DE60018100T2 - Polymorphe form von atorvastatin-calcium - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von Atorvastatin-Calcium, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, welche dieses enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Atorvastatin ist ein Mitglied der Klasse von Arzneimitteln, die als Statine bezeichnet werden. Statinarzneimittel sind derzeit die therapeutisch wirksamsten Arzneimittel, die zur Reduzierung der Low-density-Lipoprotein- (LDL-) Teilchenkonzentration im Blutstrom von Patienten mit einem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung zur Verfügung stehen. Eine hohe Menge an LDL in dem Blutstrom wurde mit der Bildung von Koronarläsionen in Verbindung gebracht, welche das Strömen von Blut behindern und Thrombose abreißen und fördern können. Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9. Aufl. 1996). Von einer Reduzierung der Plasma-LDL-Mengen wurde gezeigt, daß sie das Risiko klinischer Ereignisse in Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und Patienten, die frei von einer kardiovaskulären Erkrankung sind, die aber Hypercholesterolämie haben, vermindern. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
  • Der Wirkmechanismus von Statinarzneimitteln wurde ziemlich detailliert aufgeklärt. Sie stören die Synthese von Cholesterol und anderen Sterolen in der Leber, indem sie das 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A-Reduktaseenzym ("HMG-CoA-Reduktase") kompetitiv hemmen. HMG-CoA-Reduktase katalysiert die Umwandlung von HMG in Mevalonat, was der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Biosynthese von Cholesterol ist, und daher führt ihre Hemmung zu einer Verminderung der Konzentration von Cholesterol in der Leber. Very-low-density-Lipoprotein (VLDL) ist das biologische Vehikel zum Transportieren von Cholesterol und Triglyceriden von der Leber zu peripheren Zellen. VLDL wird in den peripheren Zellen abgebaut, welche Fettsäuren freisetzen, die in Adipozyten gespeichert oder vom Muskel oxidiert werden können. Das VLDL wird in Intermediate-density-Lipoprotein (IDL) umgewandelt, welches entweder durch einen LDL-Rezeptor entfernt oder in LDL umgewandelt wird. Verminderte Produktion von Cholesterol führt zu einer Erhöhung der Anzahl von LDL-Rezeptoren und einer entsprechenden Verminderung der Produktion von LDL-Teilchen durch den Metabolismus von IDL.
  • Atorvastatin ist der chemische Trivialname von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure. Die freie Säure neigt zur Lactonbildung. Die Molekülstruktur des Lactons ist durch Formel (I) wiedergegeben.
  • Figure 00020001
  • Atorvastatin wird als das Hemi-Calciumsalz-Trihydrat unter dem Namen LIPITOR von Warner-Lambert Co. vermarktet.
  • Figure 00020002
  • Atorvastatin wurde der Öffentlichkeit zuerst offenbart und beansprucht in dem US-Patent Nr. 4,681,893. Das Hemi-Calciumsalz, welches in Formel (II) dargestellt ist (nachfolgend "Atorvastatin-Calcium") ist in dem US-Patent Nr. 5,273,995 offenbart. Dieses Patent lehrt, daß das Calciumsalz durch Kristallisation aus einer Salzlösung, die aus dem Austausch des Natriumsalzes mit CaCl2 resultiert, erhalten und weiter durch Umkristallisation aus einem 5:3-Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt wird. Beide dieser US-Patente sind hierin durch Bezugnahme darauf enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine neue Kristallform von Atorvastatin-Calcium sowohl im Hydrat- als auch im Anhydratzustand. Polymorphismus ist die Eigenschaft einiger Moleküle und molekularer Komplexe, mehr als eine kristalline oder amorphe Form im festen Zustand anzunehmen. Ein einzelnes Molekül, wie Atorvastatin in Formel (I) oder der Salzkomplex von Formel (II), liefert eine Vielfalt an Feststoffen mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit, Röntgendiffraktionsmuster