durata unei perioade de 17 h.
Forma II cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului s-a preparat din amestecul sării amorfe de hemicalciu a atorvastatinului și formei I polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului prin suspendarea materialului de plecare în cantitate de 20 ori amestecul 3:2(vol/vol) de metanol și apă și amestecarea suspensiei rezultate timp de 3 zile.
Forma IV cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului poate fi preparată din atorvastatin lactonă. Lactona s-a transformat în sarea de hemicalciu în soluție, amestecul apos s-a încălzit la cel puțin 65-70'Ctimp de 5 min și s-a răcit până la 55-65°C.
Cristalele s-au filtrat, s-au agitat în metanol la 55-65°C, suspensia s-a răcit până la 25-30°C și forma polimorfă IV a atorvastatinului de hemicalciu s-a îndepărtat prin filtrare.
RO 123642 Β1
Forma III cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului s-a descris în 1 brevetul european nr. 848704.
în afară de formele cristaline menționate mai sus s-au preparat suplimentar numeroase 3 forme cristaline polimorfe ale sării de hemicalciu a atorvastatinului. Astfel de forme cristaline s-au descris în cererile de brevet european nr. 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 5
1425287,1465865, 1480950,1423364,1414796,1472220 și în cererea de brevet internațional WO 02/43732. Forme cristaline ale sării de hemicalciu a atorvastatinului cu formula I 7 conțin suplimentar la sarea de hemicalciu a atorvastatinului 1 -9 mol de apă legată în rețeaua cristalină, calculată pe baza cantității molare a sării de hemicalciu a atorvastatinului. 9 în conformitate cu stadiul anterior al tehnicii, sarea de hemicalciu a atorvastatinului amorfă este de asemenea cunoscută și poate fi preparată prin procedeul descris în brevetul 11 european nr. 839132 sau în cererea de brevet internațional WO 01/28999.
WO 02/43732 descrie forme cristaline polimorfe ale atorvastatinului hemicalcic, 13 procedee de preparare a acestor forme cu o distribuție granulometrică redusă, precum și compoziții farmaceutice în asociere cu alte forme cristaline ale atorvastatinului hemicalcic. 15 Procedeul de preparare a formei X a atorvastatinului hemicalcic cuprinde dizolvarea atorvastatinului hemicalciccristalin într-un amestec de etanol și apă. Solventul, de preferință, 17 se refluxează și apoi amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei.
Caracteristica comună tuturor procedeelor menționate mai sus orientate pentru 19 prepararea formelor cristaline ale sării de hemicalciu a atorvastatinului constă în faptul că procedeele menționate utilizează cristalizarea controlată, în care polaritatea soluției care 21 conține sarea de hemicalciu a atorvastatinului este scăzută prin adăugarea unui solvent apolar sau puțin polar, până când se obține sarea de hemicalciu a atorvastatinului în formă cristalină 23 sau sarea de hemicalciu a atorvastatinului solidă amorfă sau cristalină este s-a agitată într-un solvent sau un amestec de solvenți până când se obține o formă cristalină a sării de 25 hemicalciu a atorvastatinului diferită față de cea a materiei prime.
