SK51252007A3 - Kryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atKryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravyy - Google Patents
Kryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atKryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravyy Download PDFInfo
- Publication number
- SK51252007A3 SK51252007A3 SK5125-2007A SK51252007A SK51252007A3 SK 51252007 A3 SK51252007 A3 SK 51252007A3 SK 51252007 A SK51252007 A SK 51252007A SK 51252007 A3 SK51252007 A3 SK 51252007A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- calcium salt
- atorvastatin hemi
- mixture
- crystalline
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 claims description 4
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 4
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NIHSXDGHZVGOMY-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(=O)O)N1C(=C(C(=C1C(C)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)F Chemical compound CCCCCC(C(=O)O)N1C(=C(C(=C1C(C)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)F NIHSXDGHZVGOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZCDZXSLBXVYYEO-VGNMNXCYSA-N (3r,5r)-2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(C(C(O)=O)[C@H](O)C[C@H](O)CC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZCDZXSLBXVYYEO-VGNMNXCYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu, [vápenatá soľ (3Ä,5/?)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny (2:1)] vzorca (I),
použitia novej polymorfnej formy na výrobu medicinálnych prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Hemivápenatá soľ atorvastatínu, [vápenatá soľ (3i?,5Jt)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-( 1 -metyletyl)-1 7/-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny (2:1)] vzorca (I), ktorá je označovaná v nasledujúcej časti predloženej prihlášky vynálezu ako hemivápenatá soľ atorvastatínu, je inhibítor enzýmu 3-hydroxy-3-metyl-glutarylkoenzým A reduktázy prítomnej v pečeni. Uvedený enzým hrá významnú úlohu v biosyntéze cholesterolu. Vďaka tomuto účinku môže byť hemivápenatá soľ atorvastatínu vzorca (I) veľmi efektívne používaná ako farmaceutický aktívna zložka na zníženie koncentrácií lipidov a cholesterolu v krvi.
Doteraz bolo publikovaných niekoľko spôsobov prípravy hemivápenatej soli atorvastatínu. Uvedené spôsoby tvoria podstatu európskych patentov č. 330172, 409281, 448552, 553213 a 687263. V nasledujúcej časti predloženej prihlášky bude hemivápenatá soľ atorvastatínu pripravená podľa európskeho patentu č. 409281 opisovaná ako surová hemivápenatá soľ atorvastatínu.
Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy I, II a IV hemivápenatej soli atorvastatínu bol publikovaný v európskom patente č. 848705. Podľa uvedeného patentu je kryštalická polymorfná forma I hemivápenatej soli atorvastatínu získaná buď naočkovaním roztoku hemivápenatej soli atorvastatínu očkovacími kryštálmi polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu alebo suspendovaním a miešaním zmesi amorfnej a kryštalickej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu v 200-násobnom objeme zmesi metanol-voda pri teplote 40 °C a kryštalizáciou polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu počas 17 hodín.
Kryštalická polymorfná forma II hemivápenatej soli atorvastatínu je pripravená zo zmesi amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu a kryštalickej polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu suspendovaním východiskovej látky v 20-násobnom množstve zmesi 3:2 (obj.) metanolu a vody a miešaním výslednej suspenzie počas 3 dní.
Kryštalická polymorfná forma IV hemivápenatej soli atorvastatínu môže byť pripravená z laktónu atorvastatínu. Laktón je konvertovaný na hemivápenatú soľ v roztoku, vodná zmes je zahrievaná aspoň na teplotu 65 až 70 °C počas 5 minút a ochladená na teplotu 55 až 65 °C. Kryštály sú filtrované, miešané v metanole pri teplote 55 až 65 °C, suspenzia je ochladená na teplotu 25 až 30 °C a polymorfná forma IV hemivápenatej soli atorvastatínu odfiltrovaná.
Kryštalická polymorfná forma III hemivápenatej soli atorvastatínu bola publikovaná v európskom patente č. 848704.