und Festkörper-13C-NMR-Spektrum. Die Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften von Polymorphen resultieren aus der Orientierung und intermolekularen Wechselwirkungen von benachbarten Molekülen (Komplexen) in der Masse des Feststoffs. Dementsprechend sind Polymorphe verschiedene Feststoffe, die die gleiche Molekülformel gemeinsam haben, welche als analog zu einer Einheitszelle in der Metallurgie angesehen werden kann, wobei sie dennoch unterschiedliche vorteilhafte und/oder nachteilige physikalische Eigenschaften im Vergleich zu anderen Formen in der Polymorphfamilie haben. Eine der wichtigsten physikalischen Eigenschaften von pharmazeutischen Polymorphen ist deren Löslichkeit in wäßriger Lösung, insbesondere deren Löslichkeit in den Magensäften eines Patienten. Wenn z.B. die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt langsam ist, ist es für ein Arzneimittel häufig erwünscht, daß es gegenüber Bedingungen im Magen oder Darm des Patienten unter langsamer Auflösung instabil ist, so daß es sich nicht in einer schädlichen Umgebung ansammelt. Andererseits, wenn die Wirksamkeit eines Arzneimittels mit maximalen Blutstrommengen des Arzneimittels korreliert, eine Eigenschaft, die Statinarzneimittel gemeinsam haben, und vorausgesetzt, daß das Arzneimittel von dem GI-System schnell absorbiert wird, dann weist eine sich schneller auflösende Form wahrscheinlich eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber einer vergleichbaren Menge einer sich langsamer auflösenden Form auf.
  • Das US-Patent Nr. 5,969,156 offenbart drei Polymorphe von Atorvastatin, die von den Erfindern dieser Formen als die Formen I, II und IV bezeichnet werden. Obwohl die Erfinder des US-Patents Nr. 5,969,156 verschiedene Verarbeitungs- und therapeutische Vorteile ihrer Formen gegenüber amorphem Atorvastatin-Calcium beanspruchen, können Vorteile von anderen zuvor unentdeckten Formen von Atorvastatin-Calcium noch realisiert werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Form V von Atorvastatin-Calcium in sowohl dem Anhydrat- als auch dem Hydratzustand, welche den Vorteil höherer Löslichkeit in Wasser als Atorvastatin der Form I aufweisen. Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Form V sowie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, welche die neue Form enthalten.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 ist ein Pulverröntgendiffraktogramm von Atorvastatin-Calcium der Form V.
  • 2 ist ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Atorvastatin-Calcium der Form V.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neue kristalline Form von Atorvastatin-Calcium der Form V unterscheidet sich gut von den Kristallmodifikationen, die man durch Ausführung der in den US-Patenten mit den Nummern 5,273,995 und 5,969,156 beschriebenen Verfahren erhält, bei Anwendung von Pulverröntgendiffraktion und Festkörper-13C-kernmagnetischen Resonanztechniken.
  • Das Pulverröntgendiffraktogramm der Form V (1) hat zwei mittlere Peaks bei 5,3 ± 0,2 und 8,3 ± 0,2 Grad 2Θ und einen großen Peak im Bereich von 18–23 Grad 2Θ mit einem Maximum bei etwa 18,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Dieses Röntgenmuster unterscheidet sich gut von demjenigen der bekannten Formen I, II, III und IV und unterscheidet sich auch gut von dem Röntgenmuster von amorphem Atorvastatin-Calcium, welches durch zwei breite Höcker in den Bereichen von 8–14 Grad 2Θ und 15–26 Grad 2Θ gekennzeichnet ist. Das Pulverröntgendiffraktogramm von 1 wurde nach Methoden, die auf dem Gebiet bekannt sind, und unter Verwendung eines Philips-Pulverröntgendiffraktometers mit einem gekrümmten Graphitmonochromator unter Verwendung eines Goniometers vom Modell 1050/70 erhalten. Es wurde Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å verwendet. Meßbereich: 3–30 Grad 2Θ.