în procedeul convențional de cristalizare, totuși, solventul este adăugat la substanța 27 ce urmează a fi recristalizată și suspensia rezultantă este încălzită până la dizolvare. Soluția astfel obținută este filtrată pentru a îndepărta mecanic și impuritățile puțin solubile, ceea ce 29 este esențial pentru a atinge gradul necesar de puritate. Filtrarea joacă un rol important în dezvoltarea formei cristaline uniforme, întrucât nucleele de cristalizare introduse din exterior 31 pot uneori să fie îndepărtate numai pe această cale. Ulterior filtrării, filtratul este răcit, ceea ce are ca rezultat cristalizarea substanței dizolvate. Pentru a spori cristalizarea, suspensia 33 este răcită suplimentar cu apă cu gheață sau altă substanță de răcire și produsul cristalin care a rezultat este filtrat. 35 în cererea de brevet internațional WO 01/28999, este descris un procedeu pentru prepararea de atorvastatinului hemicalcic amorf. Procedeul menționat cuprinde precipitarea 37 atorvastatinului hemicalcic dintr-un solvent protic, de exemplu, din 2-propanol. în timpul aplicării industriale a procedeului, obiectivul inventatorilor a fost de a atinge un randament mai 39 bun. în conformitate cu experiența generală în cazuri similare, creșterea cantității de solvent puțin polar sau aprotic are ca rezultat creșterea randamentului. Cea mai mare cantitate apli- 41 cabilă de solvent aprotic este limitată de către cerințele de puritate ale produsului. Mai mult, când sarea de hemicalciu a atorvastatinului s-a precipitat ca solid amorf din solvenți protici, 43 un specialist în domeniu se așteaptă ca utilizând un amestec dintr-un solvent protic și solvent aprotic puțin polar să se asigure condiții favorabile pentru formarea unui produs amorf. 45
RO 123642 Β1
O concluzie similară s-a obținut și de către inventatorii cererii de brevet european nr. 1237864, care au dizolvat atorvastatinul hemicalcic în solventul protic metanol, au concentrat soluția prin evaporarea parțială a solventului și au amestecat soluția rezultată cu dietileter, care a avut ca rezultat formarea sării de hemicalciu a atorvastatinului amorfe.
Problema tehnică de rezolvat prin invenția de față a fost de a asigura un procedeu pentru prepararea sării de hemicalciu a atorvastatinului cristalină, într-o formă nehigroscopică, uniformă, stabilă, de înaltă puritate, adecvată pentru utilizarea în prepararea produselor medicinale.
Obiectivul de mai sus s-a rezolvat conform prezentei invenții.
în mod surprinzător, am găsit că prin dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului brută, amorfă sau cristalină, solvații sau amestecurile acestora într-un solvent proticsau într-un amestec care conține unul sau mai mulți solvenți protici și, dacă s-a dorit, un solvent aprotic, opțional prin încălzire cu filtrare ulterioară sau incubare opțional la o temperatură constantă, sau dacă s-a dorit, adăugarea unui cristal de însămânțare poate fi obținută după răcire o nouă formă cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului.
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unei noi forme B-52 cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului [sarea de hemicalciu a acidului (3R, 5R)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1 H-pirol-1 heptanoic cu formula I și solvații săi, care corespund datelor de difracție cu raze X, demonstrate în tabelul 1.
Tabelul 1
| Unghiul de difracție (2Θ) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16,480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
RO 123642 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
| Unghiul de difracție (2Θ) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 | 4,74367 | 144 | 30,0 |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 3,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
în care repetabilitatea măsurării unghiurilor de difracție cu raze X este de aproximativ 25 ± 0,2 grade și a intensităților determinate la un unghi de difracție dat fiind nu mai mare de ± 20%, procedeul menționat cuprinzând: 27
- dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului brută, amorfă sau cristalină, a solvaților săi sau amestecurilor acestora într-un solvent protic sau într-un amestec de solvenți 29 protici care poate conține opțional un solvent aprotic,
- filtrare,31
- însămânțarea soluției limpezi cu cristale din forma B-52 polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului,33
- răcirea amestecului la temperatura camerei, opțional incubarea amestecului menționat la temperatură constantă și35
- separarea formei B-52 cristaline polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului, procedeul menționat cuprinzând ca solvent:37
- un amestec de metanol și hexan sau
- un amestec de metanol și diizopropileter sau39
- un amestec de metanol și acetonă.
RO 123642 Β1 în prezenta cerere de invenție, semnificația expresiei „solvat este o sare care conține un rest de solvent care nu poate fi îndepărtat în condițiile uscării sub vid.
Conform primului aspect al invenției, se asigură o nouă formă B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului cu formula I și solvații săi, care corespund datelor de difracție cu raze X demonstrate în tabelul 1 și în fig. 1.
Forma B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului este o substanță nehigroscopică, stabilă, de înaltă puritate, adecvată pentru utilizarea în prepararea produselor medicinale, care are proprietăți avantajoase pentru utilizarea în tehnologia farmaceutică.
