KR20030077003A - 비결정 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt로 알려진 물질, 아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 환원효소의 저해제로 알려져 있으며, 고콜레스테롤 혈증 치료제로 이용된다. 아토르바스타틴은 보통 그 칼슘염의 형태로 제조되는데, 이는 아토르바스타틴 칼슘염이 정제, 캡슐제, 산제 등 경구투여용 약제학적 제형을 제조하는 데 있어서 편리하기 때문이다. 아토르바스타틴 칼슘은 무정형 또는 결정형 (Form I, Form II, Form III 및 Form IV) 중 하나의 형태로 존재할 수 있다. 아토르바스타틴 칼슘은 극히 수용성이 낮은 물질인데, 무정형보다 결정형이 더욱 수용성이 낮아 아토르바스타틴의 생체이용률에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)을 갖는 아토르바스타틴 합성 중간체 또는 아토르바스타틴 락토오스를 비결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환시키는 새로운 제조방법에 관한 것이다: 화학식 (I)에서 A는 디히드록시(dihydroxy) 기를 위한 독립된 보호기 또는 일반적인 보호기를 나타내며 B는 카르복시산 보호기를 나타낸다.

Description

비결정 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법 {Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium}
아토르바스타틴의 제조 과정과 핵심적 중간체는 미국특허 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 및 5,397,792에 공개되어 있다. 아토르바스타틴은 보통 칼슘염의 형태로 제조되는데, 이는 아토르바스타틴 칼슘염이 정제, 캡슐제, 산제 등 경구투여용 약제학적 제형을 제조하는 데 있어서 편리하기 때문이다.
아토르바스타틴 칼슘은 무정형 또는 결정형 (Form I, Form II, Form III 및 Form IV) 중 하나의 형태로 존재할 수 있는데, 이는 PCT 출원 WO-A-97/3958 및 WO-A-97/3959에 공개되어 있다. 많은 약제학적 물질에 있어서 무정형은 결정형에 비하여 서로 다른 용해성과 생체이용률을 나타낸다는 사실이 알려져 있다 (Konno T.,Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). 몇몇 치료학적 지표에 있어서 생체이용률(bioavailability)은 약제학적 제형으로 이용되는 물질의 형태를 결정하는 데 있어서 핵심적 파라미터 중 하나이다. 무정형 물질의 결정화 및 제법은 각각 난점이 따르며, 부산물로서 무정형-결정형 혼합물, 즉, 무정형 대신 결정형을 생성하기 때문에, 결정형의 생성을 동시에 수반하지 않고 비결정형을 생성할 수 있는 제법, 즉, 결정형의 비결정형으로의 전환을 가능하게 하는 제법을 지속적으로 필요로 한다.
아토르바스타틴 칼슘은 극히 수용성이 낮은 물질인데, 무정형보다 결정형이 더욱 수용성이 낮아 아토르바스타틴의 생체이용률에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 기존에 공지된 방법에 의하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 것은 고정적으로 반복생산할 수 있는 것은 아니다. 따라서 아토르바스타틴 칼슘(아토르바스타틴 합성에서 형성된)의 결정형을 무정형으로 전환하기 위한 방법이 개발되어 왔다. 그 제조방법은 PCT 특허출원 WO-A-97/3960에 개시되어 있는데, 아토르바스타틴 칼슘의 결정형을 비수산기 용매(non-hydroxylic solvent)에 녹이고, 용매를 제거한 후 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 얻는 것으로 구성된다. 바람직한 비수산기 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 제조방법의 단점은 비 자연친화적 용매를 사용한다는 점이다. 유사한 제조방법이 PCT 특허출원 WO-A-00/71116에 개시되어 있는데, 아토르바스타틴 칼슘의 결정형을 비수산기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란에 용해시키는 것으로 구성된다. 아토르바스타틴 칼슘을 침전시키기 위해,비극성 유기용매를 아토르바스타틴 칼슘 용액에 첨가하거나, 아토르바스타틴 칼슘 용액을 비극성 용매에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과한다.
화학식 [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt로 알려진 물질, 아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 환원효소의 저해제로 알려져 있으며, 고콜레스테롤혈증 치료제로 이용된다.
