ES2240748T3 - Preparacion de atorvastatina de calcio no cristalina. - Google Patents

Preparacion de atorvastatina de calcio no cristalina.

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ES2240748T3 ES02734878T ES02734878T ES2240748T3 ES 2240748 T3 ES2240748 T3 ES 2240748T3 ES 02734878 T ES02734878 T ES 02734878T ES 02734878 T ES02734878 T ES 02734878T ES 2240748 T3 ES2240748 T3 ES 2240748T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de atorvastatina en una forma no cristalina, que comprende: a) proporcionar una solución que contiene un compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (I) en un disolvente no hidroxílico: en donde A significa un grupo común de protección o grupos separados de protección para el grupo dihidroxi y B significa un grupo de protección de ácido carboxílico; b) llevar a cabo la desprotección del grupo dihidroxi; c) llevar a cabo la desprotección del grupo de protección de ácido carboxílico; en donde se puede invertir el orden de las etapas b) y c); d) concentrar la solución a la mitad aproximadamente del volumen inicial o menos; e) añadir agua en exceso respecto al volumen de la solución concentrada; f) añadir, usando aproximadamente un volumen igual o superior que el volumen de agua añadido en la etapa e), un disolvente que es ligeramente miscible o inmiscible con agua y en el que la atorvastatina de calcio es insoluble o prácticamente insoluble; g) realizar, opcionalmente, una operación de mezcladura y separar las dos fases; h) neutralizar la fase acuosa; i) convertir la forma de ácido dihidroxicarboxílico de atorvastatina en una forma de sal farmacéuticamente aceptable; y j) formar un precipitado de la atorvastatina que se ha convertido en dicha forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Preparación de atorvastatina de calcio no cristalina.
Campo técnico
La atorvastatina de calcio, la sustancia que se conoce con el nombre químico de sal hemicálcica del ácido [(R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-b,d-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1H-pirrol-1-heptanoico se conoce como inhibidor de reductasa HMG-CoA y se usa como agente antihipercolesterolémico. Procedimientos para preparación de atorvastatina y productos intermedios claves se describen en las patentes de EE.UU. números 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.342.952 y 5.397.792. La atorvastatina se prepara habitualmente como su sal de calcio puesto que esto permite que la atorvastatina se formule convenientemente en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, en tabletas, cápsulas, polvos y similares para administración oral.
La atorvastatina de calcio puede existir en forma amorfa o en una de las formas cristalinas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV), que se describen en las solicitudes de patentes PCT WO-A-97/3958 y WO-A-97/3959. Se sabe que las formas amorfas en un cierto número de sustancias farmacéuticas exhiben diferentes características de disolución y patrones de biodisponiblidad en comparación con las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas la biodisponibilidad es uno de los parámetros clave que determinan la forma de la sustancia que ha de usarse en la formulación farmacéutica. Dado que los procedimientos para la cristalización y la preparación, respectivamente, de la sustancia amorfa son a veces difíciles de llevar a cabo, y como suministran mezclas de producto amorfo-cristalino, esto es, una forma cristalina en lugar de una forma amorfa, hay necesidad constante de procedimientos que permitan la preparación de una forma no cristalina sin formulación simultánea de formas cristalinas, esto es, que permitan la conversión de la forma cristalina en la forma no
cristalina.