Okrem hore uvedených kryštalických foriem bol pripravený veľký počet ďalších kryštalických polymorfných foriem hemivápenatej soli atorvastatínu. Tieto kryštalické formy sú publikované v európskej prihláške vynálezu č. 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 1425287, 1465865, 1480950, 1423364, 1414796, 1472220 a medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 02/43732. Kryštalické formy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I) okrem hemivápenatej soli atorvastatínu obsahujú 1 až 9 mol vody viazanej v kryštálovej mriežke, kde množstvo je vypočítané z molárneho množstva hemivápenatej soli atorvastatínu.
Podľa doterajšieho stavu techniky amorfná hemivápenatá soľ atorvastatínu je tiež známa a môže byť pripravená spôsobmi, ktoré sú publikované v európskom patente č. 839132 alebo v medzinárodnej prihláške vynálezu č. WO 01/28999.
Spoločný rys všetkých hore uvedených spôsobov zameraných na prípravu kryštalických foriem hemivápenatej soli atorvastatínu spočíva v tom, že uvedené spôsoby využívajú riadenú kryštalizáciu, kde polarita roztoku obsahujúceho hemivápenatá soľ atorvastatínu je znižovaná pridaním nepolámeho alebo menej polárneho rozpúšťadla, dokiaľ nie je získaná hemivápenatá soľ atorvastatínu v kryštalickej forme, alebo pevná amorfná alebo kryštalická hemivápenatá soľ atorvastatínu je miešaná v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel dovtedy, dokiaľ nie je získaná kryštalická forma hemivápenatej soli atorvastatínu, ktorá je odlišná od východiskovej látky.
Avšak v štandardnom procese kryštalizácie je rozpúšťadlo pridané k látke, ktorá má byť rekryštalizovaná, a výsledná suspenzia je zahrievaná dovtedy, dokiaľ sa nerozpustí. Takto získaný roztok je filtrovaný na odstránenie mechanických a menej rozpustných nečistôt, čo je nevyhnutné na dosiahnutie požadovaného stupňa čistoty. Filtrácia hrá dôležitú úlohu pri vzniku jednotnej kryštalickej formy, pretože externe zavedené jadro kryštalizácie môže byť niekedy odstránené iba týmto spôsobom. Po filtrácii je filtrát ochladený, čo vedie ku kryštalizácii rozpustenej látky. Kvôli zvýšeniu kryštalizácie je suspenzia ochladená ešte ľadovou vodou alebo iným ochladzovacím prostriedkom a výsledný kryštalický produkt je filtrovaný.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 01/28999 bol publikovaný spôsob prípravy amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu. Uvedený spôsob zahŕňa precipitáciu hemivápenatej soli atorvastatínu z protického rozpúšťadla, napr. z 2-propanolu. Počas priemyselného využitia procesu bolo zámerom vynálezcov dosiahnuť lepšie výťažky. Zo všeobecnej skúsenosti z podobných prípadov vyplýva, že zvýšenie množstva menej polárneho alebo aprotického rozpúšťadla vedie ku zníženiu výťažku. Najväčšie použiteľné množstvo aprotického rozpúšťadla je limitované požiadavkami na čistotu produktu. Navyše, pokiaľ bola precipitovaná hemivápenatá soľ atorvastatínu ako amorfná pevná látka z protických rozpúšťadiel, odborníci v odbore predpokladajú, že by použitie zmesi protického rozpúšťadla a menej polárneho aprotického rozpúšťadla poskytovalo výhodné podmienky na tvorbu amorfného produktu.
Podobné závery boli dosiahnuté vynálezcami v európskej patentovej prihláške č. 1 237 864, ktorí rozpustili hemivápenatú soľ atorvastatínu v protickom rozpúšťadle, metanole, zahustili roztok čiastočným odparením rozpúšťadla a zmiešali výsledný roztok s dietyléterom, čo viedlo k tvorbe amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu.
Podstata vynálezu
Technický problém, ktorý mal byť vyriešený našim výskumom, spočíval v získaní kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu vo vysokom výťažku, stabilnej, jednotnej, nehygroskopickej forme vhodnej na použitie pri príprave liečiv.
