KR100882066B1

KR100882066B1 - 비결정 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법

Info

Publication number: KR100882066B1
Application number: KR1020037009509A
Authority: KR
Inventors: 고라즈드솔사크
Original assignee: 레크 파마슈티칼 앤드 케미칼 컴퍼니 디.디.
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2009-02-10
Also published as: PL361763A1; ES2240748T3; JP2005503997A; CA2435954A1; JP4336106B2; US20040072895A1; KR20030077003A; SK286593B6; DE60203894T2; YU56803A; DK1373202T3; SI1373202T1; HUP0302797A2; US7074940B2; ATE294159T1; IL157068A0; BR0206637A; US20030109569A1; DE60203894D1; IL157068A

Abstract

화학식 [R-(R^*,R^*)]-2-(4-플루오로페닐)-b,d-디히드록시-5-(1-메틸-에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘 염으로 알려진 물질, 아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 환원효소의 저해제로 알려져 있으며, 고콜레스테롤 혈증 치료제로 이용된다. 아토르바스타틴은 보통 그 칼슘염의 형태로 제조되는데, 이는 아토르바스타틴 칼슘염이 정제, 캡슐제, 산제 등 경구투여용 약제학적 제형을 제조하는 데 있어서 편리하기 때문이다. 아토르바스타틴 칼슘은 무정형 또는 결정형 (I 형, II 형, III 형 및 IV 형) 중 하나의 형태로 존재할 수 있다. 아토르바스타틴 칼슘은 극히 수용성이 낮은 물질인데, 무정형보다 결정형이 더욱 수용성이 낮아 아토르바스타틴의 생체이용률에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)을 갖는 아토르바스타틴 합성 중간체 또는 아토르바스타틴 락토오스를 비결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환시키는 새로운 제조방법에 관한 것이다: 화학식 (I)에서 A는 디히드록시기를 위한 별개의 보호기 또는 공통의 보호기를 나타내며 B는 카르복실산 보호기를 나타낸다.

아토르바스타틴, 칼슘염, 무정형, 결정형, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증

Description

비결정 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법 {Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium}

화학식 [R-(R^*,R^*)]-2-(4-플루오로페닐)-b,d-디히드록시-5-(1-메틸-에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘 염으로 알려진 물질, 아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 환원효소 저해제로 알려져 있으며, 고콜레스테롤혈증 치료제로 이용된다.

아토르바스타틴의 제조 방법과 핵심적 중간체는 미국특허 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 및 5,397,792에 공개되어 있다. 아토르바스타틴은 보통 칼슘염으로 제조되는데, 이는 아토르바스타틴이 정제, 캡슐제, 산제와 같은 경구투여용 약제로 간편하게 제조될 수 있기 때문이다.

아토르바스타틴 칼슘은 무정형 또는 결정형들 (I 형, II 형, III 형 및 IV 형) 중 하나로 존재할 수 있으며, 이는 PCT 특허출원 WO-A-97/3958 및 WO-A-97/3959에 개시되어 있다. 많은 약제학적 물질의 무정형은 결정형에 비해 다른 용해성과 생체이용률을 나타낸다는 사실이 알려져 있다 (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). 몇몇 치료학적 지표로서 생체이용률은 약제로 이용되는 물질의 형태를 결정하는 핵심적인 파라미터 중 하나이다. 무정형 물질의 결정화 및 제법은 각각 때로는 실시하기 어렵고, 무정형-결정형 혼합물, 즉, 무정형 대신 결정형이 생성되기 때문에, 결정형을 동시에 수반하지 않고 비결정형을 생성할 수 있는 제법, 즉, 결정형의 비결정형으로의 전환을 가능하게 하는 제법이 끊임없이 요구되었다.

아토르바스타틴 칼슘은 극히 수용성이 낮은 물질이고, 결정형이 무정형보다 더욱 수용성이 낮아 아토르바스타틴의 생체이용률에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 기존에 공지된 방법에 따른 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조는 지속적으로 재생할 수 없으므로, 아토르바스타틴 칼슘(아토르바스타틴 합성에서 형성)의 결정형을 무정형으로 전환하기 위한 방법이 개발되어 왔다. 그 제조 방법이 PCT 특허출원 WO-A-97/3960에 개시되어 있고, 아토르바스타틴 칼슘의 결정형을 비수산기 용매에 용해하고, 용매를 제거한 후 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 수득하는 것을 포함한다. 바람직한 비수산기 용매는 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란과 톨루엔의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 상기 제조방법의 단점은 비 자연친화적 용매를 주로 사용한다는 점이다. 유사한 제조방법이 PCT 특허출원 WO-A-00/71116에 개시되어 있으며, 아토르바스타틴 칼슘의 결정형을 테트라히드로푸란 같은 비수산기 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 비극성 유기용매를 아토르바스타틴 칼슘 용액에 첨가하거나, 아토르바스타틴 칼슘 용액을 비극성 용매에 첨가하여 아토르바스타틴 칼슘이 침전하도록 한다. 형성된 침전물을 여과한다.

