SK286593B6 - Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu - Google Patents

Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu Download PDF

Info

Publication number
SK286593B6
SK286593B6 SK908-2003A SK9082003A SK286593B6 SK 286593 B6 SK286593 B6 SK 286593B6 SK 9082003 A SK9082003 A SK 9082003A SK 286593 B6 SK286593 B6 SK 286593B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
atorvastatin
solution
process according
calcium
crystalline
Prior art date
Application number
SK908-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9082003A3 (en
Inventor
Gorazd Sorsak
Original Assignee
Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. filed Critical Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D.
Publication of SK9082003A3 publication Critical patent/SK9082003A3/sk
Publication of SK286593B6 publication Critical patent/SK286593B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob konvertovania medziproduktu v syntéze atorvastatínu so všeobecným vzorcom (I) alebo laktónu atorvastatínu na nekryštalickú vápenatúsoľ atorvastatínu, kde A znamená bežnú chrániacu skupinu alebo separované chrániace skupiny pre dihydroxyskupinu a B znamená chrániacu skupinu pre karboxylovú kyselinu. Vápenatá soľ atorvastatínu, látka známa pod chemickým názvom hemivápenatá soľ [(R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)- b, d-dihydroxy-5-(1-metyl-etyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]- lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, je známa ako inhibítor HMB-CoA reduktázy a používa sa ako antihypercholesterolemikum. Atorvastatín sa obvykle pripravuje voforme vápenatej soli, pretože táto forma umožňujeatorvastatín vhodne formulovať do farmaceutickýchformulácií na perorálne podanie. Vápenatá soľ atorvastatínu môže existovať v amorfnej forme alebo vjednej z kryštalických foriem: Forma I, Forma II,Forma III a Forma IV. Vápenatá soľ atorvastatínu je látka, ktorá je veľmi slabo rozpustná vo vode, a zistilo sa, že kryštalické formy sú horšie rozpustné ako amorfná forma, čo môže spôsobovať problémy pri biologickej dostupnosti atorvastatínu v tele.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka vápenatej soli atorvastatínu, látky známej pod chemickým názvom hemivápenatá soľ [(R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-b,d-dihydroxy-5-(l-metyl-etyl)-3-ťenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrol-1-heptánovej kyseliny, ktorá je známa ako inhibítor HMG-CoA reduktázy a používa sa ako antihypercholesterolemikum.
Doterajší stav techniky
Spôsob prípravy atorvastatínu a kľúčových medziproduktov je opísaný v patentoch US č. 5,003,080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 342 952 a 5 397 792. Atorvastatín sa všeobecne pripravuje vo forme svojej vápenatej soli, pretože táto forma umožňuje atorvastatín vhodne vpraviť do farmaceutických formulácií, napr. do tabliet, kapsúl, práškov atď. na perorálne podanie.
Vápenatá soľ atorvastatínu môže existovať v amorfnej forme alebo v jednej z kryštalických foriem (Forma I, Forma II, Forma III a Forma IV), ktoré sú publikované v PCT prihláške vynálezu č. WO-A-97/3958 a WO-A-97/3959. Je známe, že amorfné formy v mnohých farmaceutických látkach majú rôzne rozpúšťacie charakteristiky a charakteristiky biologickej dostupnosti v porovnaní s kryštalickými formami (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990: 38: 2003-2007). Pre niektoré terapeutické indikácie je biologická dostupnosť jedným z kľúčových parametrov určujúcich formu látky, ktorá má byť použitá vo farmaceutickej formulácii. Keďže spôsoby kryštalizácie, resp. príprava amorfnej látky sú niekedy veľmi náročné na uskutočnenie a ako produkt sa získavajú amorfné-kryštalické zmesi, tzn. kryštalická forma namiesto amorfnej formy, existuje tu stála potreba nájsť spôsob, ktorý umožňuje pripraviť nekryštalickú formu bez súčasnej tvorby kryštalických foriem, inými slovami spôsob, ktorý umožní konvertovať kryštalickú formu na nekryštalickú formu.