Hore uvedený zámer bol vyriešený podľa predloženého vynálezu.
Prekvapivo sme zistili, že rozpustením surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu, solvátov alebo ich zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi obsahujúcej jedno alebo viacej protických rozpúšťadiel, a pokiaľ je to potrebné, aprotické rozpúšťadlo, prípadne zahrievaním s následnou fdtráciou alebo prípadne inkubáciou pri konštantnej teplote, alebo pokiaľ je to potrebné, pridaním očkovacieho kryštálu, je možné po ochladení získať novú kryštalickú polymorfnú formu hemivápenatej soli atorvastatínu.
Detailný opis vynálezu
V predloženej prihláške vynálezu znamená termín „solvát“ soľ, ktorá obsahuje zvyšok rozpúšťadla, ktorý nemôže byť odstránený sušením za vákua.
V rámci prvého uskutočnenia nášho vynálezu, poskytuje sa tu nová kryštalická polymorfná forma B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu [hemivápenatá soľ (3R,5R)-7-[3fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-ltf-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny] vzorca (I) a jej solváty, ktoré zodpovedajú údajom z rontgenovej difrakcie uvedeným v tabuľke 1 a na obrázku 1.
Kryštalická polymorfná forma B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu je vysoko čistá, stabilná, nehygroskopická látka, ktorá je vhodná na použitie pri príprave liečiv, ktoré majú výhodné vlastnosti pri použití vo farmaceutickej technológii.
Dáta z rôntgenovej difrakcie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu boli získané za nasledujúcich experimentálnych podmienok.
Prístroj
Žiarenie
Napätie
Prúd na anóde Doplnky
Bruker D8 Advanced Powder Difíractometer
CuKa, (λ = 1,54060 Á), CuK«2 (λ = 1,54439 Á) 40 kV 30 mA
Gôbelovo zrkadlo
Sollerova štrbina (slit)
Počas merania rôntgenovej difrakcie bola používaná referenčná látka SRM 640c (Silicon Powder Lot. No. H-375). Merania sa uskutočňovali kontinuálne v rozmedzí difrakčného uhla 4 až 30° (20) v 0,04° krokoch. Rôntgenová analýza sa uskutočňovala na hladkých vzorkách skladovaných pri laboratórnej teplote bez mletia. Merania sa uskutočňovali pri laboratórnej teplote. Charakteristické dáta rôntgenovej difrakcie polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nášho vynálezu sú uvedené na obrázku 1. Dáta rontgenových difrakčných signálov sú uvedené v tabuľke 1.
Dáta z obrázku 1 a tabuľky 1 majú byť interpretované v predloženej prihláške berúc do úvahy opakovateľnost rontgenových difrakčných meraní známych z doterajšieho stavu techniky. Z doterajšieho stavu techniky, napr. z liekopisov, je známe, že opakovateľnosť meraní rontgenových difrakčných uhlov je približne ±0,2°. Ďalej sa vie z doterajšieho stavu techniky, že intenzita rontgenových difrakčných píkov je signifikantné ovplyvnená stavom vzorky alebo metódou prípravy vzorky. V predloženej patentovej prihláške sú polymorfné formy hemivápenatej soli atorvastatínu považované za identické, pokiaľ ich zmerané rôntgenové difrakčné uhly sú rovnaké v rámci hore uvedenej opakovateľnosti a relatívne intenzity zmerané pri danom difrakčnom uhle sa nelíšia viacej než asi ±20 relatívnych percent.
V rámci druhého uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I) v polymorfnej forme B-52, ktorý zahŕňa rozpustenie surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo solvátov alebo ich zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protického rozpúšťadla, ktorá môže tiež obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu roztoku, prípadne naočkovanie roztoku očkovacími kryštálmi kryštalickej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie a miešanie zmesi pri laboratórnej teplote a filtráciu, premývanie a sušenie kryštálov takto získanej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
Ako protické rozpúšťadlo je možné použiť alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo zmes alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 4 atómy uhlíka a vody, kde podiel vody v uvedenej zmesi je menší než 5 % obj.
