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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von Atorvastatin-Calcium,
Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
und Dosierungsformen, welche dieses enthalten.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Atorvastatin
ist ein Mitglied der Klasse von Arzneimitteln, die als Statine bezeichnet
werden. Statinarzneimittel sind derzeit die therapeutisch wirksamsten
Arzneimittel, die zur Reduzierung der Low-density-Lipoprotein- (LDL-)
Teilchenkonzentration im Blutstrom von Patienten mit einem Risiko
für eine
kardiovaskuläre
Erkrankung zur Verfügung
stehen. Eine hohe Menge an LDL in dem Blutstrom wurde mit der Bildung
von Koronarläsionen
in Verbindung gebracht, welche das Strömen von Blut behindern und
Thrombose abreißen
und fördern
können.
Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879
(9. Aufl. 1996). Von einer Reduzierung der Plasma-LDL-Mengen wurde
gezeigt, daß sie
das Risiko klinischer Ereignisse in Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung
und Patienten, die frei von einer kardiovaskulären Erkrankung sind, die aber
Hypercholesterolämie
haben, vermindern. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,
1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
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Der
Wirkmechanismus von Statinarzneimitteln wurde ziemlich detailliert
aufgeklärt.
Sie stören
die Synthese von Cholesterol und anderen Sterolen in der Leber,
indem sie das 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A-Reduktaseenzym
("HMG-CoA-Reduktase") kompetitiv hemmen.
HMG-CoA-Reduktase katalysiert die Umwandlung von HMG in Mevalonat,
was der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Biosynthese von
Cholesterol ist, und daher führt
ihre Hemmung zu einer Verminderung der Konzentration von Cholesterol
in der Leber. Very-low-density-Lipoprotein
(VLDL) ist das biologische Vehikel zum Transportieren von Cholesterol und
Triglyceriden von der Leber zu peripheren Zellen. VLDL wird in den
peripheren Zellen abgebaut, welche Fettsäuren freisetzen, die in Adipozyten
gespeichert oder vom Muskel oxidiert werden können. Das VLDL wird in Intermediate-density-Lipoprotein
(IDL) umgewandelt, welches entweder durch einen LDL-Rezeptor entfernt oder
in LDL umgewandelt wird. Verminderte Produktion von Cholesterol
führt zu
einer Erhöhung
der Anzahl von LDL-Rezeptoren und einer entsprechenden Verminderung
der Produktion von LDL-Teilchen durch den Metabolismus von IDL.
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Atorvastatin
ist der chemische Trivialname von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure. Die
freie Säure
neigt zur Lactonbildung. Die Molekülstruktur des Lactons ist durch
Formel (I) wiedergegeben.
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Atorvastatin
wird als das Hemi-Calciumsalz-Trihydrat unter dem Namen LIPITOR
von Warner-Lambert Co. vermarktet.
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Atorvastatin
wurde der Öffentlichkeit
zuerst offenbart und beansprucht in dem US-Patent Nr. 4,681,893.
Das Hemi-Calciumsalz, welches in Formel (II) dargestellt ist (nachfolgend "Atorvastatin-Calcium") ist in dem US-Patent
Nr. 5,273,995 offenbart. Dieses Patent lehrt, daß das Calciumsalz durch Kristallisation aus
einer Salzlösung,
die aus dem Austausch des Natriumsalzes mit CaCl2 resultiert,
erhalten und weiter durch Umkristallisation aus einem 5:3-Gemisch
von Ethylacetat und Hexan gereinigt wird. Beide dieser US-Patente sind
hierin durch Bezugnahme darauf enthalten.