Vápenatá soľ atorvastatínu je látka, ktorá je veľmi slabo rozpustná vo vode, a bolo zistené, že kryštalické formy sú ešte menej ochotné sa rozpúšťať ako amorfná forma, čo môže spôsobovať problémy z hľadiska biologickej dostupnosti atorvastatínu v tele. Zistilo sa, že príprava amorfnej vápenatej soli atorvastatínu podľa dosiaľ publikovaných spôsobov nie je úplne reprodukovateľná, a z tohto dôvodu bol vyvinutý spôsob konvertovania kryštalických foriem vápenatej soli atorvastatínu (pripravenej pri syntéze atorvastatínu) na amorfnú formu. Spôsob je opísaný v prihláške vynálezu PCT č. WO-A-97/3960 a zahrnuje rozpustenie kryštalickej formy vápenatej soli atorvastatínu v nehydroxylovom rozpúšťadle a po odstránení rozpúšťadla tento spôsob poskytne amorfnú vápenatú soľ atorvastatínu. Výhodné nehydroxylové rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z tetrahydrofuránu a zmesi tetrahydrofuránu a toluénu. Nevýhodou uvedeného spôsobu je primárne použitie syntetických, životné prostredie zaťažujúcich rozpúšťadiel. Podobný spôsob je opísaný v PCT prihláške vynálezu č. WO-A-OO/71116 a zahrnuje rozpustenie kryštalickej formy vápenatej soli atorvastatínu v nehydroxylovom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne. Do roztoku vápenatej soli atorvastatínu sa pridá nepoláme organické rozpúšťadlo alebo roztok vápenatej soli atorvastatínu sa pridá do nepolámeho organického rozpúšťadla, aby došlo k precipitácii tejto soli. Vzniknutý precipitát sa odfiltruje.
Podstata vynálezu
Syntéza vápenatej soli atorvastatínu je náročná a z hľadiska finálnych produktov drahá. Teda zámerom predloženého vynálezu bolo minimalizovať počet syntetických krokov v spôsobe prípravy vápenatej soli atorvastatínu a týmto spôsobom zlepšiť výťažok.
Predložený vynález poskytuje konverziu medziproduktu majúceho všeobecný vzorec (I) uvedený neskôr, na nekryštalickú, najmä amorfnú, vápenatú soľ atorvastatínu, bez nutnosti vopred pripraviť laktón atorvastatínu a vápenatú soľ atorvastatínu vo forme kryštálov alebo zmesi kryštálov amorfnej a kryštalickej formy vápenatej soli atorvastatínu. V ďalšom aspekte tiež predložený vynález poskytuje konverziu atorvastatínu vo forme laktónu na nekryštalickú, najmä amorfnú, vápenatú soľ atorvastatínu bez tvorby medziproduktu vápenatej soli atorvastatínu vo forme kryštálov alebo zmesi amorfnej a kryštalickej formy. V ďalšom aspekte tiež predložený vynález poskytuje spôsob prípravy farmaceutickej formulácie obsahujúcej vápenatú soľ atorvastatínu, ktorá bola pripravená priamo v nekryštalickej, najmä amorfnej forme.
Teda predložený vynález poskytuje v prvom aspekte nový spôsob priamej prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu z nasledujúceho medziproduktu bez nutnosti ju vopred transformovať na laktón atorvastatínu, alebo resp. vápenatú soľ atorvastatínu v kryštalickej forme, kde uvedený nový spôsob zahrnuje nasledujúce kroky:
a) pripravenie roztoku obsahujúceho medziprodukt majúci všeobecný vzorec (I) v nehydroxylovom rozpúšťadle:
kde A znamená spoločnú chrániacu skupinu alebo oddelené chrániace skupiny pre dihydroxyskupinu a B znamená chrániacu skupinu pre karboxylovú kyselinu;
b) odstránenie chrániacej skupiny z dihydroxyskupiny;
c) odstránenie chrániacej skupiny karboxylovej kyseliny;
pričom poradie krokov b) a c) môže byť prevrátené;
d) zahustenie roztoku na asi polovicu pôvodného objemu alebo menej;
e) pridanie prebytku vody vzhľadom na objem koncentrovaného roztoku;
f) pridanie, s použitím rovnakého alebo väčšieho množstva, než bol objem vody v kroku e), rozpúšťadla, ktoré je slabo miešateľné alebo nemiešateľné s vodou, a v ktorom je vápenatá soľ atorvastatínu nerozpustná alebo prakticky nerozpustná;
g) prípadne zmiešanie a separáciu oboch fáz;
h) neutralizáciu vodnej fázy;
i) konvertovanie atorvastatínu vo forme dihydroxy-karboxylovej kyseliny na formu farmaceutický prijateľnej soli; a
j) tvorbu precipitátu atorvastatínu, ktorý už bol konvertovaný na uvedenú formu farmaceutický prijateľnej soli.