Ako aprotické rozpúšťadlo je možné použiť nepoláme rozpúšťadlá, napr. alkán alebo cykloalkán obsahujúci 5 až 8 atómov uhlíka, ako menej poláme rozpúšťadlo napr. dialkyl éter obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka alebo alifatický ester alebo ketón obsahujúci 3 až 8 atómov uhlíka.
Hmotnosť rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel môže byť vybraná podľa vlastností rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel v rozmedzí od dvojnásobku do päťdesiatnásobku hmotnosti východiskovej látky.
Pokiaľ je to potrebné, môže byť použité zahrievanie na rozpustenie východiskovej hemivápenatej soli atorvastatínu.
Po filtrácii roztoku obsahujúceho vápenatú soľ atorvastatínu je zmes ochladená na laboratórnu teplotu, prípadne sú pridané očkovacie kryštály a zmes je miešaná pri laboratórnej teplote počas 0,1 až 48 hodín, výhodne počas 4 až 20 hodín. Takto získané kryštály polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sú filtrované, premývané a sušené.
Tabuľka 1
Dáta z rôntgenovej difrakcie polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu
| Difrakčný uhol (20) | Hodnota d | Intenzita | Relatívna intenzita |
| (°) | (Á) | (cps) | (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
(pokračovanie)
| Difrakčný uhol (2Θ) (°) | Hodnota d (Á) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16,480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 L | 4,74367 | 144 | 30,0 |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 3,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález liečivé prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
Liečivé prípravky podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahujú 0,1 až 95 % hmotn., výhodne 1 až 50 % hmotn., najvýhodnejšie 5 až 30 % hmotn. aktívnej zložky.
Liečivé prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané perorálne (napr. vo forme práškov, tabliet, potiahnutých tabliet, kapsúl, mikrokapsúl, dražé, roztokov, emulzií, atď.), parenterálne (napr. ako intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne injekčné roztoky alebo ako roztok na infúziu), rektálne (napr. vo forme čapíkov), transdermálne (napr. náplasti), ako implantáty alebo lokálne (napr. krémy, masti alebo náplasti). Pevné, polopevné, mäkké alebo tekuté liečivé prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v odbore.
Pevné liečivé prípravky vhodné na perorálne podanie obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať nosiče alebo plnivá (napr. laktózu, monohydrát laktózy, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné látky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné látky pri tabletovaní (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, siliku, oxid kremičitý), pomocné látky pri úprave pH (napr. kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu mliečnu a ich soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy; uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, aminokyseliny alebo aminoderiváty uhľovodíkov) alebo surfaktanty (napr. sodnú soľ laurylsulfátu). Pevné medicinálne prostriedky môžu obsahovať poťahovacie prostriedky, napr. hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylalkohol, polyetylénglykol, polyméry na báze akrylátu, oxid titaničitý alebo oxid železitý.
Tekuté farmaceutické prípravky obsahujúce hemivápenatú soľ atorvastatínu v polymorfnej forme B-52 vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxymetylcelulózu), emulgačné prostriedky (monooleát sorbitanu), rozpúšťadla (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), prostriedky upravujúce pH (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a stabilizačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxy-benzoát).
Tekuté farmaceutické prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sú obvykle sterilné izotonické roztoky, ktoré obsahujú okrem rozpúšťadla prostriedky upravujúce pH a konzervačné prostriedky.
Mäkké liečivé prípravky zahŕňajúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu obsahujú uvedenú aktívnu zložku homogénne dispergovanú v nosiči uvedeného prípravku (napr. polyetylénglykol, kakaové maslo).