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Die
vorliegende Erfindung umfaßt
eine neue Kristallform von Atorvastatin-Calcium sowohl im Hydrat- als
auch im Anhydratzustand. Polymorphismus ist die Eigenschaft einiger
Moleküle
und molekularer Komplexe, mehr als eine kristalline oder amorphe
Form im festen Zustand anzunehmen. Ein einzelnes Molekül, wie Atorvastatin
in Formel (I) oder der Salzkomplex von Formel (II), liefert eine
Vielfalt an Feststoffen mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften,
wie Löslichkeit,
Röntgendiffraktionsmuster
und Festkörper-13C-NMR-Spektrum. Die Unterschiede in den
physikalischen Eigenschaften von Polymorphen resultieren aus der
Orientierung und intermolekularen Wechselwirkungen von benachbarten
Molekülen
(Komplexen) in der Masse des Feststoffs. Dementsprechend sind Polymorphe
verschiedene Feststoffe, die die gleiche Molekülformel gemeinsam haben, welche
als analog zu einer Einheitszelle in der Metallurgie angesehen werden kann,
wobei sie dennoch unterschiedliche vorteilhafte und/oder nachteilige
physikalische Eigenschaften im Vergleich zu anderen Formen in der
Polymorphfamilie haben. Eine der wichtigsten physikalischen Eigenschaften
von pharmazeutischen Polymorphen ist deren Löslichkeit in wäßriger Lösung, insbesondere
deren Löslichkeit
in den Magensäften
eines Patienten. Wenn z.B. die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt
langsam ist, ist es für
ein Arzneimittel häufig
erwünscht,
daß es
gegenüber
Bedingungen im Magen oder Darm des Patienten unter langsamer Auflösung instabil
ist, so daß es
sich nicht in einer schädlichen
Umgebung ansammelt. Andererseits, wenn die Wirksamkeit eines Arzneimittels
mit maximalen Blutstrommengen des Arzneimittels korreliert, eine
Eigenschaft, die Statinarzneimittel gemeinsam haben, und vorausgesetzt,
daß das
Arzneimittel von dem GI-System schnell absorbiert wird, dann weist
eine sich schneller auflösende
Form wahrscheinlich eine erhöhte
Wirksamkeit gegenüber
einer vergleichbaren Menge einer sich langsamer auflösenden Form
auf.
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Das
US-Patent Nr. 5,969,156 offenbart drei Polymorphe von Atorvastatin,
die von den Erfindern dieser Formen als die Formen I, II und IV
bezeichnet werden. Obwohl die Erfinder des US-Patents Nr. 5,969,156
verschiedene Verarbeitungs- und therapeutische Vorteile ihrer Formen
gegenüber
amorphem Atorvastatin-Calcium beanspruchen, können Vorteile von anderen zuvor
unentdeckten Formen von Atorvastatin-Calcium noch realisiert werden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung liefert eine neue Form V von Atorvastatin-Calcium
in sowohl dem Anhydrat- als auch dem Hydratzustand, welche den Vorteil
höherer
Löslichkeit
in Wasser als Atorvastatin der Form I aufweisen. Die vorliegende
Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen
Form V sowie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen,
welche die neue Form enthalten.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
FIGUREN
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1 ist
ein Pulverröntgendiffraktogramm
von Atorvastatin-Calcium der Form V.
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2 ist
ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Atorvastatin-Calcium
der Form V.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
neue kristalline Form von Atorvastatin-Calcium der Form V unterscheidet
sich gut von den Kristallmodifikationen, die man durch Ausführung der
in den US-Patenten mit den Nummern 5,273,995 und 5,969,156 beschriebenen
Verfahren erhält,
bei Anwendung von Pulverröntgendiffraktion
und Festkörper-13C-kernmagnetischen Resonanztechniken.
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Das
Pulverröntgendiffraktogramm
der Form V (1) hat zwei mittlere Peaks bei
5,3 ± 0,2
und 8,3 ± 0,2
Grad 2Θ und
einen großen
Peak im Bereich von 18–23
Grad 2Θ mit
einem Maximum bei etwa 18,3 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta. Dieses Röntgenmuster
unterscheidet sich gut von demjenigen der bekannten Formen I, II, III
und IV und unterscheidet sich auch gut von dem Röntgenmuster von amorphem Atorvastatin-Calcium,
welches durch zwei breite Höcker
in den Bereichen von 8–14
Grad 2Θ und
15–26
Grad 2Θ gekennzeichnet
ist. Das Pulverröntgendiffraktogramm
von 1 wurde nach Methoden, die auf dem Gebiet bekannt
sind, und unter Verwendung eines Philips-Pulverröntgendiffraktometers mit einem
gekrümmten
Graphitmonochromator unter Verwendung eines Goniometers vom Modell
1050/70 erhalten. Es wurde Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å verwendet. Meßbereich:
3–30 Grad
2Θ.