Príprava medziproduktu všeobecného vzorca (I) je opísaná v EP 0 330 172 a WO 99/20492, obidva dokumenty sú tu uvedené ako odkaz. Medziprodukt má výhodne nasledujúci všeobecný vzorec (II):
kde substituenty R! a R? sú nezávisle atóm vodíka, alkyl majúci jeden až tri atómy uhlíka alebo fenyl, alebo substituenty R] a R2 sú spojené dohromady a vytvárajú (-CH2)n-, kde n je 4 alebo 5, a
B je
a) O-R3, kde substituent R3 je
- lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec majúci jeden až osem atómov uhlíka, výhodne terc -butyl, rerc-amyl alebo α,α-dimetylbenzyl, alebo
- troj až šesť členná cykloalkylová skupina,
b) skupina všeobecného vzorca:
kde substituenty R4 a R5 sú nezávisle alkyl majúci jeden až desať atómov uhlíka, cykloalkyl majúci tri až sedem atómov uhlíka, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, aryl alebo aralkyl, napr. benzyl alebo fenyl, alebo substituenty R4 a Rs spojené dohromady vytvárajú štvor až šesť člennú uhľovodíkovú väzbovú skupinu prípadne obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, napr. O, a ktoré sú prípadne substituované alkylom majúcim jeden až štyri atómy uhlíka, napr. -(CH2)4-, -(CH,)ä-, -(CH(R6)-CH2)3-, -(CH(R.)-CH2)4-, -(CH(R6)-(CH2)2-CH(R6))-, -(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6))-, -CH2-CH2-Ó-CH2-CH2-, -CHjRí)CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH(R<5)-, kde substituent R« je alkyl majúci jeden až štyri atómy uhlíka.
Zvláštny príklad medziproduktu používaného ako východisková látka je zlúčenina majúca všeobecný vzorec (III):
V druhom aspekte sa predložený vynález ďalej týka spôsobu konverzie atorvastatínu vo forme laktónu na nekryštalickú formu vápenatej soli atorvastatínu. V tomto alternatívnom spôsobe sa získa atorvastatín vo forme laktónu v nehydroxylovom rozpúšťadle; uskutoční sa reakcia s cieľom otvoriť laktónový kruh; a následne kroky definované v bodoch d) až j) opísané v súvislosti s prvým aspektom vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku je uvedený rôntgenový práškový difraktogram vápenatej soli atorvastatínu pripravenej spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález je opísaný detailnejšie v spojitosti s nasledujúcimi uskutočneniami.
Podľa spôsobu sa medziprodukt všeobecného vzorca (I), najmä potom všeobecného vzorca (II) a zvlášť potom všeobecného vzorca (III), ktoré sú definované pomocou špecifickejších chrániacich skupín, pripraví v roztoku. Roztok sa získa počas syntézy medziproduktu alebo môže byť zlúčenina rozpustená vo vhodnom množstve, napr. 100 až 300 ml (maximálna koncentrácia medziproduktu až 80 g na liter), nehydroxylového rozpúšťadla, napr. v tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne, acetóne, etylacetáte alebo zmesi týchto rozpúšťadiel; alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel s toluénom, «-heptánom, w-hexánom, acetonitrilom v objemovom pomere medzi 1:0,01 až 1:1,0. Potom sa uskutoční odstránenie chrániacich skupín z hydroxylov na bočnom reťazci (v polohe 3 a 5) medziproduktu, čo možno štandardne uskutočniť pridaním kyseliny, ako je minerálna kyselina, napr. zriedenej kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, trifluóroctovej, mravčej, propánovej, paratoluénsulfónovej. Množstvo pridávanej kyseliny k medziproduktu sa v molárnom pomere pohybuje v rozmedzí od 1 : 0,05 do 1 : 0,2 (pre jednosýtne kyseliny), výhodne v rozmedzí od 1 : 0,09 do 1 : 0,1. Výsledný roztok sa udržuje, výhodne hlavne pri miešaní, premiešavaní alebo trepaní roztoku, pri teplote od 5 °C do 40 °C, výhodne pri izbovej teplote tak, aby medziprodukt všeobecného vzorca (I), resp. (II) alebo (III), nebol už detegovateľný pomocou chromatografie v tenkej vrstve (TLC). Následne sa uskutočni odstránenie chrániacej skupiny karboxylovej kyseliny (odstránenie časti B, napr. substituent R3, napr. /erc-butyl), čo možno štandardne uskutočniť pridaním vhodnej bázy, napr. hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalických zemín, napr. hydroxidu sodného, draselného, lítneho, bamatého atď., kde výhodné je použitie hydroxidu sodného a draselného, do roztoku kvôli upraveniu hodnoty pH roztoku na 8 až 13, výhodne 9 až 12. Výsledný roztok sa udržuje, výhodne pri miešaní, zmiešavaní alebo trepaní roztoku, pri teplote od 5 °C do 40 °C, výhodne pri izbovej teplote tak, aby medziprodukt s odstránenou chrániacou skupinou z hydroxylu a s chrániacou skupinou karboxylovej kyseliny nebol už detegovateľný pomocou chromatografie v tenkej vrstve (TLC).