Liečivé prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu ako aktívnu zložku môžu byť pripravené podľa metód farmaceutickej technológie, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Aktívna zložka je zmiešaná s pevnými alebo tekutými nosičmi a pomocnými látkami a zmes je uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky vhodné na použitie v medicinálnych prostriedkoch boli publikované v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Liečivé prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu v jednotkovej dávkovacej forme.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu na výrobu liečivých prípravkov vhodných na zníženie zvýšených plazmatických hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, koncentrácií apo-p-lipoproteínu alebo triglyceridu a liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie, ktoré zahŕňa zmiešanie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob zníženia zvýšených plazmatických hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-p-lipoproteínu alebo triglyceridu a liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie u pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, ktorý zahŕňa podanie účinnej dávky kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu danému pacientovi.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú nijako limitujúci charakter na rozsah ochrany.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3/?,5Ä)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podfa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa rozpustilo v zmesi 100 ml metanolu a 150 ml hexánu pri teplote varu zmesi, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztok bol filtrovaný, ochladený na laboratórnu teplotu a následne miešaný pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Takto pripravené kryštály boli filtrované, premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok 13,7 g (83 %).
Výsledky získané pri róntgenovej difrakčnej analýze produktu sú uvedené v tabuľke 2. Rôntgenový difraktogram produktu je uvedený na obrázku 2.
Tabuľka 2
| Difrakčný uhol (20) (°) | Hodnota d (A) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 4,50 | 19,62575 | 52,6 | 28,4 |
| 4,70 | 18,81665 | 96,2 | 51,9 |
| 5,28 | 16,72994 | 56,4 | 30,4 |
| 5,75 | 15,35783 | 23,0 | 12,4 |
| 7,79 | 11,34293 | 185 | 100 |
| 9,50 | 9,30041 | 183 | 98,9 |
| 10,24 | 8,63159 | 31,6 | 17,1 |
| 11,52 | 7,67524 | 19,1 | 10,3 |
| 12,23 | 7,22997 | 38,2 | 20,6 |
| 14,23 | 6,21810 | 22,4 | 12,1 |
| 16,48 | 5,37343 | 49,7 | 26,8 |
| 16,90 | 5,24088 | 87,7 | 47,3 |
| 17,12 | 5,17615 | 79,9 | 43,1 |
| 18,23 | 4,86192 | 83,9 | 45,3 |
| 19,18 | 4,62341 | 118 | 63,7 |
| 19,91 | 4,45670 | 79,2 | 42,8 |
| 20,33 | 4,36386 | 84,3 | 45,5 |
| 21,49 | 4,13189 | 71,5 | 38,6 |
| 22,83 | 3,89231 | 67,0 | 36,1 |
| 23,27 | 3,82014 | 58,7 | 31,7 |
| 24,09 | 3,69128 | 45,4 | 24,5 |
| 28,72 | 3,10609 | 24,8 | 13,4 |
Príklad 2
Príprava kryštalickej polymorôiej formy B-52 hemivápenatej soli (3/?,57?)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)- l//-pyrol-1 -yl] heptánovej kyseliny z amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu g amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 1 235 799 sa miešalo do rozpustenia v zmesi 100 ml metanolu a 150 ml hexánu pri teplote varu zmesi. Takto získaný číry roztok bol filtrovaný a ochladený na laboratórnu teplotu a miešaný pri laboratórnej teplote počas ďalších 12 hodín. Precipitované kryštály boli odfiltrované, premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok 13,7 g (83 %).
Príklad 3
Príprava kryštalickej polymorfhej formy B-52 hemivápenatej soli (3J?,57?)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lH-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa rozpustilo v zmesi 100 ml metanolu a 170 ml diizopropyléteru pri teplote varu zmesi, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztok bol filtrovaný, ochladený na laboratórnu teplotu a miešaný pri laboratórnej teplote počas ďalších 12 hodín. Takto získané kryštály boli premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok, 14,5 g (85 %).
Príklad 4
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3ľ?,57?)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lí/-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do zmesi 100 ml metanolu a 2 ml vody, zahrievalo na teplotu 40 °C a miešalo ďalších 30 minút pri rovnakej teplote. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol zmiešaný s 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Získaná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok, 13,6 g (80 %).