  • Das Festkörper-13C-NMR-Spektrum der Form V ist durch die folgenden chemischen Verschiebungen gekennzeichnet:
  • δ (ppm)
    • 21,9
    • 25,9
    • 40,4
    • 41,8
    • 42, 3
    • 63–73 (zwei breite Peaks)
    • 115,6
    • 118,9
    • 122,5
    • 128,7 (stark)
    • 135,1
    • 161,0
    • 167,1
    • 176–186 (breiter Peak)
  • Das Festkörper-13C-NMR-Spektrum (2) unterscheidet sich gut von denjenigen der bekannten Formen I, II, III und IV und unterscheidet sich auch von demjenigen der amorphen Form, welche ein unterschiedliches Muster zeigt mit Verschiebungen, die signifikant unterschiedlich sind gegenüber denjenigen der Form V bei 21,0 ppm, 26,4 ppm, einem breiten Peak im Bereich von 60–75 ppm mit einem Maximum bei 69,7 ppm und 138,8 ppm. Das Spektrum von 2 wurde auf einem Bruker DMX-500 Digital F-NMR-Spektrometer, das bei 125,76 MHz betrieben wurde, erhalten. Das Instrument war mit einem BL-4 cpmas-Probenkopf und einem hochauflösenden/Hochleistungs- (HPHP)1H für Feststoffe ausgerüstet. Der magische Winkel und die Protonenentkopplungseffizienz wurden vor der Beschaffung optimiert. Die Probe wurde mit einer Drehrate von 5,0 kHz auf 4 mm Zirkoniumoxidrotoren gedreht.
  • Atorvastatin-Calcium der Form V kann bis zu 12% Wasser enthalten, was dem stöchiometrischen Wert von 9 Wassermolekülen pro Molekül Atorvastatin-Calcium entspricht. Somit kann Atorvastatin-Calcium der Form V in verschiedenen Zuständen der Hydratisierung zwischen 0 und 9 Mol Wasser vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren für die Herstellung von Atorvastatin-Calcium der Form V. Das Verfahren umfaßt die Stufen des Lösens eines Salzes von Atorvastatin in einem Lösungsmittel unter Ausbildung einer Atorvastatin-Salzlösung, optional das Entfernen von Verunreinigungen aus der Atorvastatin-Salzlösung, das Inkontaktbringen der Atorvastatin-Salzlösung mit einem Calciumsalz und das Isolieren von Atorvastatin-Calcium in der neuen Form V.
  • Das Atorvastatin-Salz der vorliegenden Erfindung umfaßt Alkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalze, sowie Ammonium- und Alkyl-, Aryl- oder Alkarylammoniumsalze. Die bevorzugten Atorvastatin-Salze sind Alkalimetallsalze, besonders bevorzugt ist das Natriumsalz.
  • Jedes Lösungsmittel, das in der Lage ist, das Atorvastatin-Salz zu lösen, und aus welchem Atorvastatin-Calcium der Form V isoliert werden kann, ist ein geeignetes Lösungsmittel der Erfindung. Die Wahl des Lösungsmittels wird daher von der Auswahl des Atorvastatin-Salzes und des Calciumsalzes abhängen. Das Lösungsmittel sollte unter solchen ausgewählt werden, in welchen das Atorvastatin-Salz und das Calciumsalz wenigstens schwer löslich sind. Schwer löslich bedeutet nicht wesentlich geringer löslich als 0,02 g/ml bei 50–60°C für das Atorvastatin-Salz und nicht wesentlich weniger löslich als 0,0002 M bei 10–15°C für das Calciumsalz.
  • Geeignete Lösungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf hydroxylhaltige Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole und Gemische davon, einschließlich hydroxylische Lösungsmittel und hydroxylische Lösungsmittelgemische, die durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer Base entweder sauer oder basisch gemacht wurden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol und Gemische davon.