도 1은 본 발명에 의한 제조방법에 의해 얻어진 아토르바스타틴 칼슘의 엑스선 회절분석(X-ray powder diffractogram) 결과를 나타낸다.
본 발명은 전구체로 아토르바스타틴 락톤이나 아토르바스타틴 칼슘의 무정형 및 결정형의 혼합 결정체의 전 형성(prior formation) 단계를 거치지 않고, 하기의 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 비결정형, 특히 무정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환시키는 방법을 제공한다. 또 다른 관점으로서, 본 발명은 아토르바스타틴 결정형이나 무정형 및 결정형 혼합물의 중간체를 형성하지 않고, 락톤형 아토르바스타틴을 비결정형, 특히 무정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환시키는 방법을 제공한다. 또 다른 관점으로서, 본 발명은 비결정형, 특히 무정형으로 직접 제조된 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법을 제공한다.
따라서, 첫 번째 관점으로서, 본 발명은 아토르바스타틴 락톤이나 결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 변환하는 전 단계를 거치지 않고, 상기의 중간체 화합물로부터 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 직접 제조하는 새로운 방법을 제공하며, 그 과정은 다음과 같은 단계로 이루어진다.
a) 비수산기 용매에 하기와 같은 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 공급한다: 화학식 (I)에서 A)는 디히드록시(dihydroxy) 기를 위한 독립된 보호기 또는 일반적인 보호기를 나타내며 B)는 카르복시산 보호기를 나타낸다;
b) 디히드록시 기의 보호를 해제(deprotection)한다;
c) 카르복시산 보호기의 보호를 해제(deprotection)한다: b) 단계와 c) 단계의 순서는 바뀔 수 있다;
d) 상기 용액을 최초 부피의 반 또는 그 이하로 농축시킨다;
e) 상기 농축 용액 부피의 초과량의 물을 첨가한다;
f) 물과 약간 섞이거나 섞일 수 없는 성질을 가지며, 아토르바스타틴 칼슘 첨가시 불용성이거나 거의 녹지 않는 용매를, 상기 e) 단계에서 첨가된 물의 부피와 같거나 그 이상의 부피만큼 첨가한다;
g) 선택적으로 혼합(mixing)을 실시하고, 두개의 층을 분리한다;
h) 수층(aqueous phase)을 중화시킨다;
i) 아토르바스타틴의 디히드록시 카르복시산 형태를 약제학적으로 적용할 수 있는 염의 형태로 전환시킨다; 및
j) 상기와 같이 약제학적으로 적용할 수 있는 염의 형태로 전환된 아토르바스타틴의 침전물을 형성시킨다.
화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물의 제조방법은 EP 0 330 172 및 WO 99/20492에 개시되어 있는데, 둘 다 본 명세서에 참고문헌으로 기재되어 있다. 상기 중간체 화합물은, 바람직하게는 하기와 같은 화학식 (II)을 갖는다 :
화학식 (II)에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬 또는 페닐이며 또는 R1및 R2는 함께 n이 4 또는 5인 (-CH2)n- 이다.
B는,
a) O-R3,R3은 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이며 바람직하게는 제3 부틸(tert-butyl), 제3 아밀(tert-amyl), 또는 α,α-디메틸벤질 또는 3내지 6원환의 시클로알킬기이다.
b) 다음의 화학식을 갖는 기(group):
R4및 R5는 각각 독립적으로 1 내지 10 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 7 탄소원자를 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 시클로 알킬, 벤질 또는 페닐과 같은 아릴 또는 아랄킬, 또는 R4및 R5는 함께 선택적으로 1 이상의 산소(O)와 같은 헤테로 원자를 포함하거나, 선택적으로 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬로 치환된, 4 내지 6 탄화수소 연쇄기(linkage group), 예를 들면, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH(R6)-(CH2)3-, -CH(R6)-(CH2)4-, -CH(R6)-(CH2)2-CH(R6)-, -CH(R6)-(CH2)3-CH(R6)-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2- 및 -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH(R6)-, R6은 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬.
시작 물질로 사용되는 중간체 화합물의 예로서는 하기와 같은 화학식 (III)을 갖는 화합물이 있다 :
두 번째 관점으로서, 본 발명은 락톤형 아토르바스타틴을 비결정형 아토르바스틴 칼슘으로 전환시키는 제조과정에 관련된 것이다. 이러한 택일적 과정에서, 락톤형 아토르바스타틴은 비수산기 용매에 첨가된다; 락톤 링을 개환하는 반응이 수행된다; 그런 다음 본 발명의 첫 번째 관점과 관련하여 상기한 d) 내지 j) 단계가 수행된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명될 것이다.
제조과정에 의하면, 화학식 (I)의 중간체 화합물, 특히 화학식 (II)의 중간체 화합물, 특히 더욱 특정한 보호기로 정의되는 화학식 (III)의 화합물은 용액 중에 공급된다. 상기 용액은 중간체 화합물의 합성 과정 중에 공급되거나, 혹은 상기 화합물은 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물 또는 상기 용매와 톨루엔, n-헵탄, n-헥산, 아세토니트릴의 1:0.01 내지 1:1.0 부피비의 혼합물 등과 같은 비수산기 용매에 적당한 양 예를 들어 용매 100 내지 300 mL(최대치 중간체의 농도 80 g/L까지)에 용해될 수 있다.그런 다음, 중간체 화합물의 측쇄(3- 및 5-위치)에 있는 히드록실기의 보호를 해체하는데, 이는 예를 들어 희석된 염산 또는 황산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 프로판산, 파라톨루엔술폰산과 같은 무기산을 첨가함으로써 간편하게 수행될 수 있다. 중간체 화합물에 첨가되는 산의 양은 몰 비로 1:0.05 내지 1:0.2이며(monoprotonic acid 에 있어서), 바람직하게는 1:0.09 내지 1:0.1이다. 결과적으로 얻어진 용액은, 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시키는 동안 중간체 화합물 (I), (II), (III) 각각이 더 이상 TLC로 검출되지 않도록 하기 위하여 5~40℃의 온도, 바람직하게는 실온에 둔다. 그런 다음, 카르복시산기의 보호를 해제하는데 (R3과 같은 B) 일부분, 예를 들어 제3부틸의 제거), 이는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 (바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 등 알칼리금속이나 알칼리토금속의 수산화물과 같은 적당한 염기를 용액에 첨가하여 용액의 pH를 8~13, 바람직하게는 9~12로 조절함으로써 간편하게 수행될 수 있다. 결과적으로 얻어진 용액은, 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시키는 동안, 히드록실기는 비보호되고 카르복시산기는 보호되는 중간체 화합물이 더 이상 TLC로 검출되지 않도록 하기 위하여, 5~40℃의 온도 바람직하게는 실온에 둔다.
그런 다음 진공 증발 등에 의해 최초 부피의 반 또는 그 이하, 바람직하게는 최초 부피의 15 내지 50%, 더욱 바람직하게는 최초 부피의 1/4로 용액을 농축한다. 농축된 용액은, 농축된 용액 부피의 과량, 바람직하게는 농축된 용액부피의 0.6 내지 3 배(fold)만큼의 부피의 물을 가하여 희석한다.
상기 용액에 물과 약간 섞이거나 섞일 수 없는 성질을 가지며, 아토르바스타틴 칼슘 첨가시 불용성이거나 거의 녹지 않는 용매를, 상기에서 첨가된 물의 부피와 같거나 그 이상의 부피 바람직하게는 1 내지 5배 더욱 바람직하게는 2 내지 3배 부피만큼 첨가한다. 적당한 용매의 예는, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 에테르, 디이소프로필 에테르 등이 있다. 바람직하게는, 결과적으로 얻어진 용액을 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 격렬히 혼합하고, 이어서 상(phases)을 분리한다. 그런 다음 용액을 중화시키기 위해, 바람직하게는 수층의 pH를 6.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 pH를 6.8 내지 7.5로 조정하기 위해 염산 등 상기에 언급한 무기산을 용액에 첨가하는 동안 물 층을 빠르게 휘젓거나 교반하거나 흔든다.
그런 다음 상기와 같이 얻어진 아토르바스타틴의 디히드록시 카르복시산 형태를 약제학적으로 적용 가능한 염의 형태로 전환한다. 가장 바람직한 염의 형태는 칼슘염이다. 이는 결과적으로 얻어진 중화된 수층을 30~40℃, 바람직하게는 35℃에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 빠르게 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합된 상기 용액에, 30~40℃ 바람직하게는 35℃에서 미리 가열된 상응하는(corresponding) 염의 수용액을 0.05 내지 0.5M, 바람직하게는 0.1 내지 0.3M 첨가한다. 바람직한 아토르바스타틴 칼슘염을 얻기 위하여, 적합한 칼슘염, 바람직하게는 칼슘 아세테이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 클로라이드 또는 칼슘 이오다이드가 사용된다. 바람직하게는 중간체 화합물에 첨가되는 염의 양은 몰비로 1:1 및 1:1.55이며, 바람직하게는 1:1.13 및 1:1.135 이다. 용액을 첨가하는 단계가 끝나면, 혼합물은 적당한 시간, 예를 들면 0.5~3시간 바람직하게는 1~2시간 동안 10~30℃ 바람직하게는 20~25℃에서 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시킨다.
이런 단계를 거쳐 상기의 악제학적으로 적용 가능한 염의 형태로 전환된 아토르바스타틴 침전물이 얻어진다. 결과적으로 얻어진 용액은 예를 들어 2~15℃ 바람직하게는 4~10℃에서 냉각할 수 있다. 용액을 냉각하는 대신에, 아토르바스타틴 칼슘이 불용성이거나 거의 녹지 않으며 물과 혼화할 수 있는 유기 용매를 첨가함으로써 아토르바스타틴 칼슘을 침전시킬 수도 있다.
다른 방법으로써, 아토르바스타틴 칼슘은 예를 들어 진공 증발기에서 용액을 농축함으로써 침전시킬 수도 있다.
목적하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 공급하기 위해, 형성된 침전물은 적당한 수단으로 수득할 수 있으며, 따라서, 여과할 수 있고 물로 씻어내고 건조할 수 있다.
출발물질이 락톤형 아토르바스타틴인 경우, 락톤 화합물(상기 언급한 참조문헌에 의해 제조될 수 있음)이 상기와 같이 용액 중에 공급된다. 또한 상기한 바와 같이, 용액은 락톤 화합물의 합성 과정 중에 공급되거나 또는 상기 락톤 화합물은 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 비수산기 용매 100~300 mL에 용해될 수 있다.
그런 다음, 락톤 링을 개환하는 반응이 수행되는데, 이는 적당한 염기 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 수산화나트륨(NaOH)과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물을 첨가함으로써 수행된다. 락톤에 첨가되는 염기의 양은 몰 비로 1:0.2 내지 1:0.6 바람직하게는 1:0.29 내지 1:0.57의 범위에 있다. 결과적으로 얻어진 용액은 적당한 온도인 40~60℃ 바람직하게는 약 50℃에서 가열되며, 락톤형이 더이상 TLC로 검출되지 않을 때까지 적당한 기간 동안 상기 온도 하에 둔다.
그런 다음, 용액은 농축되고 상기한 바와 같이 중간체 화합물 (I)로부터 비결정형 물질을 제조하기 위한 단계를 거친다.(상기 d~j 단계 참조)
본 발명의 세 번째 관점으로서, 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 약제학적 제형의 제조를 위한 과정은, 화학식 (I) (더욱 자세하게는 화학식 (II) 또는 (III))을 갖는 중간체 화합물 또는 락톤형으로부터 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 단계 및 상기와 같이 제조된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 약제학적으로 적용 가능한 담체와 일반적인 방법으로 혼합하는 단계로 이루어진다. 바람직하게는, 칼슘형의 비결정 아토르바스타틴은 제조된다. 상기 약제학적 제형은 일반적으로 정제, 캡슐제, 산제 등 경구 투여용의 고체형이다.