Datele difracției de raze X ale formei cristaline B-52 a formei de hemicalciu a atorvastatinului au fost determinate în următoarele condiții experimentale:
Instrument:.....................Difractometru Bruker D8 Advanced Powder
Radiație:.......................CuK^ (Ă=1,54060 A), CuKfl2 (Ă=1,54439 A)
Voltaj .......................................................40 kV
Curent anodic................................................30 mA
Accesorii......................................reflector (oglindă) Gobel
Fantă ............................................. (diafragmă) soller în timpul determinării datelor de difracție cu raze X, s-a utilizat substanța de referință SRM 640c (Silicon Powder Lot. No. H-375). Măsurătorile s-au realizat continuu în intervalul unghiului de difracție de la 4 până la 30° (2Θ) în etape de 0,04°. Analiza cu raze Xs-a realizat pe probe netede depozitate la temperatura camerei fără măcinare.
Măsurătorile s-au făcut la temperatura camerei.
Diagrama de difracție cu raze X a formei B-52 polimorfe a de hemicalciu a atorvastatinului conform invenției noastre s-a demonstrat în fig. 1.
Datele semnalelor de difracție cu raze X sunt prezentate în tabelul 1.
Datele din fig. 1 și tabelul 1 vorfi interpretate în descrierea prezentă prin luarea în calcul a repetabilității măsurătorilor de difracție cu raze X cunoscute conform stadiului tehnicii. Se știe din stadiul tehnicii, de exemplu, din farmacopei că repetabilitatea măsurătorilor unghiurilor de difracție cu raze X este de aproximativ ±0,2°. în plus, se știe conform stadiului tehnicii că intensitatea maximelor difracției cu razeXeste influențată semnificativ de condiția probei sau de metodele de preparare ale probei. în prezenta cerere de brevet, formele polimorfe ale sării de de hemicalciu a atorvastatinului au fost considerate identice dacă unghiurile lor de difracție cu raze X măsurate corespund unul altuia în cadrul repetabilității menționate mai sus și intensități relative determinate la un grad de difracție dat nu diferă mai mult decât de aproximativ ±20 procent relativ.
în conformitate cu al doilea spect al prezentei invenții, se asigură un procedeu pentru prepararea sării de hemicalciu a atorvastatinului cu formula I în forma B-52 polimorfă, care cuprinde dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului brută, amorfă sau cristalină sau solvații sau amestecurile acestora într-un solvent proticsau într-un amestec de solvenți protici, care poate conține de asemenea un solvent aprotic, filtrarea soluției, opțional însămânțarea soluției cu cristale de însămânțare a formei B-52 cristaline a sării de hemicalciu a atorvastatinului, răcirea și agitarea amestecului la temperatura camerei și filtrarea, spălarea și uscarea cristalelor formei B-52 polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului astfel obținută.
Ca solvent protic poate fi utilizat un alcool alifatic care conține 1-4 atomi de carbon sau un amestecdintr-un alcool alifatic care conține 1 -4 atomi de carbon și apă, în care proporția apei în amestecul menționat este de mai puțin decât 5 % volum.
Ca solvent aprotic pot fi utilizați solvenți apolari, cum ar fi un alean sau cicloalcan care conține 5-8 atomi de carbon, ca solvent puțin polar, de exemplu, un dialchil-eter care conține
4-8 atomi de carbon sau un ester alifatic sau cetonă care conține 3-8 atomi de carbon.
RO 123642 Β1
Greutatea solventului sau a amestecului de solvenți utilizați poate fi aleasă conform proprietăților solventului sau amestecului de solvenți între 2 ori și 50 de ori greutatea substanței de plecare.
Dacă este necesar, încălzirea se aplică pentru a facilita dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului de plecare.
După filtrarea soluției care conține atorvastatin de calciu, amestecul s-a răcit la temperatura camerei, opțional s-au adăugat cristale de însămânțare și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 0,1 până la 48 h, de preferință, 4 până la 20 de h. Cristalele formei B-52 poliforme a sării de hemicalciu a atorvastatinului s-au îndepărtat prin filtrare, s-au spălat și s-au uscat. Datele privind difracția cu raze Xale formei B-52 poliforme a sării de hemicalciu a atorvastatinului sunt date în tabelul 1.
