DE60203894T2 - Herstellung von nichtkristallinem atorvastatin?calcium - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Atorvastatincalcium, die unter dem chemischen Namen [(R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylamino)carbonyl-1H-pyrrol-1-heptansäure-Hemicalciumsalz bekannte Substanz, ist als ein HMG-CoA Reduktaseinhibitor bekannt und wird als ein Antihypercholesterolemisches Mittel eingesetzt. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin und Zwischenintermediate sind in den Patenten der Vereinigten Staaten mit den folgenden Nummern offenbart: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 und 5,397,792. Atorvastatin wird gewöhnlicher Weise als sein Calciumsalz hergestellt, da es ermöglicht, das Atorvastatin geeigneter Weise in den pharmazeutischen Formulierungen für die orale Verabreichung zu formulieren, z.B. in Tabletten, Kapseln, Pulvern und dergleichen.
- Atorvastatincalcium kann in einer amorphen Form oder in einer der kristallinen Formen (Form I, Form II, Form III und Form IV) existieren, welche in den PCT-Patentanmeldungen WO-A-97/3958 und WO-A-97/3959 offenbart sind. Es ist bekannt, dass die amorphen Formen verglichen zu den kristallinen Formen in einer Zahl an pharmazeutischen Substanzen unterschiedliche Lösungseigenschaften und Bioverfügbarkeitsmuster zeigen (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003–2007). Für einige therapeutische Indikationen ist die Bioverfügbarkeit einer der Schlüsselparameter, welche die Form der in einer pharmazeutischen Formulierung einzusetzenden Substanz bestimmen. Da Verfahren zur Kristallisation bzw. Herstellung der amorphen Substanz manchmal schwer durchzuführen sind, und weil das Produkt zu amorph/kristallinen-Mischungen führt, d.h. eine kristalline Form anstelle einer amorphen Form, gibt es konstanten Bedarf für Verfahren, welche die Herstellung einer nicht-kristallinen Form ohne gleichzeitige Formulierung der kristallinen Formen ermöglicht, d.h., welche die Umwandlung der kristallinen Form in die nicht-kristalline Form ermöglichen.
- Atorvastatincalcium ist die Substanz, welche sehr wenig wasserlöslich ist und es wurde herausgefunden, dass die kristallinen Formen weniger leicht löslich als die amorphe Form sind, was Probleme bei der Bioverfügbarkeit des Atorvastatins im Körper verursachen kann. Es wurde gefunden, dass die Produktion von amorphem Atorvastatincalcium gemäß den früher offenbarten Verfahren nicht gleichbleibend reproduzierbar war, und deshalb wurde ein Verfahren zur Umwandlung der kristallinen Formen von Atorvastatincalcium (in der Synthese von Atorvastatin erzeugt) in die amorphe Form entwickelt. Das Verfahren ist in der PCT-Patentanmeldung WO-A-97/3960 beschrieben und umfasst das Auflösen der kristallinen Form von Atorvastatincalcium in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels amorphes Atorvastatincalcium erhalten wird. Das bevorzugte nicht-hydroxylische Lösungsmittel wird aus der aus Tetrahydrofuran und einer Mischung von Tetrahydrofuran und Toluol bestehenden Gruppe ausgewählt. Der Nachteil des vorstehenden Verfahrens liegt hauptsächlich im Einsatz von wenig umweltfreundlichen Lösungsmitteln. Ein ähnliches Verfahren ist in der PCT- Patentanmeldung WO-A-00/71116 beschrieben und umfasst das Auflösen der kristallinen Form von Atorvastatincalcium in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie etwa zum Beispiel Tetrahydrofuran. Zu einer Lösung von Atorvastatincalcium wird ein unpolares organisches Lösungsmittel hinzugegeben, oder eine Lösung von Atorvastatincalcium wird zu einem unpolaren organischen Lösungsmittel hinzugegeben, um Atorvastatincalcium zu präzipitieren. Das erzeugte Präzipitat wird abfiltriert.
- Die Synthese von Atorvastatincalcium ist schwierig und demgemäß sind die Kosten für das Endprodukt hoch. Deshalb ist es eine Aufgabe, die Anzahl der Syntheseschritte in dem Verfahren zur Herstellung von Atorvastatincalcium zu minimieren und auf diese Art und Weise die Ausbeute zu verbessern.