Roztok sa ďalej zahustí, napr. na vákuovej odparke, na asi polovicu pôvodného objemu alebo menej, výhodne na 15 až 50 % pôvodného objemu a výhodnejšie na asi % pôvodného objemu. Koncentrovaný roztok sa zriedi objemom vody, ktorý je väčší než objem koncentrovaného roztoku, výhodne 0,6- až 3-násobne viac než objem koncentrovaného roztoku. Do tohto roztoku sa pridá, s použitím rovnakého alebo väčšieho množstva než predtým pridávaného objemu vody, výhodne 1- až 5- násobne alebo výhodnejšie 2- až 3-násobne viac než predtým pridávanej vody, rozpúšťadla, ktoré je slabo miešateľné alebo nemiešateľné s vodou, a v ktoromje vápenatá soľ atorvastatínu nerozpustná alebo prakticky nerozpustná. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrnujú hexán, heptán, cyklohexán, éter, diizopropyléter atď. Výhodne sa výsledný roztok intenzívne mieša, napr. premiešavaním alebo trepaním, a následne sa fázy separujú. Potom sa vodná fáza výhodne intenzívne mieša, premiešava alebo trepe, pričom sa opatrne pridáva kyselina, napr. minerálna kyselina uvedená skôr, napr. chlorovodíková kyselina, na neutralizáciu roztoku, výhodne sa hodnota pH vodnej fázy upraví tak, aby sa pohybovala v rozmedzí od 6,5 do 8, výhodnejšie od 6,8 do 7,5.
Potom sa takto získaný atorvastatín vo forme dihydroxy-karboxylovej kyseliny konvertuje na formu farmaceutický prijateľnej soli. Najvýhodnejšia forma soli je vápenatá soľ. Toto konvertovanie možno uskutočniť zahrievaním výsledného neutralizovaného vodného roztoku na teplotu od 30 °C do 40 °C, výhodne pri teplote asi 35 °C. Do tohto roztoku, ktorý sa intenzívne mieša, premiešava alebo trepe, sa pridá 0,05 až 0,5 M, výhodne 0,1 až 0,3 M, vodný roztok zodpovedajúcej soli, ktorý je obdobným spôsobom vopred zahriaty na teplotu 30 až 40 °C, výhodne asi 35 °C. Aby sa pripravila výhodná forma vápenatej soli atorvastatínu, použije sa vodná vápenatá soľ, výhodne octan vápenatý, citrát vápenatý, oxalát vápenatý alebo chlorid vápenatý alebo jodid vápenatý. Po kompletnom pridaní sa zmes výhodne udržuje, vhodne za miešania, premiešavania alebo trepania, počas určitej doby, napr. od 0,5 do 3 hodín, výhodne počas 1 až 2 hodín, pri teplote v rozmedzí od 10 °C do 30 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 25 °C.
Potom sa pripraví precipitát atorvastatínu konvertovaného na farmaceutický prijateľnú soľ. V tomto bode sa výsledný roztok môže ochladiť na nižšiu teplotu, napr. na teplotu od 2 °C do 15 °C, výhodne od 4 DC do 10 °C. Namiesto ochladenia roztoku sa môže vápenatá soľ atorvastatínu precipitovať pridaním organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, v ktoromje vápenatá soľ atorvastatínu mierne rozpustná alebo prakticky nerozpustná.
V ďalšej alternatíve možno vápenatú soľ atorvastatínu precipitovať zahustením roztoku, napr. na vákuovej odparke.
Na získanie vápenatej soli atorvastatínu v požadovanej nekryštalickej forme sa môže precipitát pripraviť pomocou vhodných prostriedkov a následne filtrovať, premývať vodou a sušiť.
V prípade, že východisková látka je atorvastatín vo forme laktónu, potom sa laktónová zlúčenina (ktorá môže byť pripravená podľa odkazov uvedených skôr), pripraví obdobne v roztoku. Taktiež sa roztok môže získať počas syntézy laktónovej zlúčeniny alebo sa laktónová zlúčenina môže rozpustiť vo vhodnom množstve, napr. v 100 až 300 ml nehydroxylového rozpúšťadla, napr. tetrahydrofuránu.
Potom nasleduje otvorenie laktónového kruhu, ktoré sa výhodne uskutočňuje pridaním bázy, ako je napr. už uvedený hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napr. NaOH. Množstvo pridávanej bázy k laktónu sa v molámom pomere pohybuje v rozmedzí od 1 : 0,2 do 1 : 0,6, výhodne od 1 : 0,29 do 1 : 0,57.
Výsledný roztok sa zahrieva na vhodnú teplotu, výhodne na 40 až 60 °C a výhodne na teplotu asi 50 °C a udržuje sa pri tejto teplote počas vhodnej doby, dokým laktónová zlúčenina nezreaguje (podľa TLC).