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Das
Festkörper-13C-NMR-Spektrum der Form V ist durch die
folgenden chemischen Verschiebungen gekennzeichnet:
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δ (ppm)
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- 21,9
- 25,9
- 40,4
- 41,8
- 42, 3
- 63–73
(zwei breite Peaks)
- 115,6
- 118,9
- 122,5
- 128,7 (stark)
- 135,1
- 161,0
- 167,1
- 176–186
(breiter Peak)
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Das
Festkörper-13C-NMR-Spektrum (2) unterscheidet
sich gut von denjenigen der bekannten Formen I, II, III und IV und
unterscheidet sich auch von demjenigen der amorphen Form, welche
ein unterschiedliches Muster zeigt mit Verschiebungen, die signifikant
unterschiedlich sind gegenüber
denjenigen der Form V bei 21,0 ppm, 26,4 ppm, einem breiten Peak
im Bereich von 60–75
ppm mit einem Maximum bei 69,7 ppm und 138,8 ppm. Das Spektrum von 2 wurde
auf einem Bruker DMX-500 Digital F-NMR-Spektrometer, das bei 125,76
MHz betrieben wurde, erhalten. Das Instrument war mit einem BL-4
cpmas-Probenkopf und einem hochauflösenden/Hochleistungs- (HPHP)1H für
Feststoffe ausgerüstet.
Der magische Winkel und die Protonenentkopplungseffizienz wurden
vor der Beschaffung optimiert. Die Probe wurde mit einer Drehrate
von 5,0 kHz auf 4 mm Zirkoniumoxidrotoren gedreht.
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Atorvastatin-Calcium
der Form V kann bis zu 12% Wasser enthalten, was dem stöchiometrischen
Wert von 9 Wassermolekülen
pro Molekül
Atorvastatin-Calcium entspricht. Somit kann Atorvastatin-Calcium
der Form V in verschiedenen Zuständen
der Hydratisierung zwischen 0 und 9 Mol Wasser vorliegen.
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Die
vorliegende Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren für die Herstellung
von Atorvastatin-Calcium der Form V. Das Verfahren umfaßt die Stufen
des Lösens
eines Salzes von Atorvastatin in einem Lösungsmittel unter Ausbildung
einer Atorvastatin-Salzlösung,
optional das Entfernen von Verunreinigungen aus der Atorvastatin-Salzlösung, das
Inkontaktbringen der Atorvastatin-Salzlösung mit einem Calciumsalz
und das Isolieren von Atorvastatin-Calcium in der neuen Form V.
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Das
Atorvastatin-Salz der vorliegenden Erfindung umfaßt Alkalimetallsalze,
z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie
Magnesiumsalze, sowie Ammonium- und Alkyl-, Aryl- oder Alkarylammoniumsalze.
Die bevorzugten Atorvastatin-Salze sind Alkalimetallsalze, besonders
bevorzugt ist das Natriumsalz.
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Jedes
Lösungsmittel,
das in der Lage ist, das Atorvastatin-Salz zu lösen, und aus welchem Atorvastatin-Calcium
der Form V isoliert werden kann, ist ein geeignetes Lösungsmittel
der Erfindung. Die Wahl des Lösungsmittels
wird daher von der Auswahl des Atorvastatin-Salzes und des Calciumsalzes
abhängen.
Das Lösungsmittel
sollte unter solchen ausgewählt
werden, in welchen das Atorvastatin-Salz und das Calciumsalz wenigstens
schwer löslich
sind. Schwer löslich
bedeutet nicht wesentlich geringer löslich als 0,02 g/ml bei 50–60°C für das Atorvastatin-Salz
und nicht wesentlich weniger löslich
als 0,0002 M bei 10–15°C für das Calciumsalz.