- Die vorliegende Erfindung sieht die Umwandlung einer intermediären Verbindung mit der nachstehend gezeigten Formel (I) in ein nicht-kristallines, insbesondere amorphes Atorvastatincalcium vor, und zwar ohne dass Atorvastatinlacton und Atorvastatincalcium in der Form von Kristallen oder einer Mischung von Kristallen einer amorphen und kristallinen Form von Atorvastatincalcium vorher erzeugt werden muss. In einem weiteren Gesichtspunkt sieht die vorliegende Erfindung die Umwandlung von Atorvastatin in der Form eines Lactons in nicht-kristallines, insbesondere amorphes Atorvastatincalcium ohne Intermediaterzeugung von Atorvastatincalcium in der Form von Kristallen oder einer Mischung einer amorphen und kristallinen Form vor. In einem noch weiteren Gesichtspunkt sieht die vorliegende Erfindung ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit Atorvastatincalcium vor, welches direkt in der nicht-kristallinen und insbesondere amorphen Form hergestellt worden ist.
- Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung im ersten Gesichtspunkt ein neues Verfahren zur direkten Herstellung von nicht-kristallinem Atorvastatincalcium aus der folgenden intermediären Verbindung ohne die vorherige Umwandlung in Atorvastatinlacton beziehungsweise Atorvastatincalcium in einer kristallinen Form vor, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- a) Bereitstellen einer Lösung mit einer intermediären Verbindung mit der folgenden Formel (I) in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel: worin A eine gemeinsame Schutzgruppe oder separate Schutzgruppen für die Dihydroxygruppe bedeutet und B eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet;
- b) Durchführen des Entschützens der Dihydroxygruppe;
- c) Durchführen des Entschützens der Carbonsäureschutzgruppe; wobei die Reihenfolge der Schritte b) und c) umgekehrt werden kann;
- d) Konzentrieren der Lösung auf die Hälfte oder weniger des anfänglichen Volumens;
- e) Zugeben von Wasser im Überschuss des Volumens der konzentrierten Lösung;
- f) Zugeben eines Lösungsmittels, welches mit Wasser wenig mischbar oder nicht mischbar ist und in welchem Atorvastatincalcium unlöslich oder praktisch unlöslich ist, wobei ungefähr das gleiche oder ein höheres Volumen als das in Schritt e) hinzugegebene Wasservolumen eingesetzt wird;
- g) Optionales Durchführen einer Mischoperation und Trennen der zwei Phasen;
- h) Neutralisieren der wässrigen Phase;
- i) Umwandeln der Dihydroxycarbonsäureform von Atorvastatin in eine pharmazeutisch akzeptable Salzform; und
- j) Ausbilden eines Präzipitats des Atorvastatins, das in die pharmazeutisch akzeptable Salzform umgewandelt worden ist.
- Die Herstellung der intermediären Verbindung der Formel (I) ist in der
EP 0 330 172 und der WO 99/20492 beschrieben, wobei beide Dokumente hiermit durch Bezugnahme mit eingeschlossen werden. Die intermediäre Verbindung hat bevorzugt die folgende Formel (II): worin R1 und R2 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, oder R1 und R2 als (-CH2)n- zusammengenommen sind, wobei n gleich 4 oder 5 ist,
B gleich das folgende ist: - a) O-R3, wobei R3 das folgende ist
- – ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen, bevorzugt tert-Butyl, tert-Amyl oder α,α-Dimethylbenzyl, oder
- – eine drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppe,
- b) eine Gruppe der folgenden Formel: worin R4 und R5 unabhängigerweise Alkyl mit einem oder zehn Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopenthyl und Cyclohexyl, Aryl oder Aralkyl wie etwa Benzyl oder Phenyl sind, oder R4 und R5 zusammen eine 4- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffgruppe ausbilden, die optional ein oder mehrere Heteroatome wie etwa O enthält und optional mit einem Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist, z.B. -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH(R6)-(CH2)3-, -CH(R6)-(CH2)4-, -CH(R6)-(CH2)2-CH(R6)-, -CH(R6)-(CH2)3-CH(R6)-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2- und -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH(R6)-, wobei R6 Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist.
- Ein besonderes Beispiel für die als das Startmaterial eingesetzte intermediäre Verbindung ist die Verbindung mit der folgenden Formel (III):
- Im zweiten Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung von Atorvastatin in der Form eines Lactons in eine nicht-kristalline Form von Atorvastatincalcium. In diesem alternativen Verfahren wird Atorvastatin in der Form eines Lactons in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel bereitgestellt; eine Reaktion zur Öffnung des Lactonrings wird durchgeführt; und dann werden die Schritte, die vorstehend im Zusammenhang mit dem ersten Gesichtspunkt der Erfindung durch die Schritte d)–j) spezifiziert worden sind, durchgeführt.