  • Das Calciumsalz der vorliegenden Erfindung umfaßt organische und anorganische Salze von Calcium, welche in der Lage sind, zu Ca2+ und einer anorganischen Komponente zu dissoziieren, wenn sie zu der Atorvastatin-Salzlösung hinzugegeben werden. Unter den organischen Salzen, die verwendet werden können, sind Carboxylate und Sulfonate. Unter den Carboxylaten sind Niederalkylcarboxylate, wie Acetat, Propionat, Butyrat und Tartrat, und Arylcarboxylate, wie Benzoat und Phthalat, sowie Carboxylate höherer Alkyle, wie Stearat, Dodecanoat und ähnliche. Ebenfalls eingeschlossen sind Calciumascorbat und -succinat. Unter den Sulfonaten, die verwendet werden können, sind Niederalkyl- und Arylsulfonate, wie Calciummethansulfonat, Calciumbenzensulfonat und Calcium-p-toluensulfonat. Die bevorzugten organischen Calciumsalze sind niedere Carboxylatsalze, und das am meisten bevorzugte organische Calciumsalz ist Calciumacetat.
  • Abhängig von der Löslichkeit umfassen anorganische Salze, welche verwendet werden können, Halogensalze, wie CaCl2, CaF2, CaBr2 und Cal2, sowie Calciumborat (B4CaO7), Calciumtetrafluoroborat (CaBF4), Calciumcarbonat (CaCO3), einbasisches Calciumphosphat (Ca(H2PO4)2), zweibasisches Calciumphosphat (CaHPO4) und dreibasisches Calciumphosphat (Ca(PO4)2), Calciumsulfat (CaSO4) und Calciumhydroxid (Ca(OH)2) und Hydrate davon.
  • Ob organisch oder anorganisch, das Calciumsalz wird vorzugsweise in einer Menge hinzugefügt, die ein halbes Mol Ca2+ pro Mol Atorvastatin in der Atorvastatin-Salzlösung liefert. Zum Beispiel, wenn das Atorvastatin-Salz Atorvastatin-Natrium (AtorvastatinNa+) ist, dann ist etwa ein halbes Mol Calciumsalz pro Mol des Atorvastatin-Salzes geeignet. Wenn das Atorvastatin-Salz Atorvastatin-Magnesium ([Atorvastatin]2Mg2+) ist, dann ist etwa ein Mol Calciumsalz pro Mol Atorvastatin-Salz geeignet. Anderenfalls können sich gemischte Salze ausbilden, die Atorvastatin enthalten.
  • Das Calciumsalz kann mit der Atorvastatin-Salzlösung in Kontakt gebracht werden, indem man das Calciumsalz in einer im wesentlichen reinen Form, d.h. entweder als einen Feststoff oder, wenn es eine Flüssigkeit ist, als eine reine Flüssigkeit, zu der Atorvastatin-Salzlösung hinzufügt oder vorzugsweise indem man zuerst eine Calciumsalzlösung herstellt und dann die Atorvastatin-Salzlösung und die Calciumsalzlösung in Kontakt bringt. Es ist besonders bevorzugt, das Calciumsalz und die Atorvastatin-Salzlösung in Kontakt zu bringen, indem man zuerst das Calciumsalz in einem Lösungsmittel löst und dann die Calciumsalzlösung langsam zu der Atorvastatin-Salzlösung hinzufügt. Geeignete Calciumsalzlösungsmittel sind Lösungsmittel, die zuvor als für das Atorvastatin-Salz geeignete Lösungsmittel erwähnt wurden, vorausgesetzt, daß das Calciumsalz in dem jeweiligen Lösungsmittel wenigstens schwer löslich ist.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform, bei der das Atorvastatin-Salz ein Atorvastatin-Alkalimetallsalz ist und das Atorvastatin-Salz-Lösungsmittel ein 1:2-Gemisch von Methanol:Wasser ist, ist das bevorzugte Calciumsalz Calciumacetat und das bevorzugte Calciumsalzlösungsmittel ist Wasser. Wenn das Calciumsalzlösungsmittel Wasser ist, wird es bevorzugt in einer Menge eingesetzt, die etwa eine 20–30 millimolare Lösung des Calciumsalzes, besonders bevorzugt etwa eine 25 millimolare Lösung liefert.