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Geeignete
Lösungsmittel
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf hydroxylhaltige Lösungsmittel,
wie Wasser, Alkohole und Gemische davon, einschließlich hydroxylische
Lösungsmittel
und hydroxylische Lösungsmittelgemische,
die durch Zugabe einer Mineralsäure
oder einer Base entweder sauer oder basisch gemacht wurden. Bevorzugte
Lösungsmittel
sind Wasser, Methanol, Ethanol und Gemische davon.
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Das
Calciumsalz der vorliegenden Erfindung umfaßt organische und anorganische
Salze von Calcium, welche in der Lage sind, zu Ca2+ und
einer anorganischen Komponente zu dissoziieren, wenn sie zu der
Atorvastatin-Salzlösung
hinzugegeben werden. Unter den organischen Salzen, die verwendet
werden können, sind
Carboxylate und Sulfonate. Unter den Carboxylaten sind Niederalkylcarboxylate,
wie Acetat, Propionat, Butyrat und Tartrat, und Arylcarboxylate,
wie Benzoat und Phthalat, sowie Carboxylate höherer Alkyle, wie Stearat,
Dodecanoat und ähnliche.
Ebenfalls eingeschlossen sind Calciumascorbat und -succinat. Unter
den Sulfonaten, die verwendet werden können, sind Niederalkyl- und
Arylsulfonate, wie Calciummethansulfonat, Calciumbenzensulfonat
und Calcium-p-toluensulfonat. Die bevorzugten organischen Calciumsalze
sind niedere Carboxylatsalze, und das am meisten bevorzugte organische
Calciumsalz ist Calciumacetat.
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Abhängig von
der Löslichkeit
umfassen anorganische Salze, welche verwendet werden können, Halogensalze,
wie CaCl2, CaF2,
CaBr2 und Cal2,
sowie Calciumborat (B4CaO7),
Calciumtetrafluoroborat (CaBF4), Calciumcarbonat
(CaCO3), einbasisches Calciumphosphat (Ca(H2PO4)2),
zweibasisches Calciumphosphat (CaHPO4) und
dreibasisches Calciumphosphat (Ca(PO4)2), Calciumsulfat (CaSO4)
und Calciumhydroxid (Ca(OH)2) und Hydrate
davon.
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Ob
organisch oder anorganisch, das Calciumsalz wird vorzugsweise in
einer Menge hinzugefügt,
die ein halbes Mol Ca2+ pro Mol Atorvastatin
in der Atorvastatin-Salzlösung
liefert. Zum Beispiel, wenn das Atorvastatin-Salz Atorvastatin-Natrium
(AtorvastatinNa+) ist, dann ist etwa ein
halbes Mol Calciumsalz pro Mol des Atorvastatin-Salzes geeignet.
Wenn das Atorvastatin-Salz Atorvastatin-Magnesium ([Atorvastatin]2Mg2+) ist, dann
ist etwa ein Mol Calciumsalz pro Mol Atorvastatin-Salz geeignet.
Anderenfalls können
sich gemischte Salze ausbilden, die Atorvastatin enthalten.
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Das
Calciumsalz kann mit der Atorvastatin-Salzlösung in Kontakt gebracht werden,
indem man das Calciumsalz in einer im wesentlichen reinen Form,
d.h. entweder als einen Feststoff oder, wenn es eine Flüssigkeit
ist, als eine reine Flüssigkeit,
zu der Atorvastatin-Salzlösung
hinzufügt
oder vorzugsweise indem man zuerst eine Calciumsalzlösung herstellt
und dann die Atorvastatin-Salzlösung
und die Calciumsalzlösung
in Kontakt bringt. Es ist besonders bevorzugt, das Calciumsalz und
die Atorvastatin-Salzlösung
in Kontakt zu bringen, indem man zuerst das Calciumsalz in einem
Lösungsmittel
löst und
dann die Calciumsalzlösung
langsam zu der Atorvastatin-Salzlösung hinzufügt. Geeignete
Calciumsalzlösungsmittel
sind Lösungsmittel,
die zuvor als für
das Atorvastatin-Salz geeignete Lösungsmittel erwähnt wurden,
vorausgesetzt, daß das
Calciumsalz in dem jeweiligen Lösungsmittel
wenigstens schwer löslich
ist.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform,
bei der das Atorvastatin-Salz ein Atorvastatin-Alkalimetallsalz
ist und das Atorvastatin-Salz-Lösungsmittel
ein 1:2-Gemisch von Methanol:Wasser ist, ist das bevorzugte Calciumsalz
Calciumacetat und das bevorzugte Calciumsalzlösungsmittel ist Wasser. Wenn
das Calciumsalzlösungsmittel
Wasser ist, wird es bevorzugt in einer Menge eingesetzt, die etwa
eine 20–30
millimolare Lösung
des Calciumsalzes, besonders bevorzugt etwa eine 25 millimolare
Lösung
liefert.