- Kurzbeschreibung der Figur
- Die Figur zeigt ein Röntgenstrahlprüferdiffraktogramm von Atorvastatincalcium, das mit einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten worden ist.
- Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsformen beschrieben.
- Gemäß dem Verfahren wird die intermediäre Verbindung der Formel (I), insbesondere die der Formel (II) und insbesondere die der Formel (III), welche durch speziellere Schutzgruppen definiert sind, in einer Lösung bereitgestellt. Die Lösung kann im Lauf der Synthese der intermediären Verbindung bereitgestellt werden oder die Verbindung kann in einer geeigneten Menge, zum Beispiel 100 bis 300 ml (Maximum zur Konzentration des Intermediats von 80 g/Liter) eines nicht-hydroxylischen Lösungsmittels wie etwa, zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Aceton, Ethylacetat oder einer Mischung von diesen Lösungsmitteln gelöst werden; oder Mischungen der erwähnten Lösungsmitteln mit Toluol, n-Heptan, n-Hexan, Acetonitril im Volumenverhältnis von 1:0,01 bis 1:1,0. Dann wird die Entschützung der Hydroxylgruppen in der Nebenkette (in den 3- und 5-Positionen) der intermediären Verbindung durchgeführt, welche gewöhnlicherweise durch Zugabe einer Säure wie etwa Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Propansäure und Paratoluolsulfonsäure, durchgeführt. Die Menge der zu der intermediären Verbindung zugegebenen Säure liegt in einem molaren Verhältnis zwischen 1:0,05 bis 1:0,2 (für Monoprotonensäuren), bevorzugt zwischen 1:0,09 und 1:0,1. Die resultierende Lösung wird, während sie bevorzugt durch Rühren, Bewegen oder Schütteln der Lösung gemischt wird, bei einer Temperatur von 5 bis 40°C und bevorzugt bei Raumtemperatur derart gehalten, dass die intermediäre Verbindung (I), (II) bzw. (III) nicht länger mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) detektierbar ist. Dann wird die Entschützung der Carbonsäuregruppe (Entfernung der Gruppe B wie etwa R3, z.B., tert-Butyl) durchgeführt, welche gewöhnlicherweise durch Zugabe einer geeigneten Base wie etwa eines Alkalimetallhydroxids oder eines Erdalkalimetallhydroxids, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid bevorzugt sind, zu der Lösung zur Einstellung des pH der Lösung in einen Bereich von 8 bis 13 und bevorzugt von 9 bis 12 durchgeführt wird. Die resultierende Lösung wird, bevorzugt während sie durch Rühren, Bewegen oder Schütteln der Lösung vermischt wird, bei einer Temperatur von 5 bis 40°C und bevorzugt bei Raumtemperatur derart gehalten, so dass die Hydroxylgruppen-entschützte, noch Carbonsäuregruppen-geschützte intermediäre Verbindung nicht länger mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) detektierbar ist.
- Die Lösung wird dann zum Beispiel durch Verdampfung im Vakuum auf die Hälfte des anfänglichen Volumens oder geringer und bevorzugt auf zwischen 15 und 50% des anfänglichen Volumens und weiter bevorzugt auf ungefähr 1/4 des anfänglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit einem Wasservolumen im Überschuss des Volumens der konzentrierten Lösung, bevorzugt dem 0,6- bis 3-fachen des Volumens der konzentrierten Lösung verdünnt. Zu dieser Lösung wird unter Verwendung des gleichen oder eines höheren Volumens als dem vorher hinzugefügten Wasservolumen, bevorzugt dem 1- bis 5-fachen und weiter bevorzugt dem 2- bis 3-fachen des vorher hinzugegebenen Wasservolumens ein Lösungsmittel, welches schlecht mischbar oder unmischbar mit Wasser ist und in welchem Atorvastatincalcium unlöslich oder praktisch unlöslich ist hinzugegeben. Beispiele von zweckmäßigen Lösungsmitteln schließen Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ether, Diisopropylether oder dergleichen mit ein. Bevorzugt wird die resultierende Lösung stark vermischt, zum Beispiel durch Rühren, Bewegen oder Schütteln, und anschließend werden die Phasen getrennt. Dann wird die wässrige Phase bevorzugt schnell gerührt, bewegt oder geschüttelt, während eine Säure, z.B. eine der vorstehend erwähnten Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure, vorsichtig zur Neutralisation der Lösung, bevorzugt zur Einstellung des pH der wässrigen Phase in einen Bereich von 6,5 bis 8 und weiter bevorzugt auf einen pH von 6,8 bis 7,5, hinzugegeben.
- Dann wird die so erhaltene Dihydroxycarbonsäureform von Atorvastatin in eine pharmazeutisch akzeptable Salzform umgewandelt. Die am meisten bevorzugte Salzform ist das Calciumsalz. Dieses kann durch Erwärmen der resultierenden neutralisierten wässrigen Lösung auf eine Temperatur von 30 bis 40°C und bevorzugt auf ungefähr 35°C durchgeführt werden. Zu dieser Lösung, welche durch Rühren, Bewegen oder Schütteln schnell vermischt wird, wird eine 0,05 bis 0,5 M, bevorzugt 0,1 bis 0,3 M wässrige Lösung des entsprechenden Salzes hinzugegeben, welches entsprechend auf 30 bis 40°C und bevorzugt auf ungefähr 35°C vorerwärmt wurde. Um die bevorzugte Calciumsalzform von Atorvastatin zu erhalten, wird ein zweckmäßiges Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, Calciumcitrat, Calciumoxalat, Calciumchlorid oder Calciumiodid eingesetzt. Die Menge des zu der intermediäre Ausgangsverbindung hinzugegebenen Salzes liegt bevorzugt im molaren Verhältnis zwischen 1:1 und 1:1,55 und bevorzugt zwischen 1:1,13 und 1:1,135. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bevorzugt zweckmäßigerweise unter einer Mischoperation wie Rühren, Bewegen oder Schütteln über eine zweckmäßige Zeitdauer, zum Beispiel über 0,5 bis 3 Stunden und bevorzugt über ungefähr 1 bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C und bevorzugt zwischen 20 und 25°C gehalten.
- Dann wird ein Präzipitat des in die pharmazeutisch akzeptable Salzform umgewandelten Atorvastatin erzeugt.
- Dazu kann die resultierende Lösung auf eine geringere Temperatur, zum Beispiel auf eine Temperatur von 2 bis 15°C und bevorzugt von 4 bis 10°C abgekühlt werden. Anstelle des Kühlens der Lösung kann Atorvastatincalcium durch die Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels präzipitiert werden, in welchem Atorvastatincalcium schlecht löslich oder praktisch unlöslich ist.
- Als eine weitere Alternative kann Atorvastatincalcium durch Konzentrieren der Lösung, zum Beispiel in einem Vakuumverdampfer präzipitiert werden.
- Um das Atorvastatincalcium in der gewünschten nicht-kristallinen Form zu erzeugen, kann das ausgebildete Präzipitat durch geeignete Mittel erhalten werden, und kann somit gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden.
- Wenn die Ausgangssubstanz Atorvastatin in Form des Lactons ist, wird die Lactonverbindung (welche gemäß der vorstehend erwähnten Dokumente erzeugt werden kann) entsprechend in Lösung bereitgestellt. Ähnlich kann die Lösung im Laufe der Synthese der Lactonverbindung bereitgestellt werden oder die Lactonverbindung kann in einer geeigneten Menge, zum Beispiel 100 bis 300 ml eines nicht-hydroxylischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, gelöst werden.
- Dann wird eine Reaktion zur Öffnung des Lactonrings durchgeführt, welche zweckmäßigerweise durch Zugabe einer Base, zum Beispiel eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, wie vorstehend erwähnt, wie zum Beispiel NaOH, durchgeführt werden. Die Menge der zu dem Lacton hinzugegebenen Base liegt in einem molaren Verhältnis zwischen 1:0,2 und 1:0,6 und bevorzugt 1:0,29 und 1:0,57. Die resultierende Lösung wird auf eine geeignete Temperatur erwärmt, zweckmäßigerweise auf 40 bis 60°C und bevorzugt auf ungefähr 50°C, und bei dieser Temperatur für eine zweckmäßige Zeitdauer gehalten, bis die Lactonform nicht länger mittels TLC detektierbar ist.
- Anschließend wird die Lösung konzentriert und wie vorstehend beschrieben für die Herstellung der nicht-kristallinen Substanz der intermediären Verbindung (I) weiter behandelt (siehe die vorstehend beschriebenen Schritte d) bis j)).
- Gemäß dem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit Atorvastatincalcium in einer nicht-kristallinen Form die Herstellung von Atorvastatincalcium in einer nicht-kristallinen Form aus entweder einer intermediären Verbindung mit der Formel (I) (genauer gesagt der Formeln (II) oder (III)) oder aus der Lactonform und das Vermischen des so hergestellten nicht-kristallinen Atorvastatincalciums mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer herkömmlichen Art und Weise. Bevorzugt wird ein nicht-kristallines Atorvastatin in der Calciumsalzform hergestellt. Die pharmazeutische Formulierung ist im Allgemeinen feste in der Form von Tabletten Kapseln, Pulvern und dergleichen für die orale Verabreichung.
- Die so hergestellte pharmazeutische Formulierung kann zusätzlich zu dem somit direkt hergestellten nicht-kristallinen Atorvastatincalcium insbesondere dem Calciumhemisalz, einen oder mehrere Füllmittel wie etwa mikrokristalline Zellulose, Laktose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärke, Mannitol, Sorbitol und andere Polyole, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder Hydrogenphosphat, Sulfat, ein oder mehrere Bindemittel wie etwa Laktose, Stärken, modifizierte Stärke, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, mikrokristalline Zellulose, Zucker, Polyethylenglykole, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyehtylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Gelatine, Acacia Gum, Tragazanth, Polyvenylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilicat, ein oder mehrere Spaltmittel wie etwa Croscarmellose-Natrium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylstärke, Stärken und mikrokristalline Zellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Polyacrylin-Kalium, ein oder mehrere unterschiedliche Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, Talk, Magnesiumtrisilicat, Stearinsäure, Palmetinsäure, Carnaubawachs, Siliziumdioxid, ein oder mehrere Puffermittel wie etwa Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat, zweiwertiges Natriumphosphat, Calciumcarbonat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Sulfat, Natrium- oder Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulfat oder Mischungen von solchen Puffermitteln.
- Falls erforderlich kann die Formulierung ebenso oberflächenaktive Mittel und andere herkömmliche Komponenten für feste pharmazeutische Formulierungen wie etwa Färbemittel, Laken, Aromen und Adsorbentien mit einschließen. Als oberflächenaktive Mittel können die folgenden eingesetzt werden: ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulfat oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa unterschiedliche Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen- Copolymere), natürliche oder synthetische Lecithine, Ester von Sorbitan und Fettsäuren (wie etwa Span®, hergestellt von Atlas Chemie), Ester von Polyoxyethylensorbitan und Fettsäuren (wie etwa Tween® hergestellt von Atlas Chemie), polyoxyethyliertes hydriertes Verfahrensöl (wie etwa Cremophor®, hergestellt von BASF), Polyoxyethylenstearate (wie etwa Brij®, hergestellt von Atlas Chemie), Dimethylpolysiloxan oder irgendeine Kombination der vorstehend erwähnten oberflächenaktiven Mittel.
- Wenn die pharmazeutische Formulierung in der Form von beschichteten Tabletten (Dragees) vorliegt, kann die Beschichtung aus wenigstens einem Filmbildungsmittel wie etwa Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, wenigstens einem Weichmacher wie etwa Polyethylenglykolen, Dibuthylsebacat, Triethylcitrat und anderen pharmazeutischen Hilfssubstanzen, die herkömmlicherweise zur Filmbeschichtung eingesetzt werden, wie etwa Pigmenten, Füllmitteln und anderen, hergestellt werden.
- Die pharmazeutische Formulierung kann durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber keinesfalls darauf beschränkt.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- 4,37 g (0,0067 mol) der Verbindung III wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml 10-prozentige HCl wurden hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden 3,6 g (0,090 mol) festes NaOH hinzugegeben und für zusätzliche 30 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 50 ml konzentriert (verdampft mittels Vakuum). 50 ml Wasser und 80 ml Hexan wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und zu der schnell bewegten wässrigen Phase wurde 5 M HCl vorsichtig bis zu einem pH von 7,0 bis 7,5 hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 35°C erwärmt und 0,76 g (0,0043 mol) Ca(OAc)2 × H2O in 20 ml Wasser, vorerwärmt auf 35°C, wurden zu der bewegten Lösung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung zusätzlich für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Kühlschrank für 2 Stunden platziert. Das ausgebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2 × 20 ml) und bei 40°C für 18 Stunden getrocknet, um 3,75 g des nicht-kristallinen Produkts zu ergeben.
- Beispiel 2
- 3,00 g der Verbindung III wurden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 10 ml 10-prozentige HCl wurden hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 3,6 g festes NaOH hinzugegeben und die Lösung wurde für 30 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 1/4–1/5 des anfänglichen Volumens konzentriert (verdampft mittels Vakuum). Dann wurde die gleiche Menge an Wasser und die 1,6-fache Menge an Hexan zu dem Volumen der verbleibenden konzentrierten Lösung hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und zu der schnell bewegten wässrigen Phase wurde 5 M HCl vorsichtig bis zu einem pH von 7,0 hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 35°C erwärmt und 0,76 g Ca (OAc)2 × H2O in 20 ml Wasser, vorerwärmt auf 35°C, wurden zu der bewegten Lösung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung zusätzlich für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Kühlschrank für 2 Stunden platziert. Das ausgebildete Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C für 18 Stunden getrocknet, um 2,23 g des nicht-kristallinen Atorvastatincalcium zu ergeben.
- Das erhaltene nicht-kristalline Atorvastatincalcium hatte im Wesentlichen das in der Figur gezeigte Röntgenpulverdiffraktogramm. Das Röntgenpulverdiffraktogrammmuster wurde an einem Philips PW1710-Diffraktometer in der Reflexionsgeometrie aufgenommen. Das Instrument wurde mit einem Siliziumstandard regulär kalibriert. Die Probe wurde vor der Messung nicht zerkleinert. Der Standard-Philips-Rückladungsprobenhalter wurde eingesetzt. Die Probenlagerung, Anbringung und Datenaufnahme wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Instrumentelle Parameter: CuKα-Strahlung (30 mA, 40 kV, λ = 1,5406 Å), variabler Divergenzschlitz (annähernd 12 × 16 mm Bestrahlungsfläche), 0,4 mm Aufnahmeschlitz, Graphitmonochromator auf der Sekundärseite, Scintillationszähler.
- Datenaufnahmeparameter: 2θ-Bereich von 4 bis 37°C, Schrittaufnahmemodus in Schritten von 0,04°2θ, Integrationszeit 1 s bei jedem Schritt.
Claims (22)
- Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin in einer nicht-kristallinen Form, welches das Folgende umfasst: a) Bereitstellen einer Lösung mit einer intermediären Verbindung mit der folgenden Formel (I) in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel: worin A eine gemeinsame Schutzgruppe oder separate Schutzgruppen für die Dihydroxygruppe bedeutet und B eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet; b) Durchführen des Entschützens der Dihydroxygruppe; c) Durchführen des Entschützens der Carbonsäureschutzgruppe; wobei die Reihenfolge der Schritte b) und c) umgekehrt werden kann; d) Konzentrieren der Lösung auf die Hälfte oder weniger des anfänglichen Volumens; e) Zugeben von Wasser im Überschuss des Volumens der konzentrierten Lösung; f) Zugeben eines Lösungsmittels, welches mit Wasser wenig mischbar oder nicht mischbar ist und in welchem Atorvastatincalcium unlöslich oder praktisch unlöslich ist, wobei ungefähr das gleiche oder ein höheres Volumen als das in Schritt e) hinzugegebene Wasservolumen eingesetzt wird; g) Optionales Durchführen einer Mischoperation und Trennen der zwei Phasen; h) Neutralisieren der wässrigen Phase; i) Umwandeln der Dihydroxycarbonsäureform von Atorvastatin in eine pharmazeutisch akzeptable Salzform; und j) Ausbilden eines Präzipitats des Atorvastatins, das in die pharmazeutisch akzeptable Salzform umgewandelt worden ist.
- Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Lösung mit der intermediären Verbindung mit der folgenden Formel (II) in Schritt a) bereitgestellt wird: worin R1 und R2 unabhängigerweise Wasserstoff, Alkyl aus ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, oder R1 und R2 als (-CH2)n- zusammengenommen sind, wobei n gleich 4 oder 5 ist, B gleich das folgende ist: a) O-R3, wobei R3 das folgende ist – ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl aus einem bis acht Kohlenstoffatomen (R3 ist tert-Butyl, tert-Amyl oder α,α-Dimethylbenzyl), oder – eine drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppe, b) eine Gruppe der folgenden Formel: worin R4 und R5 unabhängigerweise Alkyl mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl aus drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sind, oder R4 und R5 zusammen eine vier- bis sechsgliedrige Kohlenwasserstoffbrückengruppe ausbilden, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einem Alkyl aus einem bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Entschützen der Dihydroxygruppe in Schritt b) durch Zugeben einer Säure und durch Halten oder Mischen der Lösung bei einer Temperatur von 5 bis 40°C durchgeführt wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Entschützen der Carbonsäureschutzgruppe in Schritt c) durch Zugeben einer Base zur Einstellung des pH der Lösung in einem Bereich von 8 bis 13 und durch Halten oder Mischen der Lösung bei einer Temperatur von 5 bis 40°C durchgeführt wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in Schritt d) die Lösung auf 15 bis 50% des anfänglichen Volumens konzentriert wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Wasser in Schritt e) in der 0,6 bis 3-fachen Menge, relativ zu dem Volumen der konzentrierten Lösung, hinzugegeben wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Wasser in Schritt e) in der 0,6 bis 1,5-fachen Menge, relativ zu dem Volumen der konzentrierten Lösung, hinzugegeben wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Lösungsmittel in Schritt f) in einer Menge vom 1 bis 5-fachen des in Schritt e) im Voraus hinzugegebenen Wasservolumens hinzugegeben wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Neutralisieren der wässrigen Phase in Schritt h) durch Zugeben einer Säure zu der wässrigen Phase durchgeführt wird, um ihren pH auf einen Bereich von 6,5 bis 8 einzustellen.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Umwandlung in Schritt e) durch Erwärmen der neutralisierten wässrigen Lösung auf eine Temperatur von 30 bis 40°C und dann durch Zugeben einer wässrigen Lösung des korrespondierenden Salzes, die auf 30 bis 40°C vorerwärmt worden ist, durchgeführt wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder 11, wobei nach der Zugabe eines korrespondierenden Salzes die Lösung unter einer Mischoperation bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 30°C gehalten wird.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, 11 oder 12, wobei das Salz ein Calciumsalz ist.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Präzipitationsschritt j) das Einstellen der Temperatur der Lösung in einen Bereich von 2 bis 15°C umfasst, um ein Präzipitat aus nicht-kristallinem Atorvastatin in der pharmazeutisch akzeptablen Salzform zu erzielen.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Präzipitationsschritt j) das Zugeben eines organischen Lösungsmittels umfasst, welches mit Wasser mischbar ist und in welchem Atorvastatin praktisch unlöslich oder unlöslich ist.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Präzipitationsschritt j) das Konzentrieren der Lösung umfasst.
- Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und 14 bis 16, welches einen weiteren Schritt k) umfasst, und zwar das Abfiltrieren des ausgebildeten Präzpitats, das Waschen des Präzipitats mit Wasser und das Trocknen des Präzipitats, um nicht-kristallines Atorvastatincalcium zu erzeugen.
- Ein Verfahren zur Herstellung von Atorvastatincalcium in einer nicht-kristallinen Form, welches das Folgende umfasst: – Bereitstellen von Atorvastatin in der Form eines Lactons in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel; – Durchführen einer Reaktion zur Öffnung des Lactonrings; und dann – Durchführen der in Anspruch 1 definierten Schritte d) bis j).
- Das Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Lactonring durch Zugeben einer Base und Erwärmen der Lösung auf eine Temperatur von 40 bis 60°C geöffnet wird.
- Das Verfahren nach Anspruch 18, wobei irgendeiner der Verfahrensschritte, wie sie in den Ansprüchen 6 bis 17 definiert sind, in Verbindung mit den Schritten d) bis f) und h) bis k) durchgeführt werden.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit Atorvastatin in einer nicht-kristallinen Form, umfassend das Herstellen von Atorvastatin in einer nicht-kristallinen Form gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 18 und das Vermischen von diesem mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- Das Verfahren nach Anspruch 21, wobei das nichtkristalline Atorvastatin in der Calciumsalzform hergestellt wird.
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ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
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ES2304335T3 (es) | 2005-11-21 | 2010-05-19 | Warner-Lambert Company Llc | Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio. |
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WO2007088553A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
CN100406438C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-07-30 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法 |
WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
WO2009052246A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Ovokaitys, Todd, F. | Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same |
WO2009139730A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium |
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CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompany | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
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HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
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