  • Darüber hinaus werden die Atorvastatin- und Calciumsalze vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und bei den oben und in den Beispielen, welche folgen, offenbarten Konzentrationen miteinander vereinigt, damit eine Kristallisation der Form V durch Kühlen der so gebildeten Atorvastatin-Calcium-Lösung eingeleitet werden kann. Die erhöhte Temperatur beträgt vorzugsweise über 40°C und unter 80°C, besonders bevorzugt über 50°C und unter 70°C und ganz besonders bevorzugt etwa 60°C. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß die Ausbeute an Atorvastatin-Calcium der Form V durch Einstellen der Temperatur und der Konzentration optimiert werden kann. Kristallisation von Atorvastatin-Calcium der Form V kann auch durch Zugabe eines Impfkristalls aus Atorvastatin-Calcium, vorzugsweise der Form V, eingeleitet werden, obwohl auch andere Formen verwendet werden können.
  • Sobald sich Kristalle von Atorvastatin der Form V entweder spontan, beim Kühlen, nach Animpfen oder durch andere Einleitung kristallisiert haben, können die Kristalle durch Filtration oder andere herkömmliche Mittel, die auf dem Gebiet bekannt sind, isoliert werden. Die isolierten Kristalle können auch durch herkömmliche Mittel getrocknet werden.
  • Es wurde auch herausgefunden, daß Atorvastatin-Calcium in der Form V durch Lösen von Atorvastatin-Calcium in THF oder Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, und anschließende Zugabe von Wasser als ein Antilösungsmittel kristallisiert werden können.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung und Dosierungsform, welche die neue Form von Atorvastatin-Calcium enthält.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und andere feste Zusammensetzungen, welche die neue Form V von Atorvastatin-Calcium enthalten. Darüber hinaus können feste Zusammensetzungen der Form V, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind, weiterhin Verdünnungsmittel, wie von Zellulose abgeleitete Materialien, wie pulverisierte Zellulose, mikrokristalline Zellulose, mikrofeine Zellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte Zellulosen, Stärke, vorgelatinierte Stärke, anorganische Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat, und andere Verdünnungsmittel, die der pharmazeutischen Industrie bekannt sind, umfassen. Noch weitere geeignete Verdünnungsmittel umfassen Wachse, Zucker und Zuckeralkohole, wie Mannitol und Sorbitol, Acrylatpolymere und -copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
  • Weitere Arzneistoffträger, die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, umfassen Bindemittel, wie Akaziengummi, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Glucose und andere Bindemittel, die in Verfahren der nassen und trockenen Granulierung und dem direkten Pressen von Tabletten verwendet werden. Arzneistoffträger, die ebenfalls in einer festen Zusammensetzung von Atorvastatin-Calcium der Form V vorhanden sein können, umfassen weiterhin Sprengmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, niedrigsubstituierte Hydroxypropylzellulose und andere. Darüber hinaus können Arzneistoffträger Tablettierungsgleitmittel umfassen, wie Magnesium- und Calciumstearat und Natriumstearylfumarat, Aromastoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Gleitmittel, wie Siliciumdioxid.
  • Die Dosierungen umfassen Dosierungen, die für eine orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), inhalierende und konjunktivale Verabreichung geeignet sind. Obwohl der geeignetste Weg in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des behandelten Zustands abhängen wird, ist der bevorzugteste Weg der vorliegenden Erfindung der orale. Die Dosierungen können in herkömmlicher Weise in Einheitsdosisform dargeboten und nach Jedem der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Duftkissen, Pastillen und Lutschpastillen, sowie flüssige Suspensionen und Elixiere. Obwohl die Beschreibung nicht beschränkend sein soll, soll sich die Erfindung auch nicht auf echte Lösungen von Atorvastatin-Calcium beziehen, bei denen die Eigenschaften, welche die festen Formen von Atorvastatin-Calcium unterscheiden, verloren gehen. Jedoch wird die Verwendung der neuen Formen zur Herstellung solcher Lösungen (z.B. zur Auslieferung, zusätzlich zu Atorvastatin, von einem Solvat zu der Lösung in einem bestimmten Verhältnis mit einem Solvat) als innerhalb der betrachteten Erfindung liegend angesehen.
  • Kapseldosierungen werden natürlich die feste Zusammensetzung innerhalb einer Kapsel, die aus Gelatine oder einem anderen herkömmlichen Verkapselungsmaterial hergestellt sein kann, enthalten. Tabletten und Pulver können beschichtet sein. Tabletten und Pulver können mit einer magensaftresistenten Schutzhülle überzogen sein. Die mit magensaftresistenten Schutzhüllen versehenen Pulverformen können Überzüge aufweisen, die Phthalsäurezelluloseacetat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer aus Styren und Maleinsäure, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat und ähnliche Materialien umfassen, und wenn es erwünscht ist, können sie mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln versehen sein. Eine beschichtete Tablette kann einen Überzug auf der Oberfläche der Tablette haben oder sie kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Körner mit einer magensaftresistenten Schutzhülle enthält.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung enthalten typischerweise von 0,5–100 mg des neuen Atorvastatin-Calciums der Form V oder Gemische davon mit anderen Formen von Atorvastatin-Calcium. Üblicherweise beträgt das gemeinsame Gewicht der Atorvastatin-Calcium-Formen einer Einheitsdosis von 2,5 mg bis 80 mg.
  • Nachdem so die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, werden die folgenden Beispiele angegeben, um spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu erläutern. Sie sollen in keiner Weise beschränkend sein.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Das Natriumsalz von Atorvastatin (52,2 g) wurde in Methanol (510 ml) gelöst und dann mit Wasser (1 l) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt, der Ethylacetat/Hexan (1 l) im Verhältnis 1:1 enthielt. Die Phasen wurden gemischt, indem Stickstoffgas durch den Scheidetrichter hindurchperlen gelassen wurde. Nach Beendigung des Stickstoffstroms trennten sich die Phasen, und die obere organische Phase wurde entfernt. Die untere wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat/Hexan (1 l) im Verhältnis 1:1 gewaschen und in einen Rundbodenkolben überführt. Es wurde Aktivkohle (10,2 g) hinzugefügt. Der Kolben wurde auf 50°C erhitzt, und die Lösung wurde für 2 h gerührt. Die Aktivkohle wurde anschließend durch Filtration durch Kieselgur entfernt, die Aktivkohle und der Kieselgur wurden mit Methanol (1540 ml) gespült und die Spülflüssigkeit und das Filtrat anschließend zu einer Atorvastatin-Natrium-Salzlösung vereinigt.
  • Die Menge des durch Reinigung erhaltenen Atorvastatins wurde mittels kalibrierter HPLC-Analyse der gereinigten Atorvastatin-Natrium-Salzlösung bestimmt. Auf der Grundlage dieser Analyse wurde eine Menge an Calciumacetat (8,38 g, 0,5 Äquivalente) in Wasser (1 ,9 l) gelöst und auf 60°C erhitzt. Die Atorvastatin-Natrium-Salzlösung wurde auf 63°C erhitzt, und die Lösun gen wurden durch langsame Zugabe der Calciumacetatlösung zu der Atorvastatin-Natrium-Salzlösung vereinigt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch gekühlt. Eine Kristallisation der Form V begann bei einer Temperatur von 43°C stattzufinden, und das Kühlen wurde fortgesetzt, bis die Kolbentemperatur 13°C erreichte.
  • Die Kristalle wurden durch langsame Vakuumfiltration isoliert und anschließend über wasserfreiem Silica für 5 Tage unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium-Salz der Form V getrocknet.