Príklad 5
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (37?,5Ä)-3,5-dihydroxy[3 -fenyl-4- [(fenylamino)-karbonyl] -2-(4-fluorofenyl)-5 -(1-metyletyl)-1 7/-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do 100 ml metanolu, zmes bola zahrievaná do teploty varu a miešaná pri rovnakej teplote počas 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol zmiešaný s 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Následne bola zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Takto získaná kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok, 13,6 g (80 %).
Rôntgenový difraktogram produktu je uvedený na obrázku 1. Dáta z rôntgenovej difrakcie produktu sú uvedené v tabuľke 1.
Príklad 6
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (37?,5/?)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny z kryštalickej polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu g polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 848705 sa pridalo do 100 ml metanolu, zmes bola zahrievaná do varu a miešaná pri teplote varu počas 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol pridaný k 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Zmes bola následne miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Kryštalický pevný produkt bol odfiltrovaný, premývaný metanolom a sušený. Výťažok,
13,6 g (80 %).
Príklad Ί
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (37?,57?)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-177-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny z kryštalickej polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do zmesi 50 ml metanolu a 125 ml acetónu, zmes bola zahrievaná do varu a miešaná pri teplote varu ďalších 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sa pridalo do filtrátu. Zmes bola miešaná laboratórnej teplote počas ďalších 12 hodín. Kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok, 12,6 g (74 %).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalická polymorfná forma B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu [hemivápenatá soľ (3Ä,5/?)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny] a jej solváty, ktorá má rôntgenový difraktogram v podstate rovnaký ako na obrázku 1, ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi údajmi z rôntgenovej difrakcie:
Difrakčný uhol (2Θ) (°) Hodnota d (Á) Intenzita (cps) Relatívna intenzita (%) 4,485 19,6865 105 21,7 4,715 18,7267 298 61,9 5,270 16,7560 168 34,9 5,766 15,3161 91,6 19,0 7,806 11,3165 481 100 9,535 9,26799 383 79,7 10,245 8,62703 71,9 14,9 11,582 7,63438 46,4 9,6 12,177 7,26235 88,5 18,4 14,327 6,17731 56,5 11,7 16,097 5,50159 78,7 16,3 16,480 5,37470 87,6 18,2 16,911 5,23878 178 36,9 17,083 5,18634 163 33,8 17,542 5,05155 108 22,5 17,887 4,95502 104 21,6 18,243 4,85894 150 31,1 18,691 4,74367 144 30,0 19,093 4,64470 225 46,7 19,437 4,56314 212 44,1 19,983 4,43979 160 33,3 20,356 4,35922 172 35,7 (pokračovanie na ďalšej strane)Difrakčný uhol (20) (°) Hodnota d (Á) Intenzita (cps) Relatívna intenzita (%) 21,562 4,11808 181 37,5 21,935 4,04884 101 21,1 22,595 3,93198 131 27,3 22,887 3,88247 163 33,9 23,284 3,81716 126 26,1 24,085 3,69203 130 27,1 24,597 3,61630 67,1 13,9 25,297 3,51784 66,0 13,7 26,224 3,39554 74,2 15,4 26,846 3,31830 56,6 11,8 28,797 3,09776 66,9 13,9 - 2. Hemivápenatá soľ atorvastatínu [hemivápenatá soľ (3K,5K)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny] a jej solváty obsahujúca kryštalickú polymorfnú formu B-52 herni vápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1 v zmesi s amorfnou hemivápenatou soľou atorvastatínu alebo ktoroukoľvek kryštalickou hemivápenatou soľou atorvastatínu, ktorá je odlišná od polymorfnej formy B-52 vo svojej kryštalickej forme.
- 3. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu, jej solvátov alebo zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, prípadne naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 4. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie surovej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátu v protickom rozpúšťadle alebo zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, prípadne naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 5. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátu v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, prípadne naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 6. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátu v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, prípadne naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 7. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie alkoholu obsahujúceho 1 až 4 atómy uhlíka alebo vody alebo ich zmesí ako protické rozpúšťadlo.