Následne sa roztok zahusti a ďalej spracováva podľa uvedeného spôsobu na prípravu nekryštalickej formy látky z medziproduktu všeobecného vzorca (I) (pozri kroky d) až j) opísané skôr).
Podľa tretieho aspektu predloženého vynálezu spôsob prípravy farmaceutickej formulácie, ktorá obsahuje vápenatú soľ atorvastatínu v nekryštalickej forme, zahrnuje prípravu vápenatej soli atorvastatínu v nekryštalickej forme buď z medziproduktu všeobecného vzorca (I) (presnejšie všeobecného vzorca (II) alebo (III)) alebo z laktónovej formy a zmiešanie týmto spôsobom pripravenej nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu s farmaceutický prijateľným nosičom uskutočnené štandardným spôsobom. Výhodne sa nekryštalický atorvastatín pripraví vo forme vápenatej soli. Farmaceutická formulácia je na perorálne podanie obvykle pevná vo forme tabliet, kapsúl, práškov atď.
Týmto spôsobom pripravená farmaceutická formulácia môže zahrnovať, okrem takto priamo pripravenej nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu, najmä potom vápenatú hemisoľ, jedno alebo viac plnív, napr. mikrokryštalickú celulózu, laktózu, cukry, škroby, modifikované škroby, manitol, sorbitol a ďalšie polyoly, dextrín, dextrán a maltodextrín, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/alebo hydrogenfosforečnan, sulfát, jedno alebo viac spojív, ako je napr. laktóza, škroby, modifikované škroby, dextrín, dextrán a maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, cukry, polyetylénglykoly, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, želatína, arabská guma, tragant, polyvinylpyrolidón, hydridohlinitan horečnatý, jednu alebo viac látok zaisťujúcich rozpad tablety po požití (dezintegrátorov), ako je napr. kroskarmelóza sodná, zosietený polyvinylpyrolidón, zosietený karboxymetylový škrob, škroby a mikrokryštalická celulóza, hydridohlinitan horečnatý, polyakrylin draselný, jedna alebo viac rôznych klzných látok, ako je napr. stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearát zinočnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, mastenec, trisilikát horečnatý, stearová kyselina, palmitová kyselina, kamaubský vosk, oxid kremičitý, jeden alebo viac pufrov, ako je napr. citrát sodný alebo draselný, fosforečnan sodný, monohydrofosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosfát, sulfát, uhličitan sodný alebo horečnatý, askorbinát sodný, benzoát, hydrouhličitan sodný alebo draselný, laurylsulfát, alebo zmesi týchto pufrov.
Pokiaľ je potrebné, môže farmaceutická formulácia tiež zahrnovať povrchovo aktívne činidlá a ďalšie štandardné zložky pre pevné farmaceutické formulácie, napr. farbivá, organické farbivá, arómy a adsorbenty. Ako povrchovo aktívne činidlá môžu byť používané nasledujúce látky: iónové povrchovo aktívne činidlá, napr. laurylsulfát sodný alebo neiónové povrchovo aktívne činidlá, napr. rôzne poloxaméry (kopolyméry na báze polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), prírodné alebo syntetické lecitíny, estery sorbitanu a mastnej kyseliny (napr. Span®, vyrobené firmou Atlas Chemie), estery polyoxyetylénsorbitanu a mastnej kyseliny (napr. Tween®, vyrobené firmou Atlas Chemie), polyoxyetylovaný hydrogenovaný ricínový olej (napr. Cremophor®, vyrobený firmou BASF), polyoxyetylénstearáty (napr. Brij®, vyrobené firmou Atlas Chemie), dimetylpolysiloxány alebo akékoľvek kombinácie vyššie uvedených povrchovo aktívnych činidiel.
Pokiaľ je farmaceutická formulácia vo forme potiahnutých tabliet, môže byť poťah pripravený aspoň z jednej filmotvomej látky, ako je napr. hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, aspoň z jedného zmäkčovadla, napr. polyetylénglykolov, dibutylsebakátu, trietylcitrátu a ďalších farmaceutických pomocných látok, ktoré sa štandardne používajú na prípravu filmových poťahov, ako sú napr. pigmenty, plnivá a ďalšie.
Farmaceutická formulácia môže byť pripravená štandardnými spôsobmi, ktoré sú známe odbornej verejnosti.