La atorvastatina de calcio es una sustancia que es muy ligeramente soluble en agua y se ha encontrado que las formas cristalinas son menos fácilmente solubles que la forma amorfa, lo que puede causar problemas en la biodisponibilidad de atorvastatina en el cuerpo. Se ha encontrado que la producción de atorvastatina de calcio amorfa según los procedimientos previamente descritos no era reproducible de modo coherente, por lo que se ha desarrollado un procedimiento para convertir las formas cristalinas de atorvastatina de calcio (formadas en la síntesis de atorvastatina) en la forma amorfa. El procedimiento se describe en la solicitud de patente PCT WO-A-97/3960 y comprende disolver la forma cristalina de atorvastatina de calcio en un disolvente no hidroxílico y, después de la separación del disolvente, proporciona atorvastatina de calcio amorfa. El disolvente no hidroxílico preferido se selecciona del grupo que consta de tetrahidrofurano, y una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno. El inconveniente del procedimiento anterior es, primariamente, el uso de disolventes que no son respetuosos para la naturaleza. Un procedimiento similar se describe en la solicitud de patente PCT WO-A-00/71116 y comprende disolver la forma cristalina de atorvastatina de calcio en un disolvente no hidroxílico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Se añade un disolvente orgánico no polar a una solución de atorvastatina de calcio, o se añade una solución de atorvastatina de calcio a un disolvente orgánico no polar para dejar que precipite atorvastatina de calcio. Se filtra el precipitado
formado.
La síntesis de atorvastatina de calcio es exigente y por lo tanto el coste del producto terminado es alto. Por lo tanto era un objeto el minimizar el número de etapas de la síntesis en el procedimiento para preparación de atorvastatina de calcio para mejorar de esta manera el rendimiento.
La presente invención proporciona la conversión de un compuesto intermedio que tiene la fórmula (I) que se muestra más abajo en atorvastatina de calcio, no cristalina, en particular amorfa, sin necesidad de formación previa de lactona de atorvastatina y atorvastatina de calcio en forma de cristales o una mezcla de cristales de formas amorfa y cristalina de atorvastatina de calcio. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona la conversión de atorvastatina en forma de lactona en atorvastatina de calcio, no cristalina, en particular amorfa, sin formación de producto intermedio de atorvastatina de calcio en forma de cristales o una mezcla de formas amorfa y cristalina. En un aspecto todavía adicional, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatina de calcio que se ha preparado directamente en la forma no cristalina, en particular amorfa.
Por consiguiente, la presente invención, en un primer aspecto, proporciona un nuevo procedimiento para una preparación directa de atorvastatina de calcio, no cristalina, a partir del siguiente compuesto intermedio sin transformación previa en lactona de atorvastatina o atorvastatina de calcio en forma cristalina, respectivamente, procedimiento que comprende los siguientes etapas:
\newpage
a) proporcionar una solución que contiene un compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (I) en un disolvente no hidroxílico:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A significa un grupo común de protección o grupos separados de protección para el grupo dihidroxi y B significa un grupo de protección de ácido carboxílico.
b) llevar a cabo la desprotección del grupo dihidroxi;
c) llevar a cabo la desprotección del grupo de protección del ácido carboxílico;
en donde se puede invertir el orden de las etapas b) y c)
d) concentrar la solución a la mitad aproximadamente de su volumen inicial o menos;
e) añadir agua en exceso respecto al volumen de la solución concentrada;
f) añadir, usando aproximadamente un volumen igual o superior que el volumen de agua añadido en la etapa e), un disolvente que es ligeramente miscible o inmiscible en agua y en el que la atorvastatina de calcio es insoluble o prácticamente insoluble;
g) realizar, opcionalmente, una operación de mezclado y separar las dos fases;
h) neutralizar la fase acuosa;
i) convertir la forma de ácido dihidroxi carboxílico de atorvastatina en una forma de sal farmacéuticamente aceptable; y
j) formar un precipitado de atorvastatina que se ha convertido en dicha forma de sal farmacéuticamente aceptable.
La preparación del compuesto intermedio de fórmula (I) se describe en EP 0 330 172 y WO 99/20492, siendo incorporados ambos documentos aquí por referencia. El compuesto intermedio tiene preferiblemente la siguiente fórmula (II):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, o fenilo, o R_{1} y R_{2} se toman conjuntamente como (-CH_{2})_{n}- en donde n es 4 ó 5 y
B es
a) O-R_{3} en donde R_{3} es
- alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente terc-butilo, terc-amilo o \alpha,\alpha-dimetilbencilo, o
- un grupo cicloalquilo de tres a seis miembros,
b) un grupo de fórmula
3
en donde R_{4} y R_{5} son, independientemente, alquilo de uno a diez átomos de carbono, cicloalquilo de tres a siete átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, arilo o aralquilo tal como bencilo o fenilo, o R_{4} y R_{5} forman, conjuntamente, un grupo de unión de hidrocarburo que contiene opcionalmente uno o más hetero-átomos tal como O y que está sustituido opcionalmente con un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -CH(R_{6})-(CH_{2})_{3}-, -CH(R_{6})-(CH_{2})_{4}-, -CH(R_{6})-(CH_{2})_{2}-CH(R_{6})-, -CH(R_{6})-(CH_{2})_{3}-CH(R_{6})-, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(R_{6})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}- y -CH(R_{6})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH(R_{6})-, en donde R_{6} es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono.
Un ejemplo particular de compuesto intermedio usado como material de partida es el compuesto que tiene la siguiente fórmula (III):
4
En el segundo aspecto, la presente invención se refiere además a un procedimiento para la conversión de atorvastatina en forma de lactona en una forma no cristalina de atorvastatina de calcio. En este procedimiento alternativo, se proporciona atorvastatina en forma de lactona en un disolvente no hidroxílico; se efectúa una reacción para abrir el anillo lactona; y luego se llevan a cabo las etapas según se han definido en las etapas d) a j) especificadas arriba en conexión con el primer aspecto de la invención.
Breve descripción de la figura
La Figura muestra un difractograma de intensidad de rayos X de atorvastatina de calcio obtenida con un procedimiento según la presente invención.
La presente invención se describe con más detalle por medio de la referencia a las siguientes realizaciones.
Según el procedimiento, se proporciona en solución el compuesto intermedio de fórmula (I), especialmente el de fórmula (II) y en particular el de fórmula (III) que se definen como grupos protectores más específicos. La solución se puede proporcionar en el transcurso de la síntesis del compuesto intermedio o se puede disolver el compuesto en una cantidad apropiada, por ejemplo 100 a 300 ml (máximo para una concentración de compuesto intermedio de 80 g/litro), de un disolvente no hidroxílico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes; o mezclas de los mencionados disolventes con tolueno, n-heptano, n-hexano, acetonitrilo en unas relaciones de volumen entre 1:0,01 y 1:1,0. A continuación, se efectúa la desprotección de los grupos hidroxilo en la cadena lateral (en las posiciones 3 y 5) del compuesto intermedio, lo que se puede hacer convenientemente por adición de un ácido tal como un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico diluidos, ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido propanoico, ácido para-toluenosulfónico. La cantidad de ácido añadido al compuesto intermedio se sitúa en una relación molar entre 1:0,05 y 1:0,2 (para ácidos monoprotónicos), preferiblemente entre 1:0,09 y 1:0,1. La solución resultante se mantiene, preferiblemente mientras se mezcla por batido, agitando o haciendo vibrar la solución, a una temperatura de 5 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, hasta que el respectivo compuesto intermedio (I), (II) o (III) ya no sea detectable por cromatografía de capa fina (TLC). A continuación, se lleva a cabo la desprotección del grupo ácido carboxílico (separación del resto B tal como R_{3}, por ejemplo terc-butilo), lo que se puede hacer convenientemente añadiendo a la solución una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido lítico, hidróxido bárico y similares, siendo preferidos los hidróxidos sódico y potásico, para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 8 a 13, preferiblemente de 9 a 12. La solución resultante se mantiene, preferiblemente mientras se mezcla por batido, agitando o haciendo vibrar la solución, a una temperatura de 5 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente hasta que el grupo hidroxilo desprotegido, incluso el compuesto intermedio protegido del grupo ácido carboxílico ya no sea detectable por cromatografía de capa fina (TLC).
La solución se concentra luego, por ejemplo por evaporación al vacío, hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial o menos, preferiblemente entre el 15 y el 50% del volumen inicial y más preferiblemente hasta 1/4 del volumen inicial. La solución concentrada se diluye con un volumen de agua en exceso del volumen de la solución concentrada, preferiblemente en 0,6 a 3 veces el volumen de la solución concentrada. A esta solución se añade, usando aproximadamente un volumen igual o superior que el volumen de agua previamente añadido, preferiblemente de 1 a 5 veces y más preferiblemente de 2 a 3 veces el volumen de agua previamente añadido, de un disolvente que es ligeramente miscible o inmiscible en agua y en el que la atorvastatina de calcio es insoluble o prácticamente insoluble. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen hexano, heptano, ciclohexano, éter, diisopropiléter o similares. Preferiblemente, la solución resultante se mezcla vigorosamente, por ejemplo, batiendo, agitando vibrando, y a continuación se separan las fases. Luego, la fase acuosa preferiblemente se bate, se agita o se hace vibrar rápidamente mientras que se añade cuidadosamente un ácido, por ejemplo un ácido mineral según se ha mencionado anteriormente tal como ácido clorhídrico, para neutralizar la solución, preferiblemente ajustando el pH de la fase acuosa en un intervalo de 6,5 a 8, más preferiblemente a un pH de 6,8 a 7,5.
A continuación, la forma de ácido dihidroxi carboxílico de atorvastatina así obtenida se convierte en forma de sal farmacéuticamente aceptable. La forma de sal más preferida es la sal de calcio. Esta se puede obtener calentando la solución acuosa neutralizada resultante a una temperatura de 30 a 40ºC, preferiblemente a 35ºC aproximadamente. A esta solución, que se mezcla rápidamente por batido, agitación o haciendo vibrar la solución, se añade una solución acuosa de 0,05 a 0,5 M, preferiblemente 0,1 a 0,3 M de la correspondiente sal que se ha precalentado a su vez entre 30 y 40ºC, preferiblemente a 35ºC aproximadamente. Para obtener la forma de sal de calcio de atorvastatina preferida se usa una sal cálcica adecuada, preferiblemente acetato de calcio, citrato de calcio, oxalato de calcio, cloruro de calcio o yoduro de calcio. La cantidad de sal añadida al compuesto intermedio de partida se sitúa en una relación molar entre 1:1 y 1:1,55, preferiblemente 1:1,13 y 1:1,135. Después de que se termina la adición, preferiblemente, la mezcla se mantiene, convenientemente, bajo una operación de mezcladura como batido, agitación o vibración, durante un período conveniente, por ejemplo durante 0,5 a 3 horas y preferiblemente durante 1 a 2 horas aproximadamente, a una temperatura entre 10 y 30ºC, preferiblemente entre 20 y 25ºC.
A continuación, se forma un precipitado de la atorvastatina que se está convirtiendo en dicha forma de sal farmacéuticamente aceptable. A este fin, la solución resultante se puede enfriar a una temperatura más baja, por ejemplo a una temperatura de 2 a 15ºC, preferiblemente de 4 a 10ºC. En lugar de enfriar la solución, también se puede precipitar atorvastatina por adición de un disolvente orgánico miscible en agua en el que la atorvastatina de calcio sea ligeramente soluble o prácticamente insoluble.
Como alternativa adicional, se puede precipitar atorvastatina de calcio concentrando la solución, por ejemplo, en un evaporador al vacío.
Para producir atorvastatina de calcio en la forma no cristalina deseada, el precipitado formado se puede obtener por medios adecuados y, así, puede ser filtrado, lavado con agua y secado.
En caso de que la sustancia de partida sea atorvastatina en forma de lactona, el compuesto de lactona (que se puede producir de conformidad con las referencias anteriormente mencionadas) se proporciona a su vez en solución. De modo similar, la solución se puede proporcionar en el transcurso de la síntesis del compuesto de lactona, o el compuesto de lactona se puede disolver en la cantidad apropiada, por ejemplo 100 a 300 ml de un disolvente no hidroxílico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
A continuación, se efectúa una reacción para abrir el anillo lactona, que se hace convenientemente añadiendo una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo como se ha mencionado anteriormente, tal como NaOH. La cantidad de base añadida a la lactona se sitúa en una relación molar entre 1:0,2 y 1:0,6, preferiblemente 1:0,29 y 1:0,57. La solución resultante se calienta a una temperatura apropiada, convenientemente entre 40 y 60ºC y, preferiblemente, a aproximadamente a 50ºC y se mantiene a esta temperatura durante un período adecuado hasta que la forma lactona ya no es detectable por TLC.
Subsiguientemente, se concentra la solución y luego se procesa según se describe anteriormente para la preparación de la sustancia no cristalina a partir del compuesto intermedio (I) (véanse las etapas d) a j) anteriormente descrita).
Según el tercer aspecto de la presente invención, el procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatina de calcio en una forma no cristalina comprende preparar atorvastatina de calcio en una forma no cristalina, bien a partir de un compuesto intermedio que tiene la fórmula (I) (más específicamente las fórmulas (II) y (III)) o bien a partir de una forma lactona, y mezclar, de manera convencional, la atorvastatina de calcio no cristalina así preparada con un soporte farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, se prepara una atorvastatina no cristalina en forma de sal de calcio. La formulación farmacéutica es generalmente sólida en forma de tabletas, cápsulas, polvos y similares para administración oral.
La formulación farmacéutica así preparada puede incluir, además de la atorvastatina de calcio no cristalina directamente preparada, en particular la hemisal de calcio, una o más cargas, tal como celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, almidones, almidón modificado, manitol, sorbitol y otros polioles, dextrina, dextrano y maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio y/o fosfato de hidrógeno, sulfato, uno o más ligantes, tales como lactosa, almidones, almidón modificado, dextrina, dextrano y maltodextrina, celulosa microcristalina, azúcares, polietilenglicoles, hidroxipropil metil celulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa, gelatina goma acacia, tragacanto, polivinilpirrolidona, silicato alumínico magnésico, uno o más gentes desintegrantes, tales como croscarmellosa de sodio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón reticulado, almidones y celulosa microcristalina, silicato alumínico magnésico, poliacrilina potásica, uno o más lubricantes diferentes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, behenato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco, trisilicato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, cera carnauba, dióxido de silicio, uno o más agentes tampones, tales como citrato de sodio o de potasio, fosfato de sodio, fosfato dibásico de sodio, carbonato de calcio, fosfato de hidrógeno, fosfato, sulfato, carbonato de sodio o magnesio, ascorbato de sodio, benzoato, carbonato de hidrógeno y sodio o potasio, laurilsulfato, o mezclas de dichos agentes tampones.
Si se requiere, la formulación también puede incluir tensioactivos y otros componentes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas, tales como agentes colorantes, lacas, aromas y adsorbentes. Como tensioactivos se pueden usar los siguientes: tensioactivos iónicos tales como lauril sulfato de sodio o tensioactivos no iónicos tales como diferentes poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno), lecitinas naturales o sintetizadas, ésteres de sorbitán y ácidos grasos (tales como Span®, fabricado por Atlas Chemie), ésteres de polioxietilenosorbitán y ácidos grasos (tales como Tween®, fabricado por Atlas Chemie) aceite de ricino polioxietilado hidrogenado (tal como Cremophor®, fabricado por BASF), estearato de polioxietileno (tal como Brij®, fabricado por Atlas Chemie), dimetilpolisiloxano o una combinación de los tensioactivos anteriormente mencionados.
Si la formulación farmacéutica está en forma de tabletas revestidas, el revestimiento se puede preparar a partir de al menos un formador de película tal como hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, al menos a partir de un plastificante tal como polietilenglicoles, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, y otras sustancias farmacéuticas auxiliares convencionales para revestimientos de películas, tales como pigmentos, cargas y otros.
La formulación farmacéutica se puede preparar por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La presente invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, aunque de una manera no limitada.
Ejemplos Ejemplo 1
Se disolvieron 4,37 g (0,0067 mol) del compuesto III en 200 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 15 ml de HCl al 10% y se batió la solución a temperatura ambiente durante 15 horas. A esta solución se añadieron 3,6 g (0,090 mol) de NaOH sólido y se batió durante 30 horas adicionales. La solución se concentró (se evaporó a vacío) hasta 50 ml. Se añadieron 50 ml de agua y 80 ml de hexano. Se separaron las fases y se añadió cuidadosamente a la fase acuosa rápidamente agitada HCl 5M hasta un pH de 7,0-7,5. Se calentó la solución a 35ºC y se añadieron a la solución agitada 0,76 g (0,0043 mol) de Ca(OAc)_{2}xH_{2}O en 20 ml de agua precalentados a 35ºC. Después que se completó la adición, se batió la solución durante una hora adicional a temperatura ambiente y se colocó luego en un refrigerador durante dos horas. Se filtró el precipitado formado, se lavó con agua (2x20 ml) y se secó a 40ºC durante 18 horas para dar 3,75 g de producto no cristalino.
Ejemplo 2
Se disolvieron 3,00 g del compuesto III en 140 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 10 ml de HCl al 10% y se batió la solución a temperatura ambiente durante. A esta solución se añadieron 3,6 g de NaOH sólido y se batió la solución durante 30 horas. La solución se concentró (se evaporó a vacío) hasta 1/4-1/5 del volumen inicial. A continuación se añadió la misma cantidad de agua y una cantidad de hexano de 1,6 veces el volumen de la solución concentrada restante. Se separaron las fases y se añadió cuidadosamente a la fase acuosa rápidamente agitada HCl 5M hasta un pH de 7,0. Se calentó la solución a 35ºC y se añadieron a la solución agitada 0,76 g de Ca(OAc)_{2}xH_{2}O en 20 ml de agua, precalentados a 35ºC. Después que se completó la adición, se batió la solución durante una hora adicional a temperatura ambiente y se colocó luego en un refrigerador durante dos horas. Se filtró el precipitado formado, se lavó con agua (2x20 ml) y se secó a 40ºC durante 18 horas para dar 2,23 g de atorvastatina de calcio no cristalina.
La atorvastatina de calcio no cristalina obtenida tiene un difractograma en polvo de rayos X sustancialmente tal como se muestra en la Figura. El perfil de difracción en polvo de rayos X se recogió con un difractómetro Philips PW1710 en geometría de reflexión. El instrumento se calibra regularmente con un patrón de silicio. La muestra no se trituró antes de la medición. Se usó un portamuestra normalizado de Philips de carga posterior. El almacenamiento de la muestra, su montaje y la recogida de datos se hicieron a temperatura ambiente.
Parámetros instrumentales: Radiación CuK\alpha (30mA, 40kV, \lambda=1,5406\ring{A}), rendija de divergencia variable (área irradiada de aproximadamente 12x16mm), rendija receptora de 0,4mm, monocromador de grafito en el lado secundario, contador de escintilación.
Parámetros de recogida de datos: intervalo 2\theta de 4 a 37º, modo de escaneo por etapas en etapas de 0,04º2\theta, tiempo de integración 1s en cada etapa.

Claims (22)

1. Un procedimiento para la preparación de atorvastatina en una forma no cristalina, que comprende:
a) proporcionar una solución que contiene un compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (I) en un disolvente no hidroxílico:
5
en donde A significa un grupo común de protección o grupos separados de protección para el grupo dihidroxi y B significa un grupo de protección de ácido carboxílico;
b) llevar a cabo la desprotección del grupo dihidroxi;
c) llevar a cabo la desprotección del grupo de protección de ácido carboxílico;
en donde se puede invertir el orden de las etapas b) y c);
d) concentrar la solución a la mitad aproximadamente del volumen inicial o menos;
e) añadir agua en exceso respecto al volumen de la solución concentrada;
f) añadir, usando aproximadamente un volumen igual o superior que el volumen de agua añadido en la etapa e), un disolvente que es ligeramente miscible o inmiscible con agua y en el que la atorvastatina de calcio es insoluble o prácticamente insoluble;
g) realizar, opcionalmente, una operación de mezcladura y separar las dos fases;
h) neutralizar la fase acuosa;
i) convertir la forma de ácido dihidroxicarboxílico de atorvastatina en una forma de sal farmacéuticamente aceptable; y
j) formar un precipitado de la atorvastatina que se ha convertido en dicha forma de sal farmacéuticamente aceptable.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa a) se proporciona una solución que contiene el compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (II):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, o fenilo, o R_{1} y R_{2} se toman conjuntamente como (-CH_{2})_{n}-, en donde n es 4 ó 5,
B es
a) O-R_{3}, en donde R_{3} es
- alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono (R_{3} es terc-butilo, terc-amilo o \alpha,\alpha-dimetilbencilo), o
- un grupo cicloalquilo de tres a seis miembros,
b) un grupo de fórmula
7
en donde R_{4} y R_{5} son, independientemente, alquilo de uno a diez átomos de carbono, cicloalquilo de tres a siete átomos de carbono, arilo o aralquilo, o R_{4} y R_{5} forman, conjuntamente, un grupo de unión de hidrocarburo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa a) se proporciona una solución que contiene el compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (III):
8
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la desprotección del grupo dihidroxi en la etapa b) se lleva a cabo añadiendo un ácido y manteniendo o mezclando la solución a una temperatura de 5 a 40ºC.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la desprotección del grupo de protección de ácido carboxílico en la etapa c) se lleva a cabo añadiendo una base para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 8 a 13 y manteniendo o mezclando la solución a una temperatura de 5 a 40ºC.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa d) se concentra la solución hasta el 15 al 50% del volumen inicial.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se añade agua en la etapa e) de 0,6 a 3 veces con relación al volumen de la solución concentrada.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se añade agua en la etapa e) de 0,6 a 1,5 veces con relación al volumen de la solución concentrada.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se añade dicho disolvente en la etapa f) en una cantidad de 1 a 5 veces el volumen de agua previamente añadido en la etapa e).
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la neutralización de la fase acuosa en la etapa h) se lleva a cabo añadiendo un ácido a la fase acuosa para ajustar su pH en un intervalo de 6,5 a 8.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la conversión en la etapa i) se lleva a cabo calentando la solución acuosa neutralizada a una temperatura de 30 a 40ºC, y añadiendo luego una solución acuosa de la correspondiente sal que se ha precalentado entre 30 y 40ºC.
12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, u 11, en el que, después de la adición de la sal correspondiente, se mantiene la solución bajo una operación de mezcladura a una temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 11 ó 12, en el que la sal es una sal de calcio.
14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de precipitación j) comprende ajustar la temperatura de la solución en un intervalo de 2 a 15ºC para producir un precipitado de atorvastatina no cristalina en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de precipitación j) comprende añadir un disolvente orgánico que es miscible con agua y en el que la atorvastatina es insoluble o prácticamente insoluble.
16. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de precipitación j) comprende concentrar la solución.
17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 14 a 16, que comprende una etapa k) adicional por la que se separa por filtración el precipitado formado, se lava el precipitado con agua y se seca el precipitado para dar la atorvastatina de calcio no cristalina.
18. Un procedimiento para la preparación de atorvastatina de calcio, en una forma no cristalina, que comprende:
- proporcionar atorvastatina en forma de lactona en un disolvente no hidroxílico;
- realizar una reacción de apertura del anillo lactona; y luego
- llevar a cabo las etapas según se definen por las etapas d) a j) expuestas en la reivindicación 1.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que se abre el anillo lactona añadiendo una base y calentando la solución a una temperatura de 40 a 60ºC.
20. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que se lleva a cabo una cualquiera las etapas de procedimiento según se definen en las reivindicaciones 6 a 17 en conexión con las etapas d)-f) y h)-k).
21. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatina en una forma no cristalina, que comprende preparar atorvastatina en una forma no cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 18 y mezclarla con un soporte farmacéuticamente aceptable.
22. El procedimiento según la reivindicación 21, en el que se prepara atorvastatina de calcio no cristalina en forma de sal de calcio.
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