Tabelul 1
| Unghiul de difracție (2Θ) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16,480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 | 4,74367 | 144 | 30,0 |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
RO 123642 Β1
Tabelul 1 (continuare)
| Unghiul de difracție (2Θ) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 3,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
Conform unui aspect suplimentar al prezentei invenții s-au asigurat preparate medicinale care cuprind forma B-52 poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului și unul sau mai mulți purtători sau agenți auxiliari acceptabili farmaceutic.
Preparate medicinale conform prezentei invenții conțin în general 0,1-95 %în greutate, în mod avantajos 1-50% în greutate, cel mai preferabil 5-30% în greutate ingredient activ.
Preparatele medicinale conform prezentei invenții pot fi administrate oral (de exemplu, sub formă de pudre, tablete, tablete acoperite, capsule, microcapsule, drajeuri, soluții, emulsii etc.), parental (de exemplu, ca soluții pentru injecție intravenoasă, intra mu seu Iară, subcutanat sau intraperitoneal sau ca soluție pentru infuzie), rectal (de exemplu, sub formă de supozitoare), transdermic (de exemplu, ca plasturi), ca împlânte sau local (de exemplu, creme, unguente sau plasturi).
Preparatul medicinal solid, semisolid, moale sau lichid, conform prezentei invenții, poate fi preparat conform procedeelor cunoscute pentru specialiștii din domeniu.
Preparate medicinale solide adecvate pentru administrare orală care conțin forma B-52 poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului conform prezentei invenții pot conține purtători sau agenți de umplere (de exemplu, lactoză, lactoză monohidrat, glucoza, amidon, fosfat de calciu, carbonat de calciu, celuloză microcristalină), agenți de legare (de exemplu, gelatină, sorbit, polivinilpirolidonă), agenți de dezintegrare (de exemplu, croscarmeloză, carboximetilceluloză de sodiu, crospovidonă), auxiliari pentru tabletare (de exemplu, stearat de magneziu, talc, polietilenglicol, silice, dioxid de siliciu), agenți auxiliari pentru ajustarea pH-ului (de exemplu, acid citric, acid fosforic, acid lactic și sărurile de metale alcaline sau metale alcalino-pământoase ale acestora; carbonați sau carbonați acizi de metale alcaline sau metale alcalino-pământoase, aminoacizi sau derivați amino ai hidrațilorde carbon) sau agenți activi de suprafață (de exemplu, laurilsulfat de sodiu). Preparatele medicinale solide pot conține agenți de acoperire, de exemplu, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, alcool polivinilic, polietilenglicol, polimeri de acrilat, dioxid de titan sau oxid de fier.
Preparatele farmaceutice lichide care conțin Sarea de hemicalciu a atorvastatinuluisub forma B-52 poliformă adecvate pentru administrare orală pot fi soluții, suspensii sau emulsii și pot conține agenți de suspendare (de exemplu, gelatină, carboximetil-celuloză), agenți de emulsifiere (de exemplu, monooleat de sorbitan), solvenți (de exemplu, apă, uleiuri, glicerol, propilenglicol, etanol), agenți de ajustare a pH-ului (de exemplu, tampoane de acetat, fosfat, citrat) și agenți de stabilizare (de exemplu, metil-4-hidroxi-benzoat).
RO 123642 Β1
Preparatele farmaceutice lichide care conțin forma B-52 poliformă a sării de hemi- 1 calciu a atorvastatinului sunt de obicei soluții izotonice sterile, care conțin alături de solvent de agenți de ajustare a pH-ului și agenți de conservare. 3
Preparatele medicinale moi care conțin forma B-52 poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului ca ingredient activ, de exemplu, supozitoare care conțin ingredientul activ 5 menționat dispersat omogen în purtătorul preparatului menționat (de exemplu, polietilenglicol, unt de cacao). 7
Preparatele medicinale care conțin forma B-52 poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului ca ingredient activ pot fi preparate conform metodelor tehnologiei farma- 9 ceutice cunoscute în domeniu. Ingredientul activ s-a amestecat cu purtători solizi sau lichizi și agenți auxiliari și amestecul s-a adus la forma galenică. Purtătorii sau agenții auxiliari 11 adecvați pentru utilizare în produse medicinale au fost descriși în literatură (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990). 13
Preparatele medicinale conform prezentei invenții conțin forma B-52 poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului sub formă de unitate de dozare. 15
Un aspect suplimentar al prezentei invenții este utilizarea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a atorvastatinului pentru fabricarea preparatelor medicinale 17 adecvate pentru a reduce colesterolul ridicat din plasmă, colesterolul lipoproteinic de joasă densitate, concentrația apo-3-lipopritein- sau a trigliceridei și tratarea hipercolesterolemiei, 19 disbetalipoproteinemiei și dislipidemiei, care cuprinde amestecarea formei B-52 poliforme a sării de hemicalciu a atorvastatinului cu purtători și agenți auxiliari adecvați farmaceutic și 21 aducerea amestecului la forma galenică.