Predložený vynález je ilustrovaný, ale nie je nijako obmedzený, nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) (4,37 g, 0,0067 mol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 15 ml 10 % HCI a roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín. Do tohto roztoku sa pridá 3,6 g (0,090 mol) pevného NaOH a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 hodín. Roztok sa koncentruje (na vákuovej odparke) na objem 50 ml. Pridá sa 50 ml vody a 80 ml hexánu. Fázy sa separujú a do intenzívne miešanej vodnej fázy sa opatrne pridá 5M HCI tak, aby sa hodnota pH roztoku upravila na 7,0 - 7,5. Roztok sa zahrieva pri teplote 35 °C a do miešaného roztoku sa pridá 0,76 g (0,0043 mol) Ca(OAc)2 x H2O v 20 ml vody vopred zahriate na teplotu 35 °C. Po kompletnom pridaní sa roztok mieša ďalšiu 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa umiestni do chladničky na 2 hodiny. Vzniknutý precipitát sa filtruje, premyje vodou (2 x 20 ml) a suší pri teplote 40 °C počas 18 hodín, čim sa získa 3,75 g nekryštalického produktu.
Príklad 2
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) (3,00 g) sa rozpustí v 140 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 10 ml 10 % HCI a roztok sa mieša pri izbovej teplote. Do tohto roztoku sa pridá 3,6 g pevného NaOH a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 hodín. Roztok sa koncentruje (na vákuovej odparke) na 1/4-1/5 pôvodného objemu. Potom sa pridá rovnaké množstvo vody a 1,6-násobné množstvo hexánu vzhľadom na zostávajúci koncentrovaný roztok. Fázy sa separujú a do intenzívne miešanej vodnej fázy sa opatrne pridá 5M HCI tak, aby sa hodnota pH roztoku upravila na 7,0. Roztok sa zahrieva pri teplote 35 °C a do miešaného roztoku sa pridá 0,76 g Ca(OAc)2 x H2O v 20 ml vody vopred zahriate na teplotu 35 °C. Po kompletnom pridaní sa roztok mieša ďalšiu 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa umiestni do chladničky na 2 hodiny. Vzniknutý precipitát sa filtruje, premyje vodou (2 x 20 ml) a suší pri teplote 40 °C počas 18 hodín, čím sa získa 2,23 g nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu.
Pripravená nekryštalická vápenatá soľ atorvastatínu má rontgenový práškový difraktogram uvedený na priloženom obrázku. Rontgenový práškový difraktogram bol zmeraný na difraktometre Philips PW1710 v reflexnej geometrii. Prístroj bol pravidelne kalibrovaný so silikónovým štandardom. Pred meraním vzorka nebola drvená. Bol používaný štandardný držiak vzorky so spätným chodom značky Philips. Skladovanie vzorky, manipulácia a meranie bolo uskutočnené pri izbovej teplote.
Parametre prístroja: žiarenie CuKa (30 mA, 40 kV, X=l,5406Ä), variabilná divergentná drážka (slit) (približne 12 x 16 mm ožarovaná plocha), 0,4 mm prijímacia drážka, grafitový monochromátor na čelnej strane, scintilačný počítač.
Parametre merania: 20 v medziach od 4 do 37°, krokový skenovací mód v krokoch O,O4°20, integračná doba bola 1 s v každom kroku.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy atorvastatínu v nekryštalickej forme, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) pripravenie roztoku obsahujúceho medziprodukt majúci všeobecný vzorec (I) v nehydroxylovom rozpúšťadle:
    kde A znamená spoločnú chrániacu skupinu alebo oddelené chrániace skupiny pre dihydroxyskupinu a B znamená chrániacu skupinu pre karboxylovú kyselinu;
    b) odstránenie chrániacej skupiny z dihydroxyskupiny;
    c) odstránenie chrániacej skupiny karboxylovej kyseliny;
    kde poradie krokov b) a c) môže byť prevrátené;
    d) zahustenie roztoku na asi polovicu pôvodného objemu alebo menej;
    e) pridanie prebytku vody vzhľadom na objem koncentrovaného roztoku;
    f) pridanie, s použitím rovnakého alebo väčšieho množstva než bol objem vody v kroku e), rozpúšťadla, ktoré je slabo miešateľné alebo nemiešateľné s vodou, a v ktorom je vápenatá soľ atorvastatínu nerozpustná alebo prakticky nerozpustná;
    g) prípadne zmiešanie a separáciu oboch fáz;
    h) neutralizáciu vodnej fázy;
    i) konvertovanie atorvastatínu vo forme dihydroxy-karboxylovej kyseliny na formu farmaceutický prijateľnej soli; a
    j) tvorbu precipitátu atorvastatínu, ktorý už bol konvertovaný na uvedenú formu farmaceutický prijateľnej soli.
  2. 2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci medziprodukt majúci všeobecný vzorec (II) sa pripraví v kroku a):
    kde substituenty R] a R2 sú nezávisle atóm vodíka, alkyl majúci jeden až tri atómy uhlíka alebo fenyl, alebo substituenty Ri a R2 sú spojené dohromady a vytvárajú (-CH2)n-, kde n je 4 alebo 5,
    B je
    a) O-R3, kde substituent R3 je
    - lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec majúci jeden až osem atómov uhlíka, (substituent R3 je terc-butyl, terc-amyl alebo α,α-dimetylbenzyl), alebo
    - troj až šesť členná cykloalkylová skupina, alebo
    b) skupina všeobecného vzorca:
    kde substituenty R4 a R5 sú nezávisle alkyl majúci jeden až desať atómov uhlíka, cykloalkyl majúci tri až sedem atómov uhlíka, aryl alebo aralkyl, alebo substituenty R4 a R5 spojené dohromady vytvárajú stvor- až šesť-člennú uhľovodíkovú väzbovú skupinu prípadne obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, a ktoré sú prípadne substituované alkylom majúcim jeden až štyri atómy uhlíka.
  3. 3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci medziprodukt majúci všeobecný vzorec (III) sa pripraví v kroku a):
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že odstránenie dihydroxy chrániacej skupiny v kroku b) sa uskutočňuje pridaním kyseliny a udržaním alebo miešaním roztoku pri teplote od 5 do 40 °C.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že odstránenie chrániacej skupiny karboxylovej kyseliny v kroku c) sa uskutočňuje pridaním bázy na upravenie hodnoty pH roztoku na 8 až 13 a udržaním alebo miešaním roztoku pri teplote od 5 do 40 °C.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že v kroku d) sa roztok skoncentruje na 15 až 50 % pôvodného objemu.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že voda sa pridáva v kroku e) v 0,6- až 3-násobnom prebytku vzhľadom na objem koncentrovaného roztoku.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že voda sa pridáva v kroku e) v 0,6- až 1,5-násobnom prebytku vzhľadom na objem koncentrovaného roztoku.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo sa pridáva v kroku f) v 1- až 5- násobnom prebytku vzhľadom na objem vody pridávanej v predchádzajúcom kroku e).
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že neutralizácia vodnej fázy v kroku h) sa uskutočňuje pridaním kyseliny do vodnej fázy kvôli upraveniu hodnoty pH na 6,5 až 8.
  11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že konverzia v kroku i) sa uskutočňuje zahrievaním neutralizovaného vodného roztoku na teplotu od 30 °C do 40 °C a následne pridaním vodného roztoku zodpovedajúcej soli, ktorý bol vopred zahriaty na teplotu od 30 °C do 40 °C.
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že po pridaní zodpovedajúcej soli sa teplota roztoku pri zmiešavaní udržuje v rozmedzí od 10 °C do 30 °C.
  13. 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, 11 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že soľ je vápenatá soľ.
  14. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že precipitačný krok j) zahrnuje upravenie teploty roztoku na 2 °C až 15 °C uskutočnené na precipitáciu nekryštalického atorvastatínu vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
  15. 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že precipitačný krok j) zahrnuje pridanie organického rozpúšťadla, ktoré je miešateľné s vodou, a v ktorom je atorvastatín prakticky nerozpustný alebo nerozpustný.
  16. 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že precipitačný krok j) zahrnuje zahustenie roztoku.
  17. 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, 14 až 16, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahrnuje ďalší krok k), čo je odfiltrovanie vzniknutého precipitátu, premytie precipitátu vodou a sušenie precipitátu na získanie nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu.
  18. 18.Spôsob prípravy vápenatej soli atorvastatínu v nekryštalickej forme, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    - pripravenie atorvastatínu vo forme laktónu v nehydroxylovom rozpúšťadle;
    - otvorenie laktónového kruhu; a následne
    - uskutočnenie krokov definovaných v krokoch d) až j) v nároku 1.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že laktónový kruh sa otvorí pridaním bázy a zahrievaním roztoku na teplotu od 40 °C do 60 °C.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční ktorýkoľvek z krokov definovaných v nárokoch 6 až 17 v súvislosti s krokmi d) - f) a h) - k).
  21. 21.Spôsob prípravy farmaceutickej formulácie obsahujúcej atorvastatín v nekryštalickej forme, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prípravu atorvastatínu v nekryštalickej forme podľa nároku 1 alebo nároku 18 a jeho zmiešanie s farmaceutický prijateľným nosičom.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví nekryštalický atorvastatín vo forme vápenatej soli.