- 8. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie nepolámeho rozpúšťadla, napr. alkánu alebo cykloalkánu, obsahujúceho 5 až 8 atómov uhlíka alebo menej polárneho rozpúšťadla, napr. dialkyléteru, obsahujúceho 4 až 8 atómov uhlíka alebo dipolámeho aprotického rozpúšťadla, napr. esteru alebo ketónu obsahujúceho 3 až 8 atómov uhlíka ako aprotického rozpúšťadla.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie metanolu prípadne obsahujúceho vodu ako rozpúšťadlo.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie zmesi metanolu a hexánu ako rozpúšťadla.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie zmesi metanolu a diizopropyléteru ako rozpúšťadla.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie zmesi metanolu a acetónu ako rozpúšťadla.
- 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej 25 až 100 % obj. protického rozpúšťadla.
- 14. Kryštalická hemivápenatá soľ atorvastatínu [hemivápenatá soľ (37?,57?)-7-[3-fenyl4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lŕ/-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny] v polymorfnej B-52 forme a jej solváty charakterizované rôntgenovým difiaktogramom uvedeným na obrázku 1 a údajmi z rôntgenovej difrakcie uvedenými nižšie,
Difrakčný uhol (20) (°) Hodnota d (A) Intenzita (cps) Relatívna intenzita (%) 4,485 19,6865 105 21,7 4,715 18,7267 298 61,9 5,270 16,7560 168 34,9 5,766 15,3161 91,6 19,0 7,806 11,3165 481 100 9,535 9,26799 383 79,7 10,245 8,62703 71,9 14,9 11,582 7,63438 46,4 9,6 12,177 7,26235 88,5 18,4 14,327 6,17731 56,5 11,7 16,097 5,50159 78,7 16,3 16,480 5,37470 87,6 18,2 16,911 5,23878 178 36,9 17,083 5,18634 163 33,8 17,542 5,05155 108 22,5 17,887 4,95502 104 21,6 18,243 4,85894 150 31,1 18,691 4,74367 144 30,0 19,093 4,64470 225 46,7 19,437 4,56314 212 44,1 19,983 4,43979 160 33,3 20,356 4,35922 172 35,7 21,562 4,11808 181 37,5 21,935 4,04884 101 21,1 22,595 3,93198 131 27,3 22,887 3,88247 163 33,9 23,284 3,81716 126 26,1 24,085 3,69203 130 27,1 24,597 3,61630 67,1 13,9 25,297 3,51784 66,0 13,7 upravené podklady, reakcia na výmer Úradu z 29.02.2008 (pokračovanie)Difrakčný uhol (2Θ) (°) Hodnota d (Á) Intenzita (cps) Relatívna intenzita (%) 26,224 3,39554 74,2 15,4 26,846 3,31830 56,6 11,8 28,797 3,09776 66,9 13,9 získateľná rozpustením surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu v protickom rozpúšťadle alebo prípadne v zmesi protického rozpúšťadla a nepolámeho alebo menej polárneho rozpúšťadla, filtráciou a ochladením roztoku na laboratórnu teplotu, prípadne naočkovaním uvedeného roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, prípadne miešaním zmesi pri konštantnej teplote a separáciou kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. - 15. Liečivé prípravky vhodné na zníženie hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, apoβ-lipoproteínu a triglyceridu v krvnej plazme alebo liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú kryštalickú polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2 alebo 14 a farmaceutický prijateľné nosiče alebo pomocné látky.
- 16. Spôsob prípravy liečivých prípravkov podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami a uvedenie výslednej zmesi do galenickej formy.