이렇게 해서 제조된 상기 약제학적 제형은, 직접 제조된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘 특히 반(hemi) 칼슘염에 더하여, 미세결정체(microcrystalline) 셀룰로오스, 락토오스, 당, 전분, 변형(modified) 전분, 만니톨, 솔비톨 및 다른 폴리올, 덱스트린, 덱스트란 및 말토덱스트린, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및/또는 하이드로젠 포스페이트, 설페이트와 같은 1이상의 부형제(fillers), 락토오스, 전분, 변형 전분, 덱스트린, 덱스트란 및 말토덱스트린, 미세결정체 셀룰로오스, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 아카시아검, 트라가칸스(tragacanth), 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 1 이상의 결합제(binders), 크로스카멜로오스(croscarmellose) 소듐, 가교된(cross-linked) 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸 전분, 전분 및 미세결정체 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리아크릴린 포타슘 과 같은 1 이상의 붕해제(disintegrating agents), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 칼슘 베헤네이트(behenate), 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 탈크, 마그네슘 트리실리케이트, 스테아르산, 팔미트산, 카르나우바납(carnauba wax), 실리콘 디옥사이드와 같은 1 이상의 서로 다른 활택제(glidants), 소듐 또는 포타슘 시트레이트, 소듐 포스페이트, 디베이직 (dibasic) 소듐 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드로젠 포스페이트, 포스페이트, 설페이트, 소듐 또는 마그네슘 카보네이트, 소듐 아스코르비네이트, 벤조에이트, 소듐 또는 포타슘 하이드로젠 카보네이트, 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 1 이상의 버퍼제(buffering agents)를 포함할 수 있다.
필요하다면, 상기 제형은 고형의 약제학적 제형을 위해 계면활성제(surfactants) 및 다른 유용한 성분 예를 들어 색소(coloring agents), 안료(lakes), 향료(aromas) 및 흡착제(adsorbents) 등을 포함할 수도 있다. 계면활성제로는 다음과 같은 것이 사용될 수 있다: 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제, 서로 다른 폴록사머(poloxamers)(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 중합체), 천연 또는 합성 레시틴(lecithins), 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 스판(Span)), 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 트윈(Tween)), 폴리옥시에틸레이티드 히드로게네이티드(hydrogenated) 캐스터 오일(예를 들어 BASF에서 제조된 크레모포(Cremophor)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 Brij), 디메틸폴리실록산(dimethylpolysiloxane)과 같은 비이온성 계면활성제 또는 상기 언급된 계면활성제의 혼합물.
상기 약제학적 제형이 코팅정(coated tablets) 형태라면, 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 1 이상의 막 형성제(film-former), 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트와 같은 1 이상의 가소제(plasticizer) 및 필름 코팅을 위해 유용한 다른 약제학적 보조제 예를 들어 안료(pigments), 부형제(fillers) 등으로 제조될 수 있다.
상기 약제학적 제형은 종래 기술로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 설명하나 하기 실시예에 한정되지 아니한다.
실시예 1
화합물 III 4.37g (0.0067 mol)을 테트라하이드로퓨란 200 mL에 용해시키고 10% HCl 15 mL를 첨가하여 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다.
상기 용액에 고체형 NaOH 3.6g (0.090 mol)을 첨가하고 30 시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 용액을 50 mL로 농축하였다(진공 증발). 물 50 mL와 헥산 80 mL를 첨가하였다. 상을 분리하고 빠르게 교반시킨 수층으로 5M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7.0~7.5로 조절하였다. 상기 용액을 35℃로 가열하고, 35℃로 미리 가열된 물 20 mL 중의 Ca(OAc)2x H2O 0.76g (0.0043 mol)을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 상기 용액은 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시키고 2시간 동안 냉장고에 보관하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 씻어내고(2 x 20 mL) 40℃에서 18시간 건조시켜 비결정형 제품을 3.75g 수득하였다.
실시예 2
화합물 III 3.00g을 테트라하이드로퓨란 140 mL에 용해시키고, 10% HCl 10 mL를 첨가하여 용액을 실온에서 교반시켰다. 상기 용액에 고체형 NaOH 3.6g을 첨가하고 30시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 최초 부피의 1/4 ~ 1/5로 농축시켰다(진공 증발). 그런 다음, 남은 농축 용액의 부피와 동일한 양의 물 및 1.6배량의 헥산을 첨가하였다. 상을 분리하고 빠르게 교반시킨 수층으로 5M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 상기 용액을 35℃로 가열하고, 35℃로 미리 가열된 물 20 mL 중의 Ca(OAc)2x H2O 0.76g (0.0043 mol)을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 상기 용액은 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시키고 2시간 동안 냉장고에 보관하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 씻어내고 40℃에서 18시간 건조시켜 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 2.23g 수득하였다.
수득된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘은 도 1과 같은 엑스선 회절분석결과(X-ray powder diffractogram)를 나타낸다. 엑스선 회절 패턴은 리플렉션 지오메트리(reflection geometry)에서 필립스 PW1710 회절분석기(diffractometer)로 산출하였다. 상기 장치는 정기적으로 실리콘 스탠다드(standard)로 조정한다. 샘플은 측정 전에 분쇄하지 않는다. 표준 필립스 백로딩 샘플 홀더(Standard Philips backloading sample holder)가 사용된다. 샘플 보관(storage), 적재(mounting), 데이타 수집은 실온에서 행한다.
장치 파라미터: CuKα라디에이션 (30mA, 40kV, γ=1.5406Å), 가변성 발산슬릿(variable divergence slit)(대략 12 x 16 mm 조사되는(irradiated) 영역), 0.4 mm 수광슬릿(receiving slit), 2 번째 사이드에 그래파이트 모노크로매터 (graphite monochromator), 신틸레이션 카운터(scintillation counter).
데이타 수집 파라미터: 4~37℃까지 2θ범위, 0.04˚2θ에서 스텝 스캔 모드, 각 스텝마다 통합시간(integration time) 1s.
아토르바스타틴의 합성은 수요가 있으며, 따라서 완성된 제품의 값은 매우 비싸다. 그러므로, 아토르바스타틴의 제조방법 및 그 수득률을 높이기 위한 공정에 있어서, 그 합성 단계를 줄이는 것이 주요 목표가 된다.

Claims (22)

  1. a) 비수산기 용매에 하기와 같은 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 공급하는 단계: 화학식 (I)에서 A는 디히드록시(dihydroxy) 기를 위한 독립된 보호기 또는 일반적인 보호기를 나타내며 B는 카르복시산 보호기를 나타낸다;
    b) 디히드록시 기의 보호를 해제(deprotection)하는 단계;
    c) 카르복시산 보호기의 보호를 해제(deprotection)하는 단계: b) 와 c) 단계의 순서는 바뀔 수 있다;
    d) 상기 용액을 최초 부피의 반 또는 그 이하로 농축시키는 단계;
    e) 상기 농축 용액 부피의 초과량(excess)의 물을 첨가하는 단계;
    f) 물과 약간 섞이거나 섞일 수 없는 성질을 가지며, 아토르바스타틴 칼슘 첨가시 불용성이거나 거의 녹지 않는 용매를, 상기 e) 단계에서 첨가된 물의 부피와 같거나 그 이상의 부피만큼 첨가하는 단계;
    g) 선택적으로 혼합(mixing)을 실시하고, 두개의 층을 분리하는 단계;
    h) 수층(aqueous phase)을 중화시키는 단계;
    i) 아토르바스타틴 칼슘을 약제학적으로 적용할 수 있는 염의 형태로 전환시키는 단계; 및
    j) 상기와 같이 약제학적으로 적용할 수 있는 염의 형태로 전환된 아토르바스타틴 칼슘의 침전물을 형성하는 단계로 구성되는, 비결정형 아토르바스타틴의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (II)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 a) 단계에서 공급하는 제조방법:
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬 또는 페닐이며 또는 R1및 R2는 함께 n이 4 또는 5인 (-CH2)n- 이다.
    B는,
    (a) O-R3: R3은 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 (제3 부틸(tert-butyl), 제3 아밀(tert-amyl), 또는 α,α-디메틸벤질) 또는 3 내지 6원환의 시클로알킬기이다.
    (b) 다음의 화학식을 갖는 기(group):
    R4및 R5는 각각 독립적으로 1 내지 10 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 7 탄소원자를 갖는 시클로 알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나 또는 R4및 R5는 함께 선택적으로 1 이상의 헤테로 원자를 포함하거나, 선택적으로 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬로 치환된, 4 내지 6 탄화수소 연쇄기(linkage group)를 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (III)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 a) 단계에서 공급하는 제조방법:
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, b) 단계에서 산을 첨가하고 용액을 5 내지 40℃에서 유지하거나 혼합함으로써 디히드록시기의 보호를 해제하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, c) 단계에서 용액의 pH를 8 내지 13으로 조절하기 위한 염기를 첨가하고 상기 용액을 5 내지 40℃에서 유지하거나 혼합함으로써 카르복시산 보호기의 보호를 해제하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, d) 단계에서 용액이 최초 부피의 15 내지 50%로 농축되는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, e) 단계에서 농축 용액의 부피비로 0.6 내지 3배의 물이 첨가되는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, e) 단계에서 농축 용액의 부피비 0.6 내지 1.5배의 물이 첨가되는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, f) 단계에서 상기 e) 단계에서 첨가된 물 부피의 1 내지 5배량의 상기한 용매가 첨가되는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, h) 단계에서 수층에 산을 첨가하여 pH를 6.5 내지 8로 조절함으로써 수층을 중화시키는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, i) 단계에서 중화된 수층을 30 내지 40℃로 가열하고 30 내지 40℃로 미리 가열된 상응하는(corresponding) 염의 수용액을 첨가함으로써 전환시키는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제3항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 염을 첨가한 후, 용액을 10 내지 30℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계 하에 두는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제3항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 칼슘염인 제조방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 침전화하는 j) 단계가 약제학적으로 적용 가능한 염 형태의 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 침전물을 얻기 위해 용액의 온도를 2 내지 15℃로 조절하는 것으로 이루어지는 제조방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 침전화하는 j) 단계가 물과 혼합할 수 있으며 아토르바스타틴 칼슘이 불용성이거나 거의 녹지않는 유기용매를 첨가하는 것으로 이루어지는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 침전화하는 j) 단계가 용액을 농축하는 것으로 이루어지는 제조방법.
  17. 제1항 내지 제3항, 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 얻기 위해 형성된 침전을 여과하고, 침전을 물로 씻어내고, 침전을 건조시키는 추가적인 k) 단계로 구성되는 제조방법.
  18. 비수산기 용매에 락톤형 아토르바스타틴을 공급하는 단계; 락톤 링의 개환 반응을 수행하는 단계; 및 상기 제1항의 d) 내지 j) 단계를 수행하는 단계로 구성되는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 염기를 첨가하고 용액을 40 내지 60℃ 온도로 가열함으로써 락톤 링이 개환되는 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, d) ∼ f) 및 h) ∼ k) 단계와 함께 제6항 내지 제17항에 규정된 제조 단계 중 어느 하나가 수행되는 제조방법.
  21. 제1항 또는 제18항에 의하여 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 단계 및 이를 약제학적으로 적용 가능한 담체와 혼합하는 단계로 구성되는, 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 칼슘염 형태의 비결정형 아토르바스타틴으로 제조됨을 특징으로 하는 제조방법.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2622477A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
WO2002068335A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Council Of Scientific And Industrial Research Essential oil composition for potable water disinfection
PL367943A1 (en) 2001-06-29 2005-03-07 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
KR20090045420A (ko) 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
EP1615884B1 (en) * 2003-04-11 2016-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
SK50112006A3 (sk) 2003-07-02 2006-05-04 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
AU2003272082A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1711489B1 (en) * 2003-12-29 2012-12-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CN1942439B (zh) 2004-03-17 2011-12-21 兰贝克赛实验室有限公司 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
WO2006008091A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
EP1771412A2 (en) * 2004-07-20 2007-04-11 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
EP1784389A4 (en) * 2004-08-27 2009-03-25 Biocon Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM
EP1807055A1 (en) 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1979313A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
CN100406438C (zh) * 2006-06-30 2008-07-30 浙江新东港药业股份有限公司 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
BRPI0818575A2 (pt) * 2007-10-17 2014-10-07 Todd F Ovokaitys Processo para a modificação do estado sólido de um composto e composições co-amorfas produzidas com o mesmo
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2011131605A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Dsm Ip Assets B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
WO2015187974A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Ovokaitys Todd Frank Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE69616808T2 (de) 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (ko) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd

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Publication number Publication date
AU2002219455B2 (en) 2007-04-26
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