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Darüber hinaus
werden die Atorvastatin- und Calciumsalze vorzugsweise bei erhöhter Temperatur
und bei den oben und in den Beispielen, welche folgen, offenbarten
Konzentrationen miteinander vereinigt, damit eine Kristallisation
der Form V durch Kühlen
der so gebildeten Atorvastatin-Calcium-Lösung eingeleitet werden kann.
Die erhöhte
Temperatur beträgt
vorzugsweise über
40°C und
unter 80°C,
besonders bevorzugt über 50°C und unter
70°C und
ganz besonders bevorzugt etwa 60°C.
Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß die Ausbeute an Atorvastatin-Calcium
der Form V durch Einstellen der Temperatur und der Konzentration optimiert
werden kann. Kristallisation von Atorvastatin-Calcium der Form V
kann auch durch Zugabe eines Impfkristalls aus Atorvastatin-Calcium,
vorzugsweise der Form V, eingeleitet werden, obwohl auch andere
Formen verwendet werden können.
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Sobald
sich Kristalle von Atorvastatin der Form V entweder spontan, beim
Kühlen,
nach Animpfen oder durch andere Einleitung kristallisiert haben,
können
die Kristalle durch Filtration oder andere herkömmliche Mittel, die auf dem
Gebiet bekannt sind, isoliert werden. Die isolierten Kristalle können auch
durch herkömmliche
Mittel getrocknet werden.
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Es
wurde auch herausgefunden, daß Atorvastatin-Calcium
in der Form V durch Lösen
von Atorvastatin-Calcium in THF oder Alkoholen, wie Methanol oder
Ethanol, und anschließende
Zugabe von Wasser als ein Antilösungsmittel
kristallisiert werden können.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
Zusammensetzung und Dosierungsform, welche die neue Form von Atorvastatin-Calcium
enthält.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate
und andere feste Zusammensetzungen, welche die neue Form V von Atorvastatin-Calcium
enthalten. Darüber
hinaus können
feste Zusammensetzungen der Form V, die von der vorliegenden Erfindung
umfaßt
sind, weiterhin Verdünnungsmittel,
wie von Zellulose abgeleitete Materialien, wie pulverisierte Zellulose,
mikrokristalline Zellulose, mikrofeine Zellulose, Methylzellulose,
Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose,
Carboxymethylzellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte
Zellulosen, Stärke, vorgelatinierte
Stärke,
anorganische Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat, und andere Verdünnungsmittel,
die der pharmazeutischen Industrie bekannt sind, umfassen. Noch
weitere geeignete Verdünnungsmittel
umfassen Wachse, Zucker und Zuckeralkohole, wie Mannitol und Sorbitol,
Acrylatpolymere und -copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
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Weitere
Arzneistoffträger,
die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, umfassen Bindemittel,
wie Akaziengummi, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Glucose
und andere Bindemittel, die in Verfahren der nassen und trockenen
Granulierung und dem direkten Pressen von Tabletten verwendet werden.
Arzneistoffträger,
die ebenfalls in einer festen Zusammensetzung von Atorvastatin-Calcium
der Form V vorhanden sein können,
umfassen weiterhin Sprengmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, niedrigsubstituierte
Hydroxypropylzellulose und andere. Darüber hinaus können Arzneistoffträger Tablettierungsgleitmittel
umfassen, wie Magnesium- und
Calciumstearat und Natriumstearylfumarat, Aromastoffe, Süßungsmittel,
Konservierungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Gleitmittel,
wie Siliciumdioxid.