Conform încă unui aspect suplimentar al prezentei invenții s-a asigurat o metodă 23 pentru reducerea colesterolului ridicat din plasmă, colesterolului lipoproteinic de joasă densitate, nivelului apo-B-lipoprotein- și trigliceridei și tratarea hipercolesterolemiei, 25 disbetalipoproteinemiei și dislipidemiei la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament, care cuprinde administrarea la pacientul menționat a unei doze eficiente din forma 27
B-52 cristalină poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului.
Detalii suplimentare ale prezentei invenții sunt asigurate în exemplele următoare fără 29 limitarea scopului protecției exemplelor menționate.
Exemplul 1. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a 31 acidului (3R, 5R)- 3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-( 1-metiletii)- 1H-pirol- 1-il]-heptanoic din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului 33 g din sarea brută de atorvastatin hemicalcic, preparată conform metodei descrise în brevetul european nr. 409281, s-au dizolvat în amestecul de 100 ml metanol și 150 ml 35 hexan la temperatura de fierbere a amestecului până când s-a obținut o soluție limpede.
Soluția s-a filtrat, s-a răcit la temperatura camerei și s-a agitat ulterior la temperatura camerei 37 timp de 12 h. Cristalele astfel produse s-au filtrat, s-au spălat cu hexan și dietileter și s-au uscat. Randament 13,7 g (83%). 39
Rezultatele obținute prin analiza de difracție cu raze Xa produsului sunt prezentate în tabelul 2. 41
Tabelul 2
| Unghiul de difracție (O) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 4,50 | 19,62575 | 52,6 | 28,4 |
| 4,70 | 18,81665 | 96,2 | 51,9 |
RO 123642 Β1
Tabelul 2 (continuare)
| Unghiul de difracție (Θ) (*) | Valoarea d (A) | Intensitate (cps) | Intensitate relativă (%) |
| 5,28 | 16,72994 | 56,4 | 30,4 |
| 5,75 | 15,35783 | 23,0 | 12,4 |
| 7,79 | 11,34293 | 185 | 100 |
| 9,50 | 9,30041 | 183 | 98,9 |
| 10,24 | 8,63159 | 31,6 | 17,1 |
| 11,52 | 7,67524 | 19,1 | 10,3 |
| 12,23 | 7,22997 | 38,2 | 20,6 |
| 14,23 | 6,21810 | 22,4 | 12,1 |
| 16,48 | 5,37343 | 49,7 | 26,8 |
| 16,90 | 5,24088 | 87,7 | 47,3 |
| 17,12 | 5,17615 | 79,9 | 43,1 |
| 18,23 | 4,86192 | 83,9 | 45,3 |
| 19,18 | 4,62241 | 118 | 63,7 |
| 19,91 | 4,45670 | 79,2 | 52,8 |
| 20,33 | 4,36386 | 84,3 | 45,5 |
| 21,49 | 4,13189 | 71,5 | 38,6 |
| 22,83 | 3,89231 | 67,0 | 36,1 |
| 23,27 | 3,82014 | 58,7 | 31,7 |
| 24,09 | 3,69128 | 45,4 | 24,5 |
| 28,72 | 3,10609 | 24,8 | 13,4 |
Exemplul 2. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R, 5R)-3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-( 1-metiletil)1H-pirol-1-il]-heptanoic din sarea amorfă de hemicalciu a atorvastatinului 17 g din sarea amorfă de hemicalciu atorvastatin, preparată conform descrierii brevetului european nr. 1235799, s-au agitat până la dizolvare în amestecul de 100 ml metanol și 150 ml hexan la temperatura de fierbere a amestecului. Astfel s-a obținut o soluție limpede care s-a filtrat și s-a răcit la temperatura camerei și s-a agitat la temperatura camerei timp de încă 12 h. Cristalele precipitate s-au îndepărtat prin filtrare, s-au spălat cu hexan și dietileter și s-au uscat. Randament 13,7 g (83%).
Exemplul 3. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R,5R)-3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)1 H-pirol-1-il]-heptanoic din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului g din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului preparată conform metodei descrise în brevetul european nr. 409281 s-au dizolvat în amestecul de 100 ml metanol și 170 ml diizopropileter la temperatura de fierbere a amestecului până când s-a obținut o
RO 123642 Β1 soluție limpede. Soluția s-a filtrat, s-a răcit la temperatura camerei și s-a agitat ulterior la 1 temperatura camerei timp de încă 12 h. Cristalele astfel obținute s-au spălat cu hexan și dietileterși s-au uscat. Randament 14,5 g (85%). 3
Exemplul 4. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R,5R)-3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)- 5
1H-pirol-1-il]-heptanoic din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului g din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului, preparată conform descrierii 7 brevetului european nr. 409281, s-au adăugat la amestecul de 100 ml metanol și 2 ml apă s-au încălzit până la 40°C și s-au agitat suplimentar 30 min la aceeași temperatură. Ames- 9 tecul s-a filtrat încă fierbinte și filtratul s-a amestecat cu 1 g forma B-52 cristalină poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului. Amestecul obținut s-a agitat la temperatura camerei 11 timp de încă 12 h. Cristalele solide s-au îndepărtat prin filtrare, s-au spălat cu metanol și s-au uscat. Randament 13,6 g (80%). 13
Exemplul 5. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R,5R)-3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)- 15
H-pirol-1-il]-heptanoic din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului g din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului, obținută conform procedeului 17 descris în brevetul european nr. 409281, s-au adăugat la amestecul de 100 ml metanol, amestecul s-a încălzit până la temperatura de fierbere și s-a agitat la aceeași temperatură 19 timp de 30 min. Amestecul s-a filtrat încă fierbinte și filtratul s-a amestecat cu 1 g forma B-52 cristalină poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului. Ulterior, amestecul s-a agitat la 21 temperatura camerei timp de 12 h. Cristalele solide astfel obținute s-au îndepărtat prin filtrare, s-au spălat cu metanol și s-au uscat. Randament 13,6 g (80%). Difractograma cu 23 raze X a produsului s-a prezentat în fig. 1. Datele difracției cu raze X ale produsului s-au dat în tabelul 1. 25
Exemplul 6. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R,5R)-3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)- 27
1H-pirol- 1-il]-heptanoic din forma I cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului g din forma I polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului, preparată conform 29 procedeului descris în brevetul european nr. 848705, s-au adăugat la amestecul de 100 ml metanol, amestecul s-a încălzit până la fierbere și s-a agitat la temperatura de fierbere timp 31 de 30 min. Amestecul s-a filtrat încă fierbinte și filtratul s-a adăugat la 1 g forma B-52 cristalină poliformă a sării de hemicalciu a atorvastatinului. Amestecul s-a agitat ulterior la 33 temperatura camerei timp de 12 h. Produsul solid cristalin s-a îndepărtat prin filtrare, s-a spălat cu metanol și s-a uscat. Randament 13,6 g (80%). 35
Exemplul 7. Prepararea formei B-52 cristaline poliforme a sării de hemicalciu a acidului (3R, 5R)- 3,5-dihidroxi-[3-fenil-4-[(fenilarnino)-carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1- 37 metiletil)-1H-pirol-1-il]-heptanoic din forma I cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului39 g din sarea brută de hemicalciu a atorvastatinului, preparată conform procedeului descris în brevetul european nr. 408281, s-au adăugat la amestecul de 50 ml metanol și 12541 ml acetonă, amestecul s-a încălzit până la fierbere și s-a agitat la temperatura de fierbere timp de încă 30 min. Amestecul s-a filtrat încă fierbinte și 1 g forma B-52 cristalină poliformă43 a sării de hemicalciu a atorvastatinului s-a adăugat la filtrat. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de încă 12 h. Solidele cristaline s-au îndepărtat prin filtrare, s-au 45 spălat cu metanol și s-au uscat. Randament 12,6 g (74%).
Claims (8)
1. Procedeu pentru prepararea formei B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a acidului (3R, 5R)-2-(4-fluorofenil)-(3,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirol-1-heptanoic, având o difractogramă cu raze X identică cu cea prezentată în fig. 1 și care este caracterizată prin următoarele date de difracție cu raze X:
RO 123642 Β1
Tabel (continuare) 1
în care repetabilitatea măsurării unghiurilor de difracție cu raze X este de aproximativ 11 ± 0,2 grade și a intensităților determinate la un unghi de difracție dat fiind nu mai mare de ± 20%, procedeul menționat cuprinzând: 13
- dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului brută, amorfă sau cristalină, a solvaților săi sau amestecurilor acestora într-un solvent protic sau într-un amestec de solvenți15 protici care poate conține opțional un solvent aprotic,
- filtrare,17
- însămânțarea soluției limpezi cu cristale din forma B-52 polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului,19
- răcirea amestecului la temperatura camerei, opțional incubarea amestecului menționat la temperatură constantă și21
- separarea formei B-52 cristaline polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului, proce- deul menționat cuprinzând ca solvent:23
- un amestec de metanol și hexan sau
- un amestec de metanol și diizopropileter sau25
- un amestec de metanol și acetonă.
2. Procedeu pentru prepararea formei B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu 27 a atorvastatinului, conform revendicării 1, care cuprinde:
- dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului brută sau a solvatului său într-un 29 solvent protic sau într-un amestec de solvenți protici care poate conține opțional un solvent aprotic, 31
- filtrare,
- însămânțarea soluției limpezi cu cristale din forma B-52 polimorfă a sării de 33 hemicalciu a atorvastatinului,
- răcirea amestecului la temperatura camerei, opțional incubarea amestecului 35 menționat la temperatură constantă, și
- separarea formei B-52 cristaline polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului.37
3. Procedeu pentru prepararea formei B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului, conform revendicării 1, care cuprinde:39
- dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului amorfe sau a solvatului său într-un solvent protic sau într-un amestec de solvenți protici care poate conține opțional un solvent 41 aprotic,
- filtrare,43
- însămânțarea soluției limpezi cu cristale din forma B-52 polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului,45
RO 123642 Β1
1 - răcirea amestecului la temperatura camerei, opțional incubarea amestecului menționat la temperatură constantă, și
3 - separarea formei B-52 cristaline polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului.
4. Procedeu pentru prepararea formei B-52 cristalină polimorfă a sării de hemicalciu
5 a atorvastatinului, conform revendicării 1, care cuprinde:
- dizolvarea sării de hemicalciu a atorvastatinului cristalină sau a solvatului său într-un
1 solvent protic sau într-un amestec de solvenți protici,
- filtrare,
9 - însămânțarea soluției limpezi cu cristale din forma B-52 polimorfă a sării de hemicalciu a atorvastatinului,
11 - răcirea amestecului la temperatura camerei, opțional incubarea amestecului menționat la temperatură constantă, și
13 - separarea formei B-52 cristaline polimorfe de hemicalciu a atorvastatinului.
RO 123642 Β1 (51) IntCI.
C07D 207/34 f20DE31
A61K 31/40
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500370A HU0500370D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph |
| HU0600120A HUP0600120A3 (en) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | New crystalline atorvastatin hemicalcium, pharmaceutical composition containing it and process for producing it |
| PCT/HU2006/000026 WO2006106372A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO200700700A8 RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| RO123642B1 true RO123642B1 (ro) | 2015-07-30 |
Family
ID=89986585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700700A RO123642B1 (ro) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215855A1 (ro) |
| EP (1) | EP1868993B1 (ro) |
| JP (1) | JP5523699B2 (ro) |
| BG (1) | BG66035B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ2007772A3 (ro) |
| EA (1) | EA014079B1 (ro) |
| HK (1) | HK1117141A1 (ro) |
| IL (1) | IL186499A (ro) |
| NO (1) | NO20075721L (ro) |
| RO (1) | RO123642B1 (ro) |
| RU (1) | RU2409563C2 (ro) |
| SK (1) | SK288276B6 (ro) |
| WO (1) | WO2006106372A1 (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200745026A (en) | 2005-12-13 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1986997A4 (en) * | 2006-02-22 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN |
| EP2522348B1 (en) * | 2009-12-25 | 2016-05-25 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Atorvastatin-containing coated preparation |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| PT1148049E (pt) * | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de hemi-sal de calcio do acido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil)-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatina) |
| PL362472A1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-11-02 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002051804A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of atorvastatin |
| MXPA04007939A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix. |
| CN100379723C (zh) * | 2002-02-19 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法和基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙 |
-
2006
- 2006-04-07 EA EA200702191A patent/EA014079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 CZ CZ20070772A patent/CZ2007772A3/cs unknown
- 2006-04-07 EP EP06727218.7A patent/EP1868993B1/en active Active
- 2006-04-07 RU RU2007140797/04A patent/RU2409563C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 SK SK5125-2007A patent/SK288276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 WO PCT/HU2006/000026 patent/WO2006106372A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 JP JP2008504860A patent/JP5523699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-07 US US11/887,890 patent/US20090215855A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-07 RO ROA200700700A patent/RO123642B1/ro unknown
-
2007
- 2007-10-08 IL IL186499A patent/IL186499A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 BG BG10109992A patent/BG66035B1/bg unknown
- 2007-11-08 NO NO20075721A patent/NO20075721L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-23 HK HK08105767.2A patent/HK1117141A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090215855A1 (en) | 2009-08-27 |
| RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| CZ2007772A3 (cs) | 2008-02-27 |
| EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
| EA014079B1 (ru) | 2010-08-30 |
| BG109992A (bg) | 2008-05-30 |
| WO2006106372A8 (en) | 2008-03-13 |
| BG66035B1 (bg) | 2010-11-30 |
| WO2006106372A1 (en) | 2006-10-12 |
| NO20075721L (no) | 2008-01-04 |
| EP1868993B1 (en) | 2014-04-30 |
| RU2409563C2 (ru) | 2011-01-20 |
| JP2008534669A (ja) | 2008-08-28 |
| EP1868993A1 (en) | 2007-12-26 |
| HK1117141A1 (en) | 2009-01-09 |
| SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| JP5523699B2 (ja) | 2014-06-18 |
| RU2007140797A (ru) | 2009-05-20 |
| IL186499A0 (en) | 2008-01-20 |
| IL186499A (en) | 2016-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2392096C (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| EP2194041A1 (en) | Novel crystal form IX of atorvastatin hemi-calcium and processes for its preparation | |
| JP5160892B2 (ja) | （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の新規な結晶形 | |
| RU2304139C2 (ru) | Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина | |
| EA000474B1 (ru) | Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) | |
| KR20090115898A (ko) | 약물 결정 형태의 변형 방법 | |
| LV13214B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20080287691A1 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| RO123642B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului | |
| AU2002330735A1 (en) | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof | |
| JP2009543773A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 | |
| CA2649708A1 (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage | |
| KR20080031487A (ko) | 아토르바스타틴의 결정형 | |
| MXPA03005884A (es) | Hemimaleato de amlodipina. | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| CN101213171A (zh) | 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 | |
| KR20020040918A (ko) | 나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제 결정 | |
| RU2294924C2 (ru) | Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты | |
| RU2242472C1 (ru) | Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина | |
| KR20090090942A (ko) | 신규 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 | |
| EP3475261A1 (en) | Crystalline calcium salt of (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinoline carboxylic acid | |
| EA024416B1 (ru) | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина | |
| WO2008059372A2 (en) | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt | |
| MX2008000375A (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage |