RS51010B - Pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma - Google Patents
Pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijumaInfo
- Publication number
- RS51010B RS51010B YUP-568/03A YUP56803A RS51010B RS 51010 B RS51010 B RS 51010B YU P56803 A YUP56803 A YU P56803A RS 51010 B RS51010 B RS 51010B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- solution
- volume
- calcium
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje atorvastatina u nekristalinskoj formi, naznačen time, što podrazumeva:a) obezbeđivanje rastvora koji sadrži intermedijarno jedinjenje koje ima sledeću formulu (I) u nehidroksilnom rastvaraču:gde A označava zajedničku protektivnu grupu ili zasebne protektivne grupe za dihidroksi grupu i B označava karbonsko-kiselinsku protektivnu grupu;b) sprovođenje deprotektovanja dihidroksi grupe;c) sprovođenje deprotektovanja karbonsko-kiselinske protektivne grupe; gde redosled koraka b) i c) može biti obrnut;d) koncentrovanje rastvora do približno polovine inicijalne zapremine ili manje;e) dodavanje vode u zapremini većoj od zapremine koncentrovanog rastvora;f) dodavanje približno iste ili veće zapremine nego stoje zapremina vode dodate u koraku e), rastavarača koji se slabo meša ili se ne meša sa vodom i u kome je atorvastatin-kalcijum nerastvorljiv ili praktično nerastvorljiv;g) po slobodnom izboru obavljanje operacije mešanja, i razdvajanje dve faze;h) neutralizovanje vodene faze;i) konvertovanje dihidroksi-karbonskokiselinske forme atorvastatina u farmaceutski prihvatljivu formu soli; ij) formiranje precipitata atorvastatina konvertovanog u pomenutu farmaceutski prihvatljivu formu soli.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.
Description
Oblast tehnike
Atorvastatin-kalcijum, supstanca poznata po hemijskom imenu hemikalcijumova so [(R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenii)-b,d-dihidroksi-5-( 1 -metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)karbonil-lH-pirol-l-heptanske kiseline, poznata je kao inhibitor HMG-CoA reduktaze i koristi se kao antihiperholesterolemijsko sredstvo. Postupci za pripremanje atorvastatina i ključni intermedijari objavljeni su u United States Patent Numbers: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124.482; 5.149.837; 5,155.251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126: 5,342,952 i 5,397,792. Atorvastatin se obično priprema kao kalcijumova so pošto se time omogućava da se atorvastatin konvencionalno formuliše u farmaceutske formulacije, na primer, u tablete, kapsule, praškove i slično, za oralnu primenu.
Atorvastatin-kalcijum može da postoji u amorfnoj formi ili u jednoj od kristalinskih formi (Forma I, Forma II, Forma III i Forma IV), koje su otkrivene u PCT patentnoj prijavi VVO-A-97/3958 i WO-A-97/3959. Poznato je da amorfne forme brojnih farmaceutskih supstanci ispoljavaju različite osobine rastvorljivosti i obrasce bioraspoloživosti u poređenju sa kristalinskim formama (Konno, T.,Chem. Pharm. Buli.,1990, 38: 2003-2007). Za neke terapijske indikacije, bioraspoloživost je jedan od ključnih parametara koji određuju formu supstance koja će se koristiti u farmaceutskoj formulaciji. Pošto su postupci za kristalizaciju i pripremanje, respektivno, amorfne supstance, ponekad teški za izvođenje i kako se kao proizvod dobijaju amorfno-kristalinske smeše, to jest kristalinska forma umesto amorfne forme, postoji stalna potreba za postupcima koji omogućavaju pripremanje nekristalinske forme bez istovremenog formulisanja kristalinskih formi, to jest koji će omogućiti konverziju kristalinske forme u nekristalinsku formu.
Atorvastatin-kalcijum je supstanca koja je veoma slabo rastvođjiva u vodi, i nađeno je da se kristalinske forme manje lako rastvaraju nego amorfna forma što može da prouzrokuje probleme u bioraspoloživosti atorvastatina u telu. Nađeno je da proizvodnja amorfnog atorvastatin-kalcijuma prema prethodno otkrivenim postupcima nije konzistentno reproducibilna, pa je stoga razvijen postupak za konvertovanje kristalinskih formi atorvastatin-kalcijuma (formiranih u sintezi atorvastatina) u amorfnu formu. Postupak je opisan u PCT patentnoj prijavi WO-A-97/3960 i podrazumeva rastvaranje kristalinske forme atorvastatin-kalcijuma u nehidroksilnom rastvaraču i posle uklanjanja rastvarača dobijanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma. Poželjni nehidroksilni rastvarao je odabran iz grupe koja sadrži tetrahidrofliran, i mešavinu tetrahidrofurana i toluena. Nedostatak gornjeg postupka je primarno korišćenje rastvarača koji su nepovoljni za prirodnu sredinu. Sličan postupak je opisan u PCT patentnoj prijavi VVO-A-00/71116 i podrazumeva rastvaranje kristalinske forme atorvastatin-kalcijuma u nehidroksilnom rastvaraču, kao što je, na primer, tetrahidrofuran. U rastvor atorvastatin-kalcijuma dodaje se nepolarni organski rastavarač, ili se rastvor atorvastatin-kalcijuma dodaje u nepolarni organski rastvarač, kako bi se omogućilo da atorvastatin-kalcijum precipitira. Formirani precipitata se filtrira.
Sinteza atorvastatin-kalcijuma je zahtevna i cena konačnog proizvoda je, prema tome, visoka. Zato je cilj bio da se minimizira broj sintetskih koraka u postupku pripremanja atorvastatin-kalcijuma i da se na taj način poboljša prinos.
Predmetni pronalazak obezbeđuje konverziju intermedijarnog jedinjenja koje ima formulu (I), prikazano dole, u nekristaJinski, bliže, amorfni, atorvastatin-kalcijum bez potrebe za prethodnim formiranjem atorvastatin-laktona i atorvastatin-kalcijuma u formi kristala ili mešavine kristala amorfne i kristalinske forme atorvastatin-kalcijuma. U još daljem aspektu, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje konverziju atorvastatina u formi laktona u nekristalinski, bliže, amorfni, atorvastatin-kalcijum bez intermedijarnog formiranja atorvastatin-kalcijuma u formi kristala ili mešavine amorfne i kristalinske forme. U daljem aspektu, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremanje farmaceutske formulacije koja sadrži atorvastatin-kalcijum pripremljen direktno u nekristalinskoj, bliže, u amorfnoj formi.
Prema tome, predmetni pronalazak u prvom aspektu obezbeđuje novi postupak za direktno pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma od sledećeg intermedijarnog jedinjenja bez prethodne transformacije u atorvastatin-lakton ili atorvastatin-kalcijum u kristalinskoj formi, respektivno, postupak koji podrazumeva sledeće korake: a) obezbeđivanje rastvora koji sadrži intermedijarno jedinjenje koje ima sledeću formulu (I) u nehidroksilnom rastvaraču:
gde A označava zajedničku protektivnu grupu ili zasebne protektivne grupe za dihidroksi grupu i B označava karbonsko-kiselinsku protektivnu grupu; b) sprovođenje deprotektovanja dihidroksi grupe; c) sprovođenje deprotektovanja karbonsko-kiselinske protektivne grupe;
gde redosled koraka b) i c) može biti obrnut; d) koncentrovanje rastvora do približno polovine inicijalne zapremine ili manje, e) dodavanje vode u zapremini većoj od zapremine koncentrovanog rastvora; f) dodavanje približno iste ili veće zapremine nego što je zapremina vode dodate u koraku e), rastavarača koji se slabo meša ili se ne mesa sa vodom i u kome je atorvastatin-kalcijum nerastvorljiv ili praktično nerastvorljiv; g) po slobodnom izboru obavljanje operacije mešanja, i razdvajanje dve faze; h) neutralizovanje vodene faze;
i) konvertovanje dihidroksikarbonsko-kiselinske forme atorvastatina u
farmaceutski prihvatljivu formu soli; i
j) formiranje precipitata atorvastatina konvertovanog u pomenutu farmaceutski prihvatljivu formu soli.
Pripremanje intermedijarnog jedinjenja formule (I) opisano je u EP 0 330 172 i WO 99/20492, oba dokumenta su ovim obuhvaćena referencom. Intermedijarno jedinjenje poželjno ima sledeću formulu (II):
gde su Rii R? nezavisno vodonik, alkil sa jednim do tri ugljenikova atoma, ili
fenil, ili Ri i R2su uzeti zajedno kao (-CH2)n- gde je n 4 ili 5, i Bje
a) 0-R3 gde je R3
- linearno-lančani ili granato-lančani alkil sa jednim do osam ugljenikovih atoma,
poželjno tert-butil, tert-amil ili a,a-dimetilbenzil, ili
- tro- do šestočlana cikloalkil grupa,
b) grupa formule:
gde su R4i R, nezavisno alkil sa jednim do deset ugljenikovih atoma, cikloalkil sa
tri do sedam ugljenikovih atoma, na pr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, aril ili aralkil kao što su benzil ili fenil, ili R4i R5zajedno formiraju četvoro- do šestočlanu ugljovodoničnu veznu grupu koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma kao Što je 0, i po slobodnom izboru je supstituisana alkilom sa jednim do četiri ugljenikova atoma, na pr. -(CH2)4-, -
(CH2)5-, -CH(R6)-(CH2)3-, -CH(R6)-(CH2)4-, -CH(R*)-(CH2)2-CH(R6)-, -CH(Re)-(CH2)3-CH(R6)-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH(R*)-CH2-0-CH2-CH2- i -CH(Re)-CH2-0-CH2-CH(R6), gde je R^alkil sa jednim do četiri ugljnikova atoma.
Poseban primer intermedijarnog jedinjenja koje se koristi kao polazni materijal je jedinjenje koje ima sledeću formulu (III):
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je dalje vezan za postupak za konverziju atorvastatina u formi laktona u nekristalinsku formu atorvastatin-kalcijuma. U ovom alternativnom postupku, u nehidroksilnom rastvaraču se obezbeđuje atorvastatin u formi laktona; vrši se reakcija za otvaranje laktonskog prstena; i zatim se sprovode koraci definisani kao koraci d) do j) specifikovani gore u vezi sa prvim aspektom pronalaska.
Kratak opis Slike
Slika prikazuje difraktogram X zraka za prah za atorvastatin-kalcijum dobijen u postupku prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak se detaljnije opisuje upućivanjem na sledeće pojavne forme.
Prema postupku, intermedijarno jedinjenje formule (I), naročito ono formule (II) i osobito, ono formule (III) definisano specifičnijim protektivnim grupama, obezbeđuje se u rastvoru. Rastvor može da se dobije tokom sinteze intermedijarnog jediujenja, ili jedinjenje može da se rastvori u pogodnoj količini, na primer u 100 do 300 ml (maksimalno do koncentracije intermedijara od 80 g/litru), nehidroksilnog rastvarača, kao što je, na primer, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, aceton, etil-acetat ili mešavini ovih rastvarača; ili mešavini pomenutih rastvarača sa toluenom, n-heptanom, n-heksanom, acetonitrilom u zapreminskom odnosu između 1:0.01 i 1:1.0. Zatim se obavi deprotektovanje hidroksilnih grupa u bočnom lancu (na pozicijama 3 i 5) intermedijarnog jedinjenja, koje uobičajeno može da se izvrši dodavanjem kiseline kao što su mineralne kiseline, na primer razblažene hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, mravlja kiselina, propanska kiselina, para-toluensulfonska kiselina. Količine dodate kiseline i intermedijarnog jedinjenja stoje u molarnom odnosu između 1:0.05 i 1:0.2 (za monoprotonske kiseline), poželjno između 1:0.09 i 1:0.1. Dobijeni rastvor se drži, poželjno uz mešanje rastvora mešalicom, agitacijom ili mućkanjem, na temperaturi od 5 do 40°C, poželjno na sobnoj temperaturi tako da intermedijarno jedinjenje (I), (II) ili (III), respektivno, nije više detektabilno pomoću tankoslojne hromatografije{ thin- layer chromatography,TLC). Tada se obavlja deprotektovanje karboasko-kiselinske grupe (uklanjanje dela B kao što je R3, na pr. tert-butil), što uobičajeno može da se učini dodavanjem pogodne baze kao što je hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemno-alkalnog metala, na primer natrijum-hidro ksida, kalijum-hidroksida, litijum-hidroksida, barijum-hidroksida i slično, natrijum- ili kalij um-hidroksid su poželjni, u rastvor kako bi se podesilo da pH vrednost rastvora bude u opsegu od 8 do 13, poželjno od 9 do 12. Dobijeni rastvor se drži, poželjno uz mešanje rastvora mešalicom, agitacijom ili mućkanjem, na temperaturi od 5 do 40°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tako da se intermedijarno jedinjenje sa deprotektovanim hidroksil grupama i još uvek protektovanom karbonsko-kiselinskom grupom više ne detektuje pomoću tankoslojne hromatografije (TLC).
Rastvor se zatim koncentruje, na primer evaporacijom u vakuumu, do približno polovine inicijalne zapremine ili manje, poželjno između 15 i 50% inicijalne zapremine i poželjnije do oko 1/4 inicijalne zapremine. Koncentrovani rastvor se razblaži zapreminom vode koja je veća od zapremine koncentrovanog rastvora, poželjno za 0.6 do 3 puta od zapremine koncentrovanog rastvora. U ovaj rastvor se doda, korišćenjem približno iste ili više zapremine, poželjno 1 do 5 puta, i poželjnije 2 do 3 puta od zapremine prethodno dodate vode, rastvarač koji se slabo meša ili se ne meša sa vodom i u kome je atorvastatin-kalcijum nerastvorljiv ili praktično nerastvorljiv. Primeri pogodnih rastvarača uključuju heksan, heptan, cikloheksan, etar, diizopropil-etar ili slično. Poželjeno, dobijeni rastvor se snažno meša, na primer, mešalicom, agitacijom ili mućkanjem, i faze se zatim razdvajaju. Tada se vodena faza, poželjno, brzo meša, agitira ili mućka dok se pažljivo dodaje kiselina, na pr. ranije pomenuta mineralna kiselina kao Što je.hlorovodonična kiselina, kako bi se rastvor neutralizovao, poželjno podešavanjem pH vrednosti vodene faze u opseg od 6.5 do 8, poželjnije od 6.8 do 7.5.
Zatim se tako dobijena dihidroksi-karbonskokiselinska forma atorvastatina konvertuje u farmaceutski prihvatljivu formu soli. Najpoželjnija forma soli je kalcijumova so. Ovo može da se obavi zagrevanjem rezultujućeg neutralizovanog vodenog rastvora na temperaturu od 30 do 40°C, poželjno na oko 35°C. U ovaj rastvor, koji se brzo meša mešalicom, agitacijom ili mućkanjem, doda se 0.05 do 0.5M, poželjno 0.1 do 0.3M vodeni rastvor odgovarajuće soli koji je odgovarajuće prethodno zagrejan na 30 do 40°C, poželjno na oko 35°C. Da bi se dobila poželjna kalcijumova so atorvastatina, koristi se podesna kalcijumova so, poželjno kalcij um-acetat, kalcij um-citrat, kalcij um-oksal at, kalcijum-hlorid ili kalcijum-jodid. Po završenom dodavanju, smeša se poželjno drži, pogodno uz operaciju mešanja mešalicom, agitacijom ili mućkanjem, tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, na primer 0.5 do 3 sata i poželjno oko 1 do 2 sata, na temperaturi između 10 i 30°C, poželjno između 20 i 25°C.
Zatim se formira precipitat atorvastatina konvertovanog u pomenutu farmaceutski prihvatljivu formu soli. U ovom cilju, rezultujući rastvor može da se ohladi na nižu temperaturu, na primer na temperaturu od 2 do 15°C, poželjno od 4 do 10°C. Umesto hlađenjem rastvora, atorvastatin-kalcijum može takođe da precipitira dodavanjem organskog rastvarača koji se meša sa vodom u kome se atorvastatin-kalcijum slabo rastvara ili se praktično ne rastvara.
Kao dalja alternativa, atorvastatin-kalcijum može da precipitira koncentrovanjem rastvora, na primer, u vakuumskom evaporatoru.
Za dobijanje atorvastatin-kalcijuma u željenoj nekristalinskoj formi, formirani precipitat može da se dobije odgovarajućim načinima i, takav, može da se filtrira, ispere vodom i suši.
U slučaju da je polazna supstanca atorvastatin u formi laktona, laktonsko jedinjenje (koje može da se proizvode prema gore pomenutim referencama) se na odgovarajući način obezbeđuje u rastvoru. Tako, rastvor može da se obezbedi u toku sinteze laktonskog jedinjenja, ili laktonsko jedinjenje može da se rastvori u odgovarajućoj količini, na primer u 100 do 300 ml nehidroksilnog rastvarača, kao što je, na primer, tetrahidrofuran.
Zatim se odvija reakcija otvaranja laktonskog prstena, što se pogodno čini dodavanjem baze, na primer hidroksida alkalnog metala ili hidroksida zemno-alkalnog metala, kako je pomenuto ranije, na pr. NaOH. Količine dodate baze i laktona stoje u molarnom odnosu između 1:0.2 i 1:0.6, poželjno 1:0.29 i 1:0.57. Dobijeni rastvor se zagreje na odgovarajuću temperaturu, pogodno na 40 do 60°C i poželjno na oko 50°C, i održava na toj temperaturi odgovarajući period vremena dok laktonska forma ne prestane da se detektuje pomoću TLC.
Zatim se rastvor koncentruje i dalje procesuje kako je gore opisano za pripremanje nekristalinske supstance od intermedijarnog jedinjenja (I) (videti korake d) do j) opisane gore).
Prema trećem aspektu predmetnog pronalaska, postupak za pripremanje farmaceutske formulacije koja sadrži atorvastatin-kalcijum u nekristalinskoj formi podrazumeva pripremanje atorvastatin-kalcijuma u nekristalinskoj formi od intermedijarnog jedinjenja koje ima formulu (I) (specifičnije formule (II) ili (III)) ili od laktonske forme, i mešanje tako pripremljenog nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, na uobičajeni način. Poželjno, pripremljen je nekristalinski atorvastatin u formi kalcijumove soli. Farmaceutska formulacija je obično u čvrstom stanju u vidu tableta, kapsula, praškova i slično, za oralnu primenu.
Tako pripremljena farmaceutska formulacija može da uključi, pored na taj način direktno pripremljenog nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma, bliže, kalcijumove hemisoli, jednu ili više potpornih supstanci kao što su mikrokristalinska celuloza, laktoza, šećeri, škrobovi, modifikovani škrob, manitol, sorbitol i drugi polioli, dekstrin, dekstran i maltodekstrin, kalcijum-karbonat, kalcijum-fosfat i/ili hidrogenfosfat, sulfat, jedan ili više povezivača, kao što su laktoza, škrobovi, modifikovani škrob, dekstrin, dekstran i maltodekstrin, mikrokristalinska celuloza, šećeri, polietilen-glikoli, hidroksipropil-celuloza, hidroksipropil-metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil-celuloza, metilceluloza, karboksimetil-celuloza, želatin, akacijina smola, tragantova smola, polivinilpirolidon, magnezijum-aluminijum-silikat, jedno ili više dezintegrišućih sredstava kao što su kroskarmeloza-natrijum, unakrsno vezani polivinilpirolidon, unakrsno vezani karboksimetil-skrob, škrobovi i mikrokristalinska celuloza, magnezijum-aluminijum-slikat. poliakrilin-kalijum, jedan ili više različitih glidansa kao što su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, cink-stearat, kalcijum-behenat, natriium-stearil-fumarat, talk, magnezijum-trisilikat, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, vosak karnaube, silicijum-dioksid, jedno ili više puferišućih sredstava kao što su natrijum- ili kalijum-citrat, natrijum-fosfat, dibazični natrijum-fosfat, kalcijum-karbonat, hidrogenfosfat, fosfat, sulfat, natrijum- ili magnezijum-karbonat, natrijum-askorbinat, benzoat, natrijum- ili kalijum-hidrogenkarbonat, lauril-sulfat, ili mešavine ovakvih puferišućih sredstava.
Ako je potrebno, formulacija može takođe da uključi surfaktante i druge konvencionalne komponente čvrstih farmaceutskih formulacija kao što su sredstva za bojenje, prirodni lakovi, arome i adsorbenti. Kao surfaktanti mogu da se koriste: jonski surfaktanti kao natrijum-laurilsulfat ili nejonski surfaktanti kao različiti poloksameri (polioksietilenski i polioksipropilenski kopolimeri), prirodni ili sintetisani lecitini, estri sorbitana i masnih kiselina (kao Span , proizvođač Atlas Chemie), estri polioksietilensorbitana i masnih kiselina (kao Tvveen8", proizvođač Atlas Chemie), polioksietilisano hidrogenisano ricinusovo ulje (kao Cremophor , proizvođač BASF), pohoksietilen stearati (kao Brij , proizvođač Atlas Chemie), dimetilpolisiloksan ili bilo koja kombnacija gore pomenutih surfaktanata.
Ako je farmaceutska formulacija u formi obloženih tableta, omotač može da se pripremi od najmanje jednog sredstva koje formira film, kao što je hidroksipropil-metilceluloza, hidroksipropil-celuloza, od bar jednog plastifikatora kao što su polietilen.-glikoli, dibutil-sebacat, trietil-citrat, i druge farmaceutske pomoćne supstance koje se uobičajeno koriste za oblaganje filmom, kao što su pigmenti, potporne supstance i drugo.
Farmaceutska formulacija može da se pripremi uobičajenim metodima koji su poznati u struci.
Predmetni pronalazak je ilustrovan, ali ni na koji način nije ograničen sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1
4.37 g (0.0067 mol) jedinjenja III rastvori se u 200 ml tetrahidrofurana, doda se 15 ml 10% HC1 i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 15 sati. Ovom rastvoru se doda 3.6 g (0.090 mol) čvrstog NaOH i meša se još 30 sati. Rastvor se koncentruje (evaporacija u vakuumu) do 50 ml. Doda mu se 50 ml vode i 80 ml heksana. Faze se razdvoje i u brzo agitirajuću vodenu fazu pažljivo se dodaje 5M HC1 dok pH vrednost ne bude 7.0-7.5. Rastvor se zagreje na 35°C i u agitirajući rastvor se doda 0.76 g (0.0043 mol) Ca(OAc)2x H20 u 20 ml vode, prethodno zagrejanog na 35°C. Po završetku dodavanja, rastvor se meša još 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim stavi u frižider, 2 sata. Formirani precipitat se filtrira, ispere vodom (2 x 20 ml) i suši na 40°C, 18 sati, da se dobije 3.75 g nekristalinskog proizvoda.
Primer 2
3.00 g jedinjenja III se rastvori u 140 ml tetrahidrofurana, doda se 10 ml 10% HC1 i rastvor se meša na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se doda 3.6 g čvrstog NaOH i rastvor se meša 30 sati. Rastvor se koncentruje (evaporacija u vakuumu) do 1/4 - 1/5 inicijalne zapremine. Tada se dodaju ista količina vode i 1.6-struka količina heksana u odnosu na zapreminu rezidualnog koncentrovanog rastvora. Faze se razdvoje i u brzo agitirajuću vodenu fazu se pažljivo dodaje 5M HC1 dok pH vrednost ne bude 7.0. Rastvor se zagreje na 35°C i u agitirajući rastvor se doda 0.76 g Ca(OAc)2x H20 u 20 ml vode, prethodno zagrejanog na 35°C. Po završenom dodavanju, rastvor se meša još 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim se stavi u frižider, 2 sata. Formirani precipitat se filtrira, ispere vodom i suši na 40°C, 18 sati da se dobije 2.23 g nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma.
Dobijeni nekristalinski atorvastatin-kalcijum ima difraktogram x-zraka za prah suštinski kako je prikazano na Slici. Obrazac difrakcije X-zraka za prah je dobijen na defraktometru Philips PVV1710 u reflekcionoj geometriji. Instaiment je regularno kalibrisan silicijumskim standardom. Uzorak nije usitnjavan pre merenja. Korišćen je standardni Philips-ov nosač uzoraka sa zadnjim punjenjem. Skaldištenje uzorka, montiranje i sakupljanje podataka, vršeni su na sobnoj temperaturi.
Parametri instrumenta: CuKa radijacija (30 mA, 40 kV, A,= 1.5406A), varijabilni divergencioni otvor (pribl. 12 x 16 mm područje iradijacije), 0.4 mm prijemni otvor, grafitni monohromator na sekundarnoj strani, scincilacioni brojač.
Parametri sakupljanja podataka: 28 u opsegu od 4 do 37°, step scan modalitet u koracima od 0.04°28, integraciono vreme ls na svakom koraku.
Claims (22)
1. Postupak za pripremanje atorvastatina u nekristalinskoj formi,naznačen time,što podrazumeva: a) obezbeđivanje rastvora koji sadrži intermedijarno jedinjenje koje ima sledeću formulu (I) u nehidroksilnom rastvaraču:
gde A označava zajedničku protektivnu grupu ili zasebne protektivne grupe za dihidroksi grupu i B označava karbonsko-kiselinsku protektivnu grupu; b) sprovođenje deprotektovanja dihidroksi grupe; c) sprovođenje deprotektovanja karbonsko-kiselinske protektivne grupe;
gde redosled koraka b) i c) može biti obrnut; d) koncentrovanje rastvora do približno polovine inicijalne zapremine ili manje; e) dodavanje vode u zapremini većoj od zapremine koncentrovanog rastvora; f) dodavanje približno iste ili veće zapremine nego stoje zapremina vode dodate u koraku e), rastavarača koji se slabo meša ili se ne meša sa vodom i u kome je atorvastatin-kalcijum nerastvorljiv ili praktično nerastvorljiv; g) po slobodnom izboru obavljanje operacije mešanja, i razdvajanje dve faze; h) neutralizovanje vodene faze; i) konvertovanje dihidroksi-karbonskokiselinske forme atorvastatina farmaceutski prihvatljivu formu soli; i j) formiranje precipitata atorvastatina konvertovanog u pomenutu farmaceutski prihvatljivu formu soli.
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se rastvor koji sadrži intermedijarno jedinjenje koje ima sledeću formulu (II) obezbeđuje u koraku a):
gde su R| i Rtnezavisno vodonik, alkil sa jednim do tri ugljenikova atoma, ili fenil, ili Rii Rjsu uzeti zajedno kao (-CH2)n- gde je n 4 ili 5,
Bje a) 0-R3gdejeR3 - linearno-lančani ili granato-lančani alkil sa jednim do osam ugljenikovih atoma (R3je tert-butil, tert-amil ili a,a-dimetilbenzil), ili - tro- do šestočlana cikloalkil grupa, b) grupa formule:
gde su R4i R5nezavisno alkil sa jednim do deset ugljenikovih atoma, cikloalkil sa tri do sedam ugljenikovih atoma, aril ili aralkil, ili R4i R5zajedno formiraju četvoro- do šestočlanu ugljovodoničnu veznu grupu koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma i po slobodnom izboru je supstituisana alkilom sa jednim do četiri ugljenikova atoma.
3. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se rastvor koji sadrži intermedijarno jedinjenje koje ima sledeću formulu (III) obezbeđuje u koraku a):
4. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se deprotektovanje dihidroksi grupe u koraku b) obavlja dodavanjem kiseline i držanjem ili mešanjem rastvora na temperaturi od 5 do 40°C.
5. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se deprotektovanje karbonsko-kiselinske protektivne grupe u koraku c) obavlja dodavanjem baze da se podesi da pH vrednost rastvora bude u opsegu od 8 do 13 i držanjem ili mešanjem rastvora na temperaturi od 5 do 40°C.
6. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se u koraku d) rastvor koncentruje na 15 do 50% inicijalne zapremine.
7. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se voda u koraku e) dodaje 0.6 do 3-struko u odnosu na zapreminu koncentrovanog rastvora.
8. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se voda u koraku e) dodaje 0.6 do 1.5-struko u odnosu na zapreminu koncentrovanog rastvora.
9. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je pomenuti rastvarač u koraku f) dodat u količini od 1 do 5-struke zapremine vode prethodno dodate u koraku e).
10. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se neutralizovanje vodene faze u koraku h) obavlja dodavanjem kiseline u vodenu fazu kako bi se njena pH vrednost podesila u opseg od 6.5 do 8.
11. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se konverzija u koraku i) obavlja zagrevanjem neutralizovanog vodenog rastvora do temperature od 30 do 40°C, i zatim dodavanjem vodenog rastvora odgovarajuće soli, prethodno zagrejanog na 30 do 40°C.
12. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3 ili 11, naznačen time, što se posle dodavanja odgovarajuće soli, rastvor drži uz operaciju mešanja na temperaturi u opsegu od 10 do 30°C.
13. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, 11 ili 12, naznačen time, što je so kalcijumova so.
14. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što korak precipitiranja j) podrazumeva podešavanje temperature rastvora u opseg od 2 do 15°C da se dobije precipitat nekristalinskog atorvastatina u farmaceutski prihvatljivoj formi soli.
15. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što korak precipitiranja j) uključuje dodavanje organskog rastvarača koji se meša sa vodom i u kome je atorvastatin praktično nerastvorljiv ili nerastvorljiv.
16. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačen time, što korak precipitiranja j) podrazumeva koncentrovanje rastvora.
17. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, 14 do 16 ,naznačen time,što uključuje dalji korak k) filtriranja formiranog precipitata, ispiranja precipitata vodom, i sušenja precipitata da se dobije nekristalinski atorvastatin-kalcijum.
18. Postupak za pripremanje atorvastatin-kalcijuma u nekristalinskoj formi,naznačen time,što uključuje: - obezbeđivanje atorvastatina u formi laktona u nehidroksilnom rastvaraču; - izvođenje reakcije za otvaranje laktonskog prstena; i zatim - sprovođenje koraka definisanih koracima d) do j) izloženih u zahtevu 1.
19. Postupak prema zahtevu 18,naznačen time,što se laktonski prsten otvara dodavanjem baze i zagrevanjem rastvora na temperaturu od 40 do 60°C.
20. Postupak prema zahtevu 18,naznačen time,što se sprovodi svaki od procesnih koraka, kako je definisano u zahtevima 6 do 17 u vezi sa koracima d)-f) i h)-k).
21. Postupak za pripremanje farmaceutske formulacije koja sadrži atorvastatin u nekristalinskoj formi,naznačen time,što podrazumeva pripremanje atorvastatin u nekristalinskoj formi u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 18 i njegovo mešanje sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
22. Postupak prema zahtevu 21,naznačen time,što se priprema nekristalinski atorvastatin u formi kalcijumove soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100010A SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2001-01-23 | Priprava amorfnega atorvastatina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU56803A YU56803A (sh) | 2006-05-25 |
| RS51010B true RS51010B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=20432812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-568/03A RS51010B (sr) | 2001-01-23 | 2002-01-22 | Pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6750353B2 (sr) |
| EP (1) | EP1373202B1 (sr) |
| JP (1) | JP4336106B2 (sr) |
| KR (1) | KR100882066B1 (sr) |
| CN (1) | CN1260213C (sr) |
| AT (1) | ATE294159T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002219455B2 (sr) |
| BG (1) | BG108017A (sr) |
| BR (1) | BR0206637A (sr) |
| CA (1) | CA2435954C (sr) |
| CZ (1) | CZ20031988A3 (sr) |
| DE (1) | DE60203894T2 (sr) |
| DK (1) | DK1373202T3 (sr) |
| EE (1) | EE05270B1 (sr) |
| ES (1) | ES2240748T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030575B1 (sr) |
| HU (1) | HU227535B1 (sr) |
| IL (2) | IL157068A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03006548A (sr) |
| PL (1) | PL209428B1 (sr) |
| RS (1) | RS51010B (sr) |
| RU (1) | RU2324679C2 (sr) |
| SI (2) | SI20814A (sr) |
| SK (1) | SK286593B6 (sr) |
| UA (1) | UA73829C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002059087A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200305307B (sr) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ES2319870T3 (es) | 2000-12-27 | 2009-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Formas cristalinas de atorvastatina. |
| EP1365995A2 (en) * | 2001-02-27 | 2003-12-03 | Council of Scientific and Industrial Research | Essential oil composiiton for potable water disinfection |
| HUP0400381A2 (hu) | 2001-06-29 | 2004-09-28 | Warner-Lambert Company Llc | [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| KR20090045420A (ko) | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| EA013500B1 (ru) * | 2003-04-11 | 2010-06-30 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| JP2007516166A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
| AU2003247327A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-28 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form |
| AU2003272082A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| US7943786B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-05-17 | Ljubomir Antoncic | Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
| CA2666359A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| US7875731B2 (en) | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| CA2672554C (en) | 2004-07-20 | 2012-01-03 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| WO2006011155A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-02 | Apollo International Limited | One pot process for amorphous atorvastain calcium |
| WO2006021969A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| EP1807055A1 (en) | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DK1957452T3 (da) | 2005-11-21 | 2010-07-26 | Warner Lambert Co | Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1979313A1 (en) * | 2006-01-31 | 2008-10-15 | Jubilant Organosys Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| CN100406438C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-07-30 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法 |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CN101969766B (zh) * | 2007-10-17 | 2015-05-06 | 托德·F·奥沃凯泰斯 | 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物 |
| WO2009139730A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium |
| KR101050722B1 (ko) | 2008-12-02 | 2011-07-21 | 대웅바이오 주식회사 | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP2560951B1 (en) * | 2010-04-19 | 2016-05-25 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Production of atorvastatin low in ether impurities |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| US10202598B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-02-12 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells |
| US10384985B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-08-20 | B.K. Consultants, Inc. | Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants |
| WO2015187974A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Ovokaitys Todd Frank | Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients |
| CN113321607A (zh) * | 2020-02-28 | 2021-08-31 | 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 |
| MX2023006721A (es) | 2020-12-08 | 2023-07-04 | Todd Frank Ovokaitys | Metodos y sistemas para producción incrementada de celulas madre. |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL118778A (en) * | 1995-07-03 | 1999-07-14 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| SI1148049T1 (en) | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| IN191236B (sr) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd |
-
2001
- 2001-01-23 SI SI200100010A patent/SI20814A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-22 DK DK02734878T patent/DK1373202T3/da active
- 2002-01-22 ES ES02734878T patent/ES2240748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-22 JP JP2002559389A patent/JP4336106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 HR HR20030575A patent/HRP20030575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 UA UA2003076436A patent/UA73829C2/uk unknown
- 2002-01-22 SI SI200230156T patent/SI1373202T1/sl unknown
- 2002-01-22 EE EEP200300333A patent/EE05270B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 MX MXPA03006548A patent/MXPA03006548A/es active IP Right Grant
- 2002-01-22 WO PCT/IB2002/000161 patent/WO2002059087A1/en not_active Ceased
- 2002-01-22 RU RU2003124962/04A patent/RU2324679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 CA CA002435954A patent/CA2435954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 CN CNB028039688A patent/CN1260213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 KR KR1020037009509A patent/KR100882066B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 CZ CZ20031988A patent/CZ20031988A3/cs unknown
- 2002-01-22 SK SK908-2003A patent/SK286593B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 IL IL15706802A patent/IL157068A0/xx unknown
- 2002-01-22 EP EP02734878A patent/EP1373202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-22 BR BR0206637-8A patent/BR0206637A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 AU AU2002219455A patent/AU2002219455B2/en not_active Ceased
- 2002-01-22 HU HU0302797A patent/HU227535B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 RS YUP-568/03A patent/RS51010B/sr unknown
- 2002-01-22 DE DE60203894T patent/DE60203894T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-22 PL PL361763A patent/PL209428B1/pl unknown
- 2002-01-22 AT AT02734878T patent/ATE294159T1/de active
- 2002-12-18 US US10/323,444 patent/US6750353B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-09 ZA ZA200305307A patent/ZA200305307B/xx unknown
- 2003-07-22 BG BG108017A patent/BG108017A/bg unknown
- 2003-07-23 IL IL157068A patent/IL157068A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 US US10/677,344 patent/US7074940B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51010B (sr) | Pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma | |
| RS56803B1 (sr) | Postupak za proizvodnju 2-[4-(3-ili2-fluorobenziloksi)benzilamino] propanamida sa visokim stepenom čistoće | |
| AU2002219455A1 (en) | Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium | |
| JP4234429B2 (ja) | 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解 | |
| KR100400805B1 (ko) | 무정형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산칼슘염(2:1)의신규제조방법 | |
| AU2002232891A1 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| JP2025527161A (ja) | 置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体の薬学的に許容される塩および多形体、ならびにその使用 | |
| KR100829268B1 (ko) | 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법 | |
| HUE029858T2 (en) | Crystalline Form I of Rosuvastatin Zinc salt | |
| JPH11512114A (ja) | 二置換チアゾールの製造法 | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |