CZ20031988A3 - Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu - Google Patents

Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20031988A3
CZ20031988A3 CZ20031988A CZ20031988A CZ20031988A3 CZ 20031988 A3 CZ20031988 A3 CZ 20031988A3 CZ 20031988 A CZ20031988 A CZ 20031988A CZ 20031988 A CZ20031988 A CZ 20031988A CZ 20031988 A3 CZ20031988 A3 CZ 20031988A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
solution
calcium
process according
atorvastatin calcium
Prior art date
Application number
CZ20031988A
Other languages
English (en)
Inventor
Gorazd Sorsak
Original Assignee
Lek Pharmaceutical And Chemical Company D. D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceutical And Chemical Company D. D. filed Critical Lek Pharmaceutical And Chemical Company D. D.
Publication of CZ20031988A3 publication Critical patent/CZ20031988A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká vápenaté soli atorvastatinu, látky známé pod chemickým názvem hemivápenatá sůl [(R-(R*,R*)]-2-(4-fhiorfenyl)-b,d-dihydroxy-5-(l-methyl-ethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-lheptanové kyseliny nebo jako inhibitor HMG-CoA reduktázy, která se používá jako antihypercholesterolemikum.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy atorvastatinu a klíčových meziproduktů je popsán v patentech US č. 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 a 5,397,792. Atorvastatin se obecně připravuje ve formě své vápenaté soli, jelikož tato forma umožňuje atorvastatin vhodně vpravit do farmaceutických formulacích, např. do tablet, kapslí, prášků, atd. pro perorální podání.
Vápenatá sůl atorvastatinu může existovat v amorfní formě nebo v jedné z krystalických forem (Forma I, Forma II, Forma III a Forma IV), které jsou publikovány v PCT přihlášce vynálezu č. WO-A-97/3958 a WO-A-97/3959. Je známo, že amorfní formy v mnoha farmaceutických látkách mají různé rozpouštěcí charakteristiky a charakteristiky biologické dostupnosti v porovnání s krystalickými formami (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990: 38: 2003-2007). U některých terapeutických indikací je biologická dostupnost jedním z klíčových parametrů určujících formu látky, která má být použita ve farmaceutické formulaci. Poněvadž způsoby krystalizace, resp. příprava, amorfní látky jsou někdy velmi náročné na provedení a jako produkt se získávají amorfní-krystalické směsi, tzn. krystalická forma místo amorfní formy, existuje zde stálá potřeba nalézt způsob, který umožňuje připravit nekrystalickou formu bez současné tvorby
krystalických forem, jinými slovy způsob, který umožní konvertovat krystalickou formu na nekrystalickou formu.
Vápenatá sůl atorvastatinu je látka, která je velmi špatně rozpustná ve vodě, a bylo zjištěno, že krystalické formy jsou ještě méně ochotné se rozpouštět než amorfní forma, což může způsobovat problémy z hlediska biologické dostupnosti atorvastatinu v těle. Zjistilo se, že příprava amorfní vápenaté soli atorvastatinu podle doposavad publikovaných způsobů není zcela reprodukovatelná, a z tohoto důvodu byl vyvinut způsob konvertování krystalických forem vápenaté soli atorvastatinu (připravený při syntéze atorvastatinu) na amorfní formu. Způsob je popsán v přihlášce vynálezu PCT ě. WO-A-97/3960 a zahrnuje rozpuštění krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu v nehydroxylovém rozpouštědle a po odstranění rozpouštědla tento způsob poskytne amorfní vápenatou sůl atorvastatinu. Výhodné nehydroxylové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající se z tetrahydrofuranu a směsi tetrahydrofuranu a toluenu. Nevýhodou výše uvedeného způsobu je primárně použití syntetických, životní prostředí zatěžujících rozpouštědel. Podobný způsob je popsán v PCT přihlášce vynálezu č. WO-A-OO/71116 a zahrnuje rozpuštění krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu v nehydroxylovém rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu. Do roztoku vápenaté soli atorvastatinu se přidá nepolární organické rozpouštědlo nebo roztok vápenaté soli atorvastatinu se přidá do nepolárního organického rozpouštědla, aby došlo k precipitaci této soli. Vzniklý precipitát se odfiltruje.
Podstata vynálezu
Syntéza vápenaté soli atorvastatinu je náročná a z hlediska finálních produktů drahá. Tudíž záměrem předloženého vynálezu bylo minimalizovat počet syntetických kroků ve způsobu přípravy vápenaté soli atorvastatinu a tímto způsobem zlepšit výtěžek.
Předložený vynález poskytuje konverzi meziproduktu majícího obecný vzorec (I) uvedený níže, na nekrystalickou, zejména amorfní, vápenatou sůl atorvastatinu, bez nutnosti předem připravit lakton atorvastatinu a vápenatou sůl atorvastatinu ve formě krystalů nebo směsi krystalů amorfní a krystalické formy vápenaté soli atorvastatinu. V dalším aspektu také předložený vynález poskytuje konverzi atorvastatinu ve formě laktonu na nekrystalickou, zejména amorfní, vápenatou sůl atorvastatinu bez tvorby meziproduktu vápenaté soli atorvastatinu ve formě krystalů nebo směsi amorfní a krystalické formy. V dalším aspektu také předložený vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické formulace obsahující vápenatou sůl atorvastatinu, která byla připravena přímo v nekrystalické, zejména amorfní, formě.
Tudíž předložený vynález poskytuje v prvním aspektu nový způsob přímé přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu z následujícího meziproduktu bez nutnosti ji předem transformovat na lakton atorvastatinu nebo resp. vápenatou sůl atorvastatinu v krystalické formě, kde uvedený nový způsob zahrnuje následující kroky:
a) připravení roztoku obsahujícího meziprodukt mající obecný vzorec (I) v nehydroxylovém rozpouštědle:
kde A znamená společnou chránící skupinu nebo oddělené chránící skupiny pro dihydroxyskupinu a B znamená chránící skupinu pro karboxylovou kyselinu;
b) odstranění chránící skupiny z dihydroxyskupiny;
c) odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny;
přičemž pořadí kroků b) a c) může být převráceno;
d) zahuštění roztoku na asi polovinu původního objemu nebo méně;
e) přidání přebytku vody vzhledem k objemu koncentrovaného roztoku;
4 4 4 ·
44 444 444
4 444 44 44 4 4
444 444 4444
44444 44 4 44 44
f) přidání, za použití stejného nebo většího množství než byl objem vody v kroku e), rozpouštědla, které je slabě mísitelné nebo nemísitelné s vodou, a ve kterém je vápenatá sůl atorvastatinu nerozpustná nebo prakticky nerozpustná;
g) případně smíchání a separace obou fází;
h) neutralizaci vodné fáze;
i) konvertování atorvastatinu ve formě dihydroxy-karboxylové kyseliny na formu farmaceuticky přijatelné soli; a
j) tvorbu precipitátu atorvastatinu, který již byl konvertován na uvedenou formu farmaceuticky přijatelné soli.
Příprava meziproduktu obecného vzorce (I) je popsána v EP 0 320 172 a WO 99/20492, oba dokumenty jsou zde uvedeny jako odkaz. Meziprodukt má výhodně následující obecný vzorec (II):
kde substituenty Ri a R2 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl mající jeden až tři atomy uhlíku nebo fenyl, nebo substituenty Ri a R2 jsou spojeny dohromady a vytváří (-CH2)n-> kde n je 4 nebo 5, a
B je
a) O-R3, kde substituent R3 je
- lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající jeden až osm atomů uhlíku, výhodně Zerc-butyl, /erc-amyl nebo α,α-dimethylbenzyl, nebo
- tří až šesti členná cykloalkylová skupina,
b) skupina obecného vzorce:
4444 • 4 4 ·
kde substituenty R4 a R5 jsou nezávisle alkyl mající jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkyl mající tři až sedm atomů uhlíku, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, aryl nebo aralkyl, např. benzyl nebo fenyl, nebo substituenty R4 a R5 spojeny dohromady vytvářejí čtyř až šesti člennou uhlovodíkovou vazebnou skupinu případně obsahující jeden nebo více heteroatomů, např. O, a které jsou případně substituované alkylem majícím jeden až čtyři atomy uhlíku, např. -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R6)-CH2)3-,
-(CH(R6)-CH2)4-, -(CH(R6)-(CH2)2-CH(R6))-,-(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6))-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2- a
-CH(R6)-CH2-O-CH2-CH(R6)-, kde substituent Ró je alkyl mající jeden až čtyři atomy uhlíku.
Zvláštní příklad meziproduktu používaného jako výchozí látka je sloučenina mající obecný vzorec (III):
V druhém aspektu se předložený vynález dále týká způsobu konverze atorvastatinu ve formě laktonu na nekrystalickou formu vápenaté soli atorvastatinu. V tomto alternativním způsobu se získá atorvastatin ve formě laktonu v nehydroxylovém rozpouštědle; provede se reakce za účelem otevření laktonového kruhu; a následně kroky definované v bodech d) až j) popsané výše v souvislosti s prvním aspektem vynálezu.
• · · · • ·· ·· ···· ·· • · · β ·· · · • ·· ··· ···* «·· · · · ···♦ ·· · · · ·· · · · · ·
Stručný popis obrázku na přiloženém výkresu
Na obrázku je uveden rentgenový práškový difraktogram vápenaté soli atorvastatinu připravené způsobem podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález je popsán detailněji ve spojitosti s následujícími provedeními.
Podle způsobu se meziprodukt obecného vzorce (I), zejména pak obecného vzorce (II) a zvláště pak obecného vzorce (III), které jsou definované pomocí specifičtějších chránících skupin, připraví v roztoku. Roztok se získá během syntézy meziproduktu nebo může být sloučenina rozpuštěna ve vhodném množství, např. 100 až 300 ml (maximální koncentrace meziproduktu až 80 g na litr), nehydroxylového rozpouštědla, např. v tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, acetonu, ethylacetátu nebo směsi těchto rozpouštědel; nebo směsi výše uvedených rozpouštědel s toluenem, n-heptanem, n-hexanem, acetonitrilem v objemovém poměru mezi 1:0,01 až 1:1,0. Pak se provede odstranění chrámcích skupin z hydroxylů na bočním řetězci (v poloze 3 a 5) meziproduktu, což lze standardně provést přidáním kyseliny, jako je minerální kyselina, např. zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, trifluoroctové, mravenčí, propanové, paratoluensulfonové. Množství přidávané kyseliny k meziproduktu se v molárním objemu pohybuje v rozmezí od 1:0,05 do 1:0,2 (pro jednosytné kyseliny), výhodně v rozmezí od 1:0,09 do 1:0,1. Výsledný roztok se udržuje, výhodně hlavně při míchání, promíchávání nebo třepání roztoku, při teplotě od 5°C do 40°C, výhodně při pokojové teplotě, tak, aby meziprodukt obecného vzorce (I), resp. (II) nebo (III), nebyl detegovatelný pomocí chromatografie v tenké vrstvě (TLC). Následně se provede odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny (odstranění části B, např. substituent R3, např. /erc-butyl), což lze standardně provést přidáním vhodné báze, např. hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin, např. hydroxidu sodného, draselného, lithného, barnatého, atd., kde výhodné je použití hydroxidu sodného a draselného, do roztoku k upravení hodnoty pH roztoku na 8 až 13, výhodně 9 až 12. Výsledný roztok se udržuje, výhodně při míchání, smíchávání nebo třepání roztoku, při teplotě od 5°C do 40°C, výhodně při pokojové teplotě, tak aby meziprodukt s odstraněnou chránící skupinou z hydroxylu a s chránící skupinou karboxylové kyseliny nebyl již detegovatelný pomocí chromatografie v tenké vrstvě (TLC).
Roztok se dále zahustí, např. na vakuové odparce, na asi polovinu původního objemu nebo méně, výhodně na 15 až 50% původního objemu a výhodněji na asi % původního objemu. Koncentrovaný roztok se zředí objemem vody, který je větší než objem koncentrovaného roztoku, výhodně 0,6 až 3 násobně více než objem koncentrovaného roztoku. Do tohoto roztoku se přidá, za použití stejného nebo většího množství než předtím přidávaného objemu vody, výhodně 1 až 5-ti násobně nebo výhodněji 2 až 3 násobně více než předtím přidávané vody, rozpouštědla, které je slabě mísitelné nebo nemísitelné s vodou, a ve kterém je atorvastatin nerozpustný nebo prakticky nerozpustný. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují hexan, heptan, cyklohexan, ether, diisopropylether, atd. Výhodně se výsledný roztok intenzivně míchá, např. promícháváním nebo třepáním, a následně se fáze separují. Pak se vodná fáze výhodně intenzivně míchá, promíchává nebo třepá, přičemž se opatrně přidává kyselina, např. minerální kyselina uvedená výše, např. chlorovodíková kyselina, k neutralizaci roztoku, výhodně se hodnota pH vodné fáze upraví tak, aby se pohybovala v rozmezí od 6,5 do 8, výhodněji od 6,8 do 7,5.
Poté se takto získaný atorvastatin ve formě dihydroxy-karboxylové kyseliny konvertuje na formu farmaceuticky přijatelnou sůl. Nejvýhodnější forma soli je vápenatá sůl. Toto konvertování lze provést zahříváním výsledného neutralizovaného vodného roztoku na teplotu od 30 do 40°C, výhodně při teplotě asi 35°C. Do tohoto roztoku, který se intenzivně míchá, promíchává nebo třepá, se přidá 0,05 až 0,5 M, výhodně 0,1 až 0,3 M, vodný roztok odpovídající soli, která je obdobným způsobem předem zahřátá na teplotu 30 až 40°C, výhodně asi 35°C. Aby se připravila výhodná vápenatá sůl atorvastatinu, použije se vodná vápenatá sůl, výhodně octan vápenatý, citrát vápenatý, oxalát vápenatý nebo chlorid vápenatý nebo jodid vápenatý. Po kompletním přidání se směs výhodně udržuje, vhodně za míchání, • · · » • · · · · · ···· «·« ·· ·· * ·· ·· promíchávání nebo třepání, po určitou dobu, např. od 0,5 do 3 hodin, výhodně po dobu 1 až 2 hodin, při teplotě v rozmezí od 10°C do 30°C, výhodně v rozmezí od 20°C do 25°C.
Pak se připraví precipitát atorvastatinu konvertovaného na farmaceuticky přijatelnou sůl. V tomto bodě se výsledný roztok může ochladit na nižší teplotu, např. na teplotu od 2°C do 15°C, výhodně od 4°C do 10°C. Místo ochlazení roztoku se může vápenatá sůl atorvastatinu precipitovat přidáním organického rozpouštědla mísitelného s vodou, ve kterém je vápenatá sůl atorvastatinu mírně rozpustná nebo prakticky nerozpustná.
V další alternativě lze vápenatou sůl atorvastatinu precipitovat zahuštěním roztoku, např. na vakuové odparce.
K získání vápenaté soli atorvastatinu v požadované nekrystalické formě se může precipitát připravit pomocí vhodných prostředků a následně filtrovat, promývat vodou a sušit.
V případě, že výchozí látka je atorvastatin ve formě laktonu, pak se laktonová sloučenina (která může být připravena podle odkazů uvedených výše), připraví obdobně v roztoku. Taktéž se roztok může získat během syntézy laktonové sloučeniny nebo se laktonová sloučenina může rozpustit ve vhodném množství, např. ve 100 až 300 ml nehydroxylovém rozpouštědla, např. tetrahydro fur anu.
Pak následuje otevření laktonového kruhu, které se výhodně provádí přidáním báze, např. výše zmíněné hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, např. NaOH. Množství přidávané báze k laktonu se v molárním poměru pohybuje v rozmezí od 1:0,2 do 1:0,6, výhodně od 1:0,29 do 1:0,57. Výsledný roztok se zahřívá na vhodnou teplotu, výhodně na 40 až 60°C a výhodně na teplotu asi 50°C a udržuje při této teplotě po vhodnou dobu, dokud laktonová sloučenina nezreaguje (podle TLC).
• · · · • · · ·
Následně se roztoku zahustí a dále zpracovává podle způsobu uvedeného výše pro přípravu nekrystalické formy látky z meziproduktu obecného vzorce (I) (viz kroky d) až j) popsané výše).
Podle třetího aspektu předloženého vynálezu zahrnuje způsob přípravy farmaceutické formulace, která obsahuje vápenatou sůl atorvastatinu v nekrystalické formě, přípravu vápenaté soli atorvastatinu v nekrystalické formě buď z meziproduktu obecného vzorce (I) (přesněji obecného vzorce (II) nebo (III)) nebo z laktonové formy a smíchání tímto způsobem připravené nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu s farmaceuticky přijatelným nosičem provedené standardním způsobem. Výhodně se nekrystalický atorvastatin připraví ve formě vápenaté soli. Farmaceutická formulace je pro perorální podání obvykle pevná ve formě tablet, kapslí, prášků, atd.
Tímto způsobem připravená farmaceutická formulace může zahrnovat, kromě takto přímo připravené nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu, zejména pak vápenatá hemisůl, jeden nebo více plnidel, např. mikrokrystalickou celulosu, laktosu, cukry, škroby, modifikované škroby, mannitol, sorbitol a další polyoly, dextrin, dextran a maltodextrin, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/nebo hydrogenfosforečnan, sulfát, jeden nebo více pojidel, např. laktosa, škroby, modifikované škroby, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulosa, cukry, polyethylenglykoly, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, želatina, arabská guma, tragant, polyvinylpyrrolidon, hydridohlinitan hořečnatý, jeden nebo více látek zajišťujících rozpad tablety po požití (dezintegrátorů), např. kroskarmeloza sodná, sesítěný polyvinylpyrrolidon, sesítěný karboxymethylový škrob, škroby a mikrokrystalická celulosa, hydridohlinitan hořečnatý, polyakrylin draselný, jeden nebo více různých glidantů, např. stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, talek, trisilikát hořečnatý, stearová kyselina, palmitová kyselina, karnaubský vosk, oxid křemičitý, jeden nebo více pufrů, např. citrát sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, monohydrofosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, ·· ·« ·· ··« ·
• ·# 9 · *
9 · 9 9 · 9
9 · 999
99999 ·· · fosfát, sulfát, uhličitan sodný nebo hořečnatý, askorbinát sodný, benzoát, hydrouhličitan sodný nebo draselný, laurylsulfát, nebo směsi těchto pufrů.
Pokud je třeba, může farmaceutická formulace také zahrnovat surfaktanty a další standardní složky pro pevné farmaceutické formulace, např. barviva, organická barviva, aroma a adsorbenty. Jako surfaktanty mohou být používány následující látky: iontové surfaktanty, např. laurylsulfát sodný nebo neiontové surfaktanty, např. různé poloxamery (kopolymery na bázi polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přírodní nebo syntetické lecitiny, estery sorbitanu a mastné kyseliny (např. Spán®, vyrobené firmou Atlas Chemie), estery polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny (např. Tween®, vyrobené firmou Atlas Chemie), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (např. Cremophor®, vyrobený firmou BASF), polyoxyethylenstearáty (např. Brij®, vyrobené firmou Atlas Chemie), dimethylpolysiloxany nebo jakákoliv kombinace výše uvedených surfaktantů.
Pokud je farmaceutická formulace ve formě potažených tablet, může být potah připraven alespoň z jedné filmotvorné látky, např. hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, alespoň z jednoho změkčovadla, např. polyethylenglykolů, dibutylsebakátu, triethylcitrátu a další farmaceutických pomocných látek, které se standardně používají k přípravě filmových potahů, např. pigmenty, plnidla a další.
Farmaceutická formulace může být připravena standardními způsoby, které jsou známy odborné veřejnosti.
Předložený vynález je ilustrován, ale není nikterak limitován, následujícími příklady.
4· 4444
4 · 4 · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina obecného vzorce (III) (4,37 g, 0,0067 mol) se rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu, přidá se 15 ml 10% HC1 a roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Do tohoto roztoku se přidá 3,6 g (0,090 mol) pevného NaOH a v míchání se pokračuje dalších 30 hodin. Roztok se koncentruje (na vakuové odparce) na objem 50 ml. Přidá se 50 ml vody a 80 ml hexanu. Fáze se separují a do intenzivně míchané vodné fáze se opatrně přidá 5M HC1 tak, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,0 - 7,5. Roztok se zahřívá při teplotě 35°C a do míchaného roztoku se přidá 0,76 g (0,0043 mol) Ca(OAc)2 x H2O v 20 ml vody předem zahřáté na teplotu 35°C. Po kompletním přidání se roztok míchá další 1 hodinu při pokojové teplotě a pak se umístní do chladničky na 2 hodiny. Vzniklý precipitát se filtruje, omyje vodou (2 x 20 ml) a suší při teplotě 40°C po dobu 18 hodin, čímž se získá 3,75 g nekrystalického produktu (výtěžek činí 95%).
Příklad 2
Sloučenina obecného vzorce (III) (3,00 g) se rozpustí ve 140 ml tetrahydrofuranu, přidá se 10 ml 10% HC1 a roztok se míchá při pokojové teplotě. Do tohoto roztoku se přidá 3,6 g pevného NaOH a v míchání se pokračuje dalších 30 hodin. Roztok se koncentruje (na vakuové odparce) na 1/4-1/5 původního objemu. Pak se přidá stejné množství vody a 1,6 násobné množství hexanu vzhledem ke zbylému koncentrovaného roztoku. Fáze se separují a do intenzivně míchané vodné fáze se opatrně přidá 5M HC1 tak, aby se hodnota pH roztoku upravila na 7,0. Roztok se zahřívá při teplotě 35°C a do míchaného roztoku se přidá 0,76 g Ca(OAc)2 x H2O v 20 ml vody předem zahřáté na teplotu 35°C. Po kompletním přidání se roztok míchá další 1 hodinu při pokojové teplotě a pak se umístní do chladničky na 2 hodiny. Vzniklý precipitát se filtruje, omyje vodou (2 x 20 ml) a suší při teplotě 40°C po dobu 18 hodin, čímž se získá 2,23 g nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu.
···· ·· ··*· ·· ··· ·· · « · ♦ • · 9 ··· · · * · ♦ ·· 94 ·· · *· *·
Připravená nekrystalická vápenatá sůl atorvastatinu má rentgenový práškový difraktogram uvedený na přiloženém obrázku. Rentgenový práškový difraktogram byl změřen na difraktometru Philips PW1710 v reflexní geometrii. Přístroj byl pravidelně kalibrován se silikonovým standardem. Před měřením vzorek nebyl drcen. Byl používán standardní držák vzorku se zpětným chodem značky Philips. Skladování vzorku, manipulace a měření bylo provedeno při pokojové teplotě.
Parametry přístroje: záření CuKa (30 mA, 40 kV, X=l,5406Á), variabilní divergentní drážka (slit) (přibližně 12 x 16 mm ozařovaná plocha), 0,4 mm přijímací drážka, grafitový monochromátor na čelní straně, scintilační počítač.
Parametry měření: 20 v mezích od 4 do 37°, krokový skenovací mód v krocích 0,01°20, integrační doba byl ls v každém kroku.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy atorvastatinu v nekrystalické formě, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) připravení roztoku obsahujícího meziprodukt mající obecný vzorec (I) v nehydroxylovém rozpouštědle:
    kde A znamená společnou chránící skupinu nebo oddělené chránící skupiny pro dihydroxyskupinu a B znamená chránící skupinu pro karboxylovou kyselinu;
    b) odstranění chránící skupiny z dihydroxyskupiny;
    b) odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny;
    kde pořadí kroků b) a c) může být převráceno;
    d) zahuštění roztoku na asi polovinu původního objemu nebo méně;
    e) přidání přebytku vody vzhledem k objemu koncentrovaného roztoku;
    f) přidání, za použití stejného nebo většího množství než byl objem vody v kroku e), rozpouštědla, které je slabě mísitelné nebo nemísitelné s vodou, a ve kterém je vápenatá sůl atorvastatinu nerozpustná nebo prakticky nerozpustná;
    g) případně smíchání a separace obou fází;
    h) neutralizaci vodné fáze;
    i) konvertování atorvastatinu ve formě dihydroxy-karboxylové kyseliny na formu farmaceuticky přijatelné soli; a
    j) tvorbu precipitátu vápenaté soli atorvastatinu, který již byl konvertován na uvedenou formu farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahující meziprodukt mající obecný vzorec (II) se připraví v kroku a):
    kde substituenty Ri a R2 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl mající jeden až tři atomy uhlíku nebo fenyl, nebo substituenty Ri a R2 jsou spojeny dohromady vytvářejí (-CH2)n-, kde n je 4 nebo 5,
    B je
    a) O-R3, kde substituent R3 je
    - lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající jeden až osm atomů uhlíku, (substituent R3 je íerc-butyl, terc-amyl nebo α,α-dimethylbenzyl),
    - tří až šesti členná cykloalkylová skupina, nebo
    b) skupina obecného vzorce:
    kde substituenty R4 a R5 jsou nezávisle alkyl mající jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkyl mající tři až sedm atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl, nebo substituenty R4 a R5 spojeny dohromady vytvářejí čtyř až šesti člennou uhlovodíkovou vazebnou skupinu případně obsahující jeden nebo více heteroatomů, a které jsou případně substituované alkylem mající jeden až čtyři atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahující meziprodukt mající obecný vzorec (III) se připraví v kroku a):
    • 9 ·»>* ·· ··9·
    9 9 ·
    9 9 9 • · · 9
    9 9 9 9
    99 ··
    99 » 1
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že odstranění dihydroxy chránící skupiny v kroku b) se provádí přidáním kyseliny a udržením nebo mícháním roztoku při teplotě od 5 do 40°C.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny v kroku c) se provádí přidáním báze k upravení hodnoty pH roztoku na 8 až 13 a udržením nebo mícháním roztoku při teplotě od 5 do 40°C.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v kroku
    d) se roztok zakoncentruje na 15 až 50% původního objemu.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že voda se přidává v kroku e) v 0,6 až 3 násobném přebytku vzhledem k objemu koncentrovaného roztoku.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že voda se přidává v kroku e) v 0,6 až 1,5 násobném přebytku vzhledem k objemu koncentrovaného roztoku.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo se přidává v kroku f) v 1 až 5-ti násobném přebytku vzhledem k objemu vody přidávané v předchozím kroku e).
    AA *»««
    A« ··*·
    A A A A A A » A A * • AA AAA AAA
    A A A A A A A AAA A
    AAA AAA A AAA
    AAA AA AA A AA AA 16
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že neutralizace vodné fáze v kroku h) se provádí přidáním kyseliny do vodné fáze kvůli upravení hodnoty pH na 6,5 až 8.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že konverze v kroku i) se provádí zahříváním neutralizovaného vodného roztoku na teplotu od 30°C do 40°C a následně přidáním vodného roztoku odpovídající soli, která byla předem zahřátá na teplotu od 30°C do 40°C.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo 11, vyznačující se tím, že po přidání odpovídající soli se teplota roztoku při smíchávání udržuje v rozmezí od 10°C do 30°C.
  13. 13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že sůl je vápenatá sůl.
  14. 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že precipitační krok j) zahrnuje upravení teploty roztoku na 2°C až 15°C provedený za účelem precipitace nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že precipitační krok j) zahrnuje přidání organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, a ve kterém je vápenatá sůl atorvastatinu prakticky nerozpustná nebo rozpustná.
  16. 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že precipitační krok j) zahrnuje zahuštění roztoku.
  17. 17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok k), což je odfiltrování vzniklého precipitátů, promytí precipitátů vodou a sušení precipitátů za účelem získání nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu.
    »««· •9 9 99 9 í » * 9 99
    99 9 9 9 9 9
    9 99 999
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 9 · · ·· ·
    9 9 ·
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 »9 9
    99 99
  18. 18. Způsob přípravy vápenaté soli atorvastatinu v nekrystalické formě, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    - připravení atorvastatinu ve formě laktonu v nehydroxylovém rozpouštědle;
    - otevření laktonového kruhu; a následně
    - provedení kroků definovaných v krocích d) až j) v nároku 1.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že laktonový kruh se otevře přidáním báze a zahříváním roztoku na teplotu od 40°C do 60°C.
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se provede kterýkoliv z kroků definovaných v nárocích 6 až 17 v souvislosti s kroky d) - f) a h) - k).
  21. 21. Způsob přípravy farmaceutické formulace obsahující vápenatou sůl atorvastatinu v amorfní formě, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu vápenaté soli atorvastatinu v amorfní formě podle nároku 1 nebo nároku 18 a jeho smíchání s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se připraví amorfní atorvastatin ve formě vápenaté soli.
CZ20031988A 2001-01-23 2002-01-22 Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu CZ20031988A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031988A3 true CZ20031988A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=20432812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031988A CZ20031988A3 (cs) 2001-01-23 2002-01-22 Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6750353B2 (cs)
EP (1) EP1373202B1 (cs)
JP (1) JP4336106B2 (cs)
KR (1) KR100882066B1 (cs)
CN (1) CN1260213C (cs)
AT (1) ATE294159T1 (cs)
AU (1) AU2002219455B2 (cs)
BG (1) BG108017A (cs)
BR (1) BR0206637A (cs)
CA (1) CA2435954C (cs)
CZ (1) CZ20031988A3 (cs)
DE (1) DE60203894T2 (cs)
DK (1) DK1373202T3 (cs)
EE (1) EE05270B1 (cs)
ES (1) ES2240748T3 (cs)
HR (1) HRP20030575B1 (cs)
HU (1) HU227535B1 (cs)
IL (2) IL157068A0 (cs)
MX (1) MXPA03006548A (cs)
PL (1) PL209428B1 (cs)
RS (1) RS51010B (cs)
RU (1) RU2324679C2 (cs)
SI (2) SI20814A (cs)
SK (1) SK286593B6 (cs)
UA (1) UA73829C2 (cs)
WO (1) WO2002059087A1 (cs)
ZA (1) ZA200305307B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
DE60137364D1 (de) 2000-12-27 2009-02-26 Teva Pharma Kristalline formen von atorvastatin
EP1365995A2 (en) * 2001-02-27 2003-12-03 Council of Scientific and Industrial Research Essential oil composiiton for potable water disinfection
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
WO2005033078A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
PL372241A1 (en) 2002-02-19 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2530446A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
US7943786B2 (en) * 2003-12-29 2011-05-17 Ljubomir Antoncic Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2560252C (en) 2004-03-17 2009-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
EP3581564A1 (en) 2004-05-05 2019-12-18 Pfizer Products Inc. Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
JP2008506764A (ja) 2004-07-20 2008-03-06 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
WO2006021969A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1979313A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
CN100406438C (zh) * 2006-06-30 2008-07-30 浙江新东港药业股份有限公司 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
JP5596547B2 (ja) * 2007-10-17 2014-09-24 エフ． オボカイティス，トッド 化合物の固体状態を変化させる方法、及びその方法で製造した共アモルファス組成物
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HUE030160T2 (en) * 2010-04-19 2017-05-29 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Preparation of atorvastatin with low dietary contamination
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法
KR20230129426A (ko) 2020-12-08 2023-09-08 토드 프랭크 오보케이티스 줄기 세포 생산 증가를 위한 방법 및 시스템

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
NZ312907A (en) * 1995-07-17 2000-12-22 Warner Lambert Co Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (cs) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302797A3 (en) 2009-09-28
KR100882066B1 (ko) 2009-02-10
ZA200305307B (en) 2004-07-09
EE200300333A (et) 2003-10-15
MXPA03006548A (es) 2004-10-15
CA2435954C (en) 2008-06-03
JP4336106B2 (ja) 2009-09-30
IL157068A (en) 2009-09-01
US6750353B2 (en) 2004-06-15
CA2435954A1 (en) 2002-08-01
EP1373202A1 (en) 2004-01-02
CN1260213C (zh) 2006-06-21
EP1373202B1 (en) 2005-04-27
PL361763A1 (en) 2004-10-04
US20040072895A1 (en) 2004-04-15
UA73829C2 (en) 2005-09-15
HU227535B1 (en) 2011-08-29
US20030109569A1 (en) 2003-06-12
SK286593B6 (sk) 2009-01-07
DE60203894T2 (de) 2006-01-19
CN1487921A (zh) 2004-04-07
HUP0302797A2 (hu) 2003-11-28
SK9082003A3 (en) 2003-12-02
DE60203894D1 (de) 2005-06-02
SI20814A (sl) 2002-08-31
RS51010B (sr) 2010-10-31
IL157068A0 (en) 2004-02-08
PL209428B1 (pl) 2011-08-31
ATE294159T1 (de) 2005-05-15
SI1373202T1 (sl) 2005-12-31
BG108017A (bg) 2004-08-31
YU56803A (sh) 2006-05-25
RU2324679C2 (ru) 2008-05-20
US7074940B2 (en) 2006-07-11
JP2005503997A (ja) 2005-02-10
BR0206637A (pt) 2004-08-03
WO2002059087A1 (en) 2002-08-01
HRP20030575B1 (hr) 2011-10-31
AU2002219455B2 (en) 2007-04-26
HRP20030575A2 (en) 2005-06-30
DK1373202T3 (da) 2005-05-17
ES2240748T3 (es) 2005-10-16
RU2003124962A (ru) 2005-01-10
KR20030077003A (ko) 2003-09-29
EE05270B1 (et) 2010-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031988A3 (cs) Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu
AU2002219455A1 (en) Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
RS56803B1 (sr) Postupak za proizvodnju 2-[4-(3-ili2-fluorobenziloksi)benzilamino] propanamida sa visokim stepenom čistoće
EP1341785B1 (en) Hydrolysis of r(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP2192112B1 (en) Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I
RU2247113C2 (ru) Способ получения аморфного аторвастатина
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
JP2008526897A (ja) ロスバスタチンのジアステレオマー精製
US8115015B2 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EA010166B1 (ru) Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина
AU2009350099A1 (en) Crystalline Form I rosuvastatin zinc salt
WO2006048888A1 (en) Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
HU230737B1 (hu) Eljárás rosuvastatin só előállítására