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Die
Dosierungen umfassen Dosierungen, die für eine orale, bukkale, rektale,
parenterale (einschließlich
subkutane, intramuskuläre
und intravenöse),
inhalierende und konjunktivale Verabreichung geeignet sind. Obwohl
der geeignetste Weg in jedem Einzelfall von der Art und Schwere
des behandelten Zustands abhängen
wird, ist der bevorzugteste Weg der vorliegenden Erfindung der orale.
Die Dosierungen können
in herkömmlicher
Weise in Einheitsdosisform dargeboten und nach Jedem der auf dem
Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Dosierungsformen
umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln,
Suppositorien, Duftkissen, Pastillen und Lutschpastillen, sowie
flüssige
Suspensionen und Elixiere. Obwohl die Beschreibung nicht beschränkend sein
soll, soll sich die Erfindung auch nicht auf echte Lösungen von
Atorvastatin-Calcium beziehen, bei denen die Eigenschaften, welche
die festen Formen von Atorvastatin-Calcium unterscheiden, verloren
gehen. Jedoch wird die Verwendung der neuen Formen zur Herstellung
solcher Lösungen
(z.B. zur Auslieferung, zusätzlich zu
Atorvastatin, von einem Solvat zu der Lösung in einem bestimmten Verhältnis mit einem
Solvat) als innerhalb der betrachteten Erfindung liegend angesehen.
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Kapseldosierungen
werden natürlich
die feste Zusammensetzung innerhalb einer Kapsel, die aus Gelatine
oder einem anderen herkömmlichen
Verkapselungsmaterial hergestellt sein kann, enthalten. Tabletten und
Pulver können
beschichtet sein. Tabletten und Pulver können mit einer magensaftresistenten
Schutzhülle überzogen
sein. Die mit magensaftresistenten Schutzhüllen versehenen Pulverformen
können Überzüge aufweisen,
die Phthalsäurezelluloseacetat,
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat,
Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer aus Styren und Maleinsäure, ein
Copolymer aus Methacrylsäure
und Methylmethacrylat und ähnliche
Materialien umfassen, und wenn es erwünscht ist, können sie
mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln versehen sein.
Eine beschichtete Tablette kann einen Überzug auf der Oberfläche der
Tablette haben oder sie kann eine Tablette sein, die ein Pulver
oder Körner
mit einer magensaftresistenten Schutzhülle enthält.
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Bevorzugte
Einheitsdosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser
Erfindung enthalten typischerweise von 0,5–100 mg des neuen Atorvastatin-Calciums
der Form V oder Gemische davon mit anderen Formen von Atorvastatin-Calcium. Üblicherweise
beträgt
das gemeinsame Gewicht der Atorvastatin-Calcium-Formen einer Einheitsdosis
von 2,5 mg bis 80 mg.
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Nachdem
so die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung beschrieben
wurden, werden die folgenden Beispiele angegeben, um spezielle Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung zu erläutern. Sie sollen in keiner
Weise beschränkend
sein.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Das
Natriumsalz von Atorvastatin (52,2 g) wurde in Methanol (510 ml)
gelöst
und dann mit Wasser (1 l) verdünnt.
Die resultierende Lösung
wurde in einen Scheidetrichter überführt, der
Ethylacetat/Hexan (1 l) im Verhältnis
1:1 enthielt. Die Phasen wurden gemischt, indem Stickstoffgas durch
den Scheidetrichter hindurchperlen gelassen wurde. Nach Beendigung
des Stickstoffstroms trennten sich die Phasen, und die obere organische
Phase wurde entfernt. Die untere wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat/Hexan
(1 l) im Verhältnis
1:1 gewaschen und in einen Rundbodenkolben überführt. Es wurde Aktivkohle (10,2
g) hinzugefügt.