- 17. Použitie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 14 na prípravu liečiv vhodných na zníženie hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-P-lipoproteínu a triglyceridu v krvnej plazme alebo liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500370A HU0500370D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph |
| HU0600120A HUP0600120A3 (en) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | New crystalline atorvastatin hemicalcium, pharmaceutical composition containing it and process for producing it |
| PCT/HU2006/000026 WO2006106372A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51252007A3 true SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| SK288276B6 SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
Family
ID=89986585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5125-2007A SK288276B6 (sk) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215855A1 (sk) |
| EP (1) | EP1868993B1 (sk) |
| JP (1) | JP5523699B2 (sk) |
| BG (1) | BG66035B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2007772A3 (sk) |
| EA (1) | EA014079B1 (sk) |
| HK (1) | HK1117141A1 (sk) |
| IL (1) | IL186499A (sk) |
| NO (1) | NO20075721L (sk) |
| RO (1) | RO200700700A8 (sk) |
| RU (1) | RU2409563C2 (sk) |
| SK (1) | SK288276B6 (sk) |
| WO (1) | WO2006106372A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0610344A2 (pt) | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| KR20120128599A (ko) * | 2009-12-25 | 2012-11-27 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL128862A (en) * | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CZ20032019A3 (cs) * | 2000-12-27 | 2003-10-15 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Krystalické formy Atorvastatinu |
| PL372303A1 (en) * | 2002-02-15 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| MXPA04007995A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
-
2006
- 2006-04-07 RO ROA200700700A patent/RO200700700A8/ro unknown
- 2006-04-07 US US11/887,890 patent/US20090215855A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-07 EP EP06727218.7A patent/EP1868993B1/en active Active
- 2006-04-07 WO PCT/HU2006/000026 patent/WO2006106372A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 JP JP2008504860A patent/JP5523699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-07 EA EA200702191A patent/EA014079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 SK SK5125-2007A patent/SK288276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 RU RU2007140797/04A patent/RU2409563C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 CZ CZ20070772A patent/CZ2007772A3/cs unknown
-
2007
- 2007-10-08 IL IL186499A patent/IL186499A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 NO NO20075721A patent/NO20075721L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 BG BG10109992A patent/BG66035B1/bg unknown
-
2008
- 2008-05-23 HK HK08105767.2A patent/HK1117141A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO123642B1 (ro) | 2015-07-30 |
| RU2007140797A (ru) | 2009-05-20 |
| US20090215855A1 (en) | 2009-08-27 |
| BG66035B1 (bg) | 2010-11-30 |
| EP1868993B1 (en) | 2014-04-30 |
| RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| JP5523699B2 (ja) | 2014-06-18 |
| HK1117141A1 (en) | 2009-01-09 |
| RU2409563C2 (ru) | 2011-01-20 |
| CZ2007772A3 (cs) | 2008-02-27 |
| WO2006106372A1 (en) | 2006-10-12 |
| JP2008534669A (ja) | 2008-08-28 |
| EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA014079B1 (ru) | 2010-08-30 |
| WO2006106372A8 (en) | 2008-03-13 |
| IL186499A (en) | 2016-04-21 |
| SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
| NO20075721L (no) | 2008-01-04 |
| IL186499A0 (en) | 2008-01-20 |
| EP1868993A1 (en) | 2007-12-26 |
| BG109992A (bg) | 2008-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60018100T2 (de) | Polymorphe form von atorvastatin-calcium | |
| EP0848705B1 (en) | Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| CZ12398A3 (cs) | Forma III krystalické hemi vápenaté soli (R)-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| BG108393A (bg) | Кристални форми на[r-(r*,r*)]-2-(флуорофенил)-бета, делта-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина калциева сол (2:1) (аторвастатин) | |
| US6355269B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| SK1302000A3 (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK51252007A3 (sk) | Kryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atKryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravyy | |
| EA020545B1 (ru) | Соли карбоновой кислоты 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина | |
| US20090082421A1 (en) | Crystalline Form B4 of Atorvastatin Magnesium and a Process Thereof | |
| EP1880992A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate | |
| US9932307B2 (en) | Process for annealing amorphous atorvastatin | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| CA2567931A1 (en) | Salt forms of atorvastatin | |
| CN101213171A (zh) | 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 | |
| EP2683378A2 (en) | Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture | |
| EA024416B1 (ru) | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина | |
| WO2008059372A2 (en) | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160407 |