SK908-2003A 2001-01-23 2002-01-22 Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu SK286593B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina
PCT/IB2002/000161 WO2002059087A1 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9082003A3 SK9082003A3 (en) 2003-12-02
SK286593B6 true SK286593B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=20432812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK908-2003A SK286593B6 (sk) 2001-01-23 2002-01-22 Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6750353B2 (sk)
EP (1) EP1373202B1 (sk)
JP (1) JP4336106B2 (sk)
KR (1) KR100882066B1 (sk)
CN (1) CN1260213C (sk)
AT (1) ATE294159T1 (sk)
AU (1) AU2002219455B2 (sk)
BG (1) BG108017A (sk)
BR (1) BR0206637A (sk)
CA (1) CA2435954C (sk)
CZ (1) CZ20031988A3 (sk)
DE (1) DE60203894T2 (sk)
DK (1) DK1373202T3 (sk)
EE (1) EE05270B1 (sk)
ES (1) ES2240748T3 (sk)
HR (1) HRP20030575B1 (sk)
HU (1) HU227535B1 (sk)
IL (2) IL157068A0 (sk)
MX (1) MXPA03006548A (sk)
PL (1) PL209428B1 (sk)
RS (1) RS51010B (sk)
RU (1) RU2324679C2 (sk)
SI (2) SI20814A (sk)
SK (1) SK286593B6 (sk)
UA (1) UA73829C2 (sk)
WO (1) WO2002059087A1 (sk)
ZA (1) ZA200305307B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CZ20032019A3 (cs) 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
EP1365995A2 (en) * 2001-02-27 2003-12-03 Council of Scientific and Industrial Research Essential oil composiiton for potable water disinfection
EA005317B1 (ru) 2001-06-29 2004-12-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
MXPA04007995A (es) 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2530446A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
AU2003272082A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
CA2551549A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
EP1577297A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
AU2005298383A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1979313A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
CN100406438C (zh) * 2006-06-30 2008-07-30 浙江新东港药业股份有限公司 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
BRPI0818575A2 (pt) * 2007-10-17 2014-10-07 Todd F Ovokaitys Processo para a modificação do estado sólido de um composto e composições co-amorfas produzidas com o mesmo
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2011131605A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Dsm Ip Assets B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
WO2015187974A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Ovokaitys Todd Frank Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL128862A (en) * 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (sk) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
PL361763A1 (en) 2004-10-04
ES2240748T3 (es) 2005-10-16
JP2005503997A (ja) 2005-02-10
CA2435954A1 (en) 2002-08-01
JP4336106B2 (ja) 2009-09-30
US20040072895A1 (en) 2004-04-15
KR20030077003A (ko) 2003-09-29
DE60203894T2 (de) 2006-01-19
YU56803A (sh) 2006-05-25
DK1373202T3 (da) 2005-05-17
SI1373202T1 (sl) 2005-12-31
HUP0302797A2 (hu) 2003-11-28
US7074940B2 (en) 2006-07-11
ATE294159T1 (de) 2005-05-15
IL157068A0 (en) 2004-02-08
BR0206637A (pt) 2004-08-03
US20030109569A1 (en) 2003-06-12
DE60203894D1 (de) 2005-06-02
IL157068A (en) 2009-09-01
AU2002219455B2 (en) 2007-04-26
HRP20030575B1 (en) 2011-10-31
RU2003124962A (ru) 2005-01-10
CN1260213C (zh) 2006-06-21
BG108017A (bg) 2004-08-31
CA2435954C (en) 2008-06-03
HUP0302797A3 (en) 2009-09-28
HU227535B1 (en) 2011-08-29
CZ20031988A3 (cs) 2003-11-12
UA73829C2 (en) 2005-09-15
MXPA03006548A (es) 2004-10-15
KR100882066B1 (ko) 2009-02-10
US6750353B2 (en) 2004-06-15
EP1373202A1 (en) 2004-01-02
EE05270B1 (et) 2010-02-15
SI20814A (sl) 2002-08-31
RS51010B (sr) 2010-10-31
SK9082003A3 (en) 2003-12-02
HRP20030575A2 (en) 2005-06-30
ZA200305307B (en) 2004-07-09
WO2002059087A1 (en) 2002-08-01
EP1373202B1 (en) 2005-04-27
RU2324679C2 (ru) 2008-05-20
CN1487921A (zh) 2004-04-07
EE200300333A (et) 2003-10-15
PL209428B1 (pl) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286593B6 (sk) Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu
AU2002219455A1 (en) Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
EP2192112B1 (en) Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I
EP1341785B1 (en) Hydrolysis of r(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
RU2247113C2 (ru) Способ получения аморфного аторвастатина
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
JP2003514798A (ja) アトルバスタチンカルシウムの多形
EP1732886B1 (en) Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin
US20080269315A1 (en) Crystalline form
US20070225353A1 (en) Process for Forming Amorphous Atorvastatin
EA020944B1 (ru) Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка
WO2006048888A1 (en) Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
EA024416B1 (ru) Кристаллические формы цинковой соли розувастатина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150122