Der Kolben wurde auf 50°C
erhitzt, und die Lösung
wurde für
2 h gerührt.
Die Aktivkohle wurde anschließend
durch Filtration durch Kieselgur entfernt, die Aktivkohle und der
Kieselgur wurden mit Methanol (1540 ml) gespült und die Spülflüssigkeit
und das Filtrat anschließend
zu einer Atorvastatin-Natrium-Salzlösung vereinigt.
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Die
Menge des durch Reinigung erhaltenen Atorvastatins wurde mittels
kalibrierter HPLC-Analyse
der gereinigten Atorvastatin-Natrium-Salzlösung bestimmt. Auf der Grundlage
dieser Analyse wurde eine Menge an Calciumacetat (8,38 g, 0,5 Äquivalente)
in Wasser (1 ,9 l) gelöst
und auf 60°C
erhitzt. Die Atorvastatin-Natrium-Salzlösung wurde auf 63°C erhitzt,
und die Lösun gen
wurden durch langsame Zugabe der Calciumacetatlösung zu der Atorvastatin-Natrium-Salzlösung vereinigt.
Nach vollständiger
Zugabe wurde das Gemisch gekühlt.
Eine Kristallisation der Form V begann bei einer Temperatur von
43°C stattzufinden,
und das Kühlen wurde
fortgesetzt, bis die Kolbentemperatur 13°C erreichte.
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Die
Kristalle wurden durch langsame Vakuumfiltration isoliert und anschließend über wasserfreiem
Silica für
5 Tage unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium-Salz der Form V getrocknet.
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BEISPIEL 2
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Atorvastatin-Calcium
(10 g) wurde in Methanol (400 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu der
methanolischen Lösung
wurde unter Rühren
langsam Wasser (300 ml) hinzugefügt,
und die resultierende Lösung
wurde auf 60°C
erhitzt. Die Lösung
wurde dann innerhalb von 3 h auf zwischen 10 und 15°C gekühlt. Präzipitation begann
bei etwa 40°C.
Die dicke Aufschlämmung
wurde dann bei 50°C
unter vermindertem Druck für
48 Stunden unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
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BEISPIEL 3
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Atorvastatin-Calcium
(5 g) wurde in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser
methanolischen Lösung
wurde Wasser (100 ml) unter Rühren
hinzugefügt.
Präzipitation
fand augenblicklich statt, und nach Kühlen der Aufschlämmung auf
50°C wurde
das Präzipitat
filtriert und bei 50°C
unter vermindertem Druck für
48 h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
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BEISPIEL 4
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Atorvastatin-Calcium
(5 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Die methanolische Lösung wurde
in einen gerührten
Reaktor gegeben, der Wasser (150 ml) bei 45°C enthielt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf
10°C gekühlt, filtriert
und bei 50°C
unter vermindertem Druck für
48h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
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BEISPIEL 5
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Atorvastatin-Calcium
(1 g) wurde in Ethanol (15 ml) nach Erhitzen gelöst. Zu dieser ethanolischen
Lösung
wurde Wasser (10 ml) unter Rühren
hinzugefügt.
Präzipitation
fand augenblicklich statt. Das gelartige Präzipitat wurde ohne Vakuum filtriert
und bei 50°C
unter vermindertem Druck für
24 h unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
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BEISPIEL 6
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Atorvastatin-Calcium
(1 g) wurde in THF (25 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Wasser (60 ml) unter Rühren
hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde für
18 h bei Raumtemperatur gerührt, und
das Präzipitat
(Gel) wurde ohne Vakuum filtriert und bei 50°C unter vermindertem Druck für 24 h unter
Erhalt von Atorvastatin-Calcium der Form V getrocknet.
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Die
Erfindung wurde unter Bezugnahme auf ihre bevorzugten Ausführungsformen
beschrieben. Anhand dieser Beschreibung kann der Fachmann auf dem
Gebiet Veränderungen
erkennen, die an der Erfindung vorgenommen werden könnten und
welche nicht von dem Schutzumfang und Gedanken der Erfindung, wie
er oben beschrieben und hierin nachfolgend beansprucht ist, abweichen.