  • BEISPIEL 2
  • Atorvastatin-Calcium (10 g) wurde in Methanol (400 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu der methanolischen Lösung wurde unter Rühren langsam Wasser (300 ml) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde dann innerhalb von 3 h auf zwischen 10 und 15°C gekühlt. Präzipitation begann bei etwa 40°C. Die dicke Aufschlämmung wurde dann bei 50°C unter vermindertem Druck für 48 Stunden unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
  • BEISPIEL 3
  • Atorvastatin-Calcium (5 g) wurde in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser methanolischen Lösung wurde Wasser (100 ml) unter Rühren hinzugefügt. Präzipitation fand augenblicklich statt, und nach Kühlen der Aufschlämmung auf 50°C wurde das Präzipitat filtriert und bei 50°C unter vermindertem Druck für 48 h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
  • BEISPIEL 4
  • Atorvastatin-Calcium (5 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Die methanolische Lösung wurde in einen gerührten Reaktor gegeben, der Wasser (150 ml) bei 45°C enthielt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 10°C gekühlt, filtriert und bei 50°C unter vermindertem Druck für 48h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
  • BEISPIEL 5
  • Atorvastatin-Calcium (1 g) wurde in Ethanol (15 ml) nach Erhitzen gelöst. Zu dieser ethanolischen Lösung wurde Wasser (10 ml) unter Rühren hinzugefügt. Präzipitation fand augenblicklich statt. Das gelartige Präzipitat wurde ohne Vakuum filtriert und bei 50°C unter vermindertem Druck für 24 h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
  • BEISPIEL 6
  • Atorvastatin-Calcium (1 g) wurde in THF (25 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde Wasser (60 ml) unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und das Präzipitat (Gel) wurde ohne Vakuum filtriert und bei 50°C unter vermindertem Druck für 24 h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
  • Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf ihre bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Anhand dieser Beschreibung kann der Fachmann auf dem Gebiet Veränderungen erkennen, die an der Erfindung vorgenommen werden könnten und welche nicht von dem Schutzumfang und Gedanken der Erfindung, wie er oben beschrieben und hierin nachfolgend beansprucht ist, abweichen.

Claims (14)

  1. Kristalline Form von Atorvastatin-Calcium oder Hydrat davon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei 5,3 ± 0,2 und 8,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und einem breiten Peak bei 18–23 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 und 167,1 ppm.
  2. Kristalline Form von Atorvastatin-Calcium oder Hydrat davon nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei 5,3 ± 0,2 und 8,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und einem breiten Peak bei 18–23 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  3. Kristalline Form von Atorvastatin-Calcium oder Hydrat davon nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 und 167,1 ppm.
  4. Kristalline Form von Atorvastatin-Calcium oder Hydrat davon nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welche bis zu etwa 9 mol Wasser pro mol Atorvastatin-Calcium enthält.
  5. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form von Atorvastatin-Calcium oder eines Hydrats davon nach einem der vorangegangenen Ansprüche mit den Stufen, in denen man: a) ein Metall-, Ammonium- oder Alkylammonium-Salz von Atorvastatin in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Atorvastatin-Salzlösung löst, b) die Atorvastatin-Salzlösung mit einem Calciumsalz in Kontakt bringt und c) Atorvastatin-Calcium oder ein Hydrat davon isoliert.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Salz von Atorvastatin ein Metallsalz von Atorvastatin ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Metallsalz von Atorvastatin ein Natriumsalz von Atorvastatin ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das Calciumsalz Calciumacetat ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das Calciumsalz in einem Lösungsmittel gelöst wird und die Atorvastatin-Salzlösung mit dem Calciumsalz durch Zugabe der Calcium-Salzlösung zu der Atorvastatin-Salzlösung in Kontakt gebracht wird.
  10. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Calcium oder eines Hydrats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit den Stufen, in denen man a) Atorvastatin-Calcium in einem Lösungsmittel löst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tetrahydrofuran und hydroxylischen Lösungsmitteln besteht, unter Ausbildung einer Atorvastatin-Calcium-Salzlösung, b) zu der Atorvastatin-Calcium-Salzlösung Wasser hinzufügt und c) Atorvastatin-Calcium Form V oder Hydrate davon isoliert.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutische Menge an Atorvastatin-Calcium oder Hydraten davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
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