본 발명은 아토르바스타틴 락톤이나 아토르바스타틴 칼슘의 결정형 또는 무정형 및 결정형의 혼합물의 전 형성 과정없이, 하기의 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 비결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환시키는 것을 제공한다. 추가적인 관점으로, 본 발명은 또한 아토르바스타틴 칼슘의 결정형 또는 무정형 및 결정형의 혼합물의 중간체를 형성하지 않고, 락톤 형태의 아토르바스타틴을 비결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 전환하는 방법을 제공한다. 추가적인 관점으로서, 본 발명은 또한 비결정형으로 직접 제조된 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 약제의 제조방법을 제공한다.

따라서, 첫 번째 관점으로서, 본 발명은 아토르바스타틴 락톤이나 결정형 아토르바스타틴 칼슘으로 변환하는 전 단계 없이, 하기의 중간체 화합물에서 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 직접 제조하는 신규한 방법을 제공하며, 이 방법은 하기의 단계를 포함한다.

a) 비수산기 용매에 하기의 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 제공한다: [화학식 (I)에서 A)는 디히드록시기에 대한 별개의 보호기 또는 공통의 보호기를 나타내며 B)는 카르복실산 보호기를 나타냄];

b) 디히드록시기를 탈보호한다;

c) 카르복실산 보호기를 탈보호한다: b) 단계와 c) 단계의 순서는 바뀔 수 있다;

d) 상기 용액을 최초 부피의 약 반 이하로 농축시킨다;

e) 상기 농축 용액 부피를 초과하는 양의 물을 첨가한다;

f) 물과 약간 혼화성이거나 비혼화성이며, 아토르바스타틴 칼슘이 불용성이거나 실제적으로 불용성인 용매를, e) 단계에서 첨가된 물 부피와 대략 같거나 더 큰 부피로 첨가한다;

g) 임의로 혼합하고, 두개의 층을 분리한다;

h) 수층을 중화한다;

i) 아토르바스타틴의 디히드록시 카르복실산 형태를 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전환시킨다; 및

j) 상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전환된 아토르바스타틴의 침전물을 형성한다.

화학식 (I)의 중간체 화합물의 제조방법은 EP 0 330 172 및 WO 99/20492에 개시되어 있는데, 둘 다 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 상기 중간체 화합물은, 바람직하게는 하기의 화학식 (II)을 가진다 :

화학식 (II)에서 R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 페닐이거나, R₁ 및 R₂가 함께 n이 4 또는 5인 (-CH₂)_n- 이다.

B는,

a) O-R_3, 여기서 R₃은
- 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며 바람직하게는 tert-부틸, tert-아밀, 또는 α,α-디메틸벤질, 또는
- 3 내지 6원 시클로알킬기이다.

b) 다음의 화학식을 갖는 기:

여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 시클로 알킬, 벤질 또는 페닐과 같은 아릴 또는 아랄킬이거나, R₄ 및 R₅가 함께 1 이상의 산소(O)와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬로 치환될 수 있는, 4 내지 6원 탄화수소 연결기, 예를 들면, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH(R₆)-(CH₂)₃-, -CH(R₆)-(CH₂)₄-, -CH(R₆)-(CH₂)₂-CH(R₆)-, -CH(R₆)-(CH₂)₃-CH(R₆)-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH(R₆)-CH₂-O-CH₂-CH₂- 및 -CH(R₆)-CH₂-O-CH₂-CH(R₆)-이고, 여기서 R₆은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.

출발 물질로 사용되는 중간체 화합물의 예로서는 하기의 화학식 (III)을 갖는 화합물이 있다 :

두 번째 관점으로서, 본 발명은 락톤 형태의 아토르바스타틴을 비결정형 아토르바스틴 칼슘으로 전환하는 제조과정과 관련있다. 이러한 택일적 과정에서, 락톤 형태의 아토르바스타틴은 비수산기 용매에 첨가된다; 락톤 고리를 개환하는 반응이 수행된다; 그 후 본 발명의 첫 번째 관점과 관련하여 상기에 구체화된 d) 내지 j) 단계가 수행된다.

본 발명은 하기 구체화에 의해 더욱 자세하게 설명될 것이다.

제조과정에 따라, 화학식 (I)의 중간체 화합물, 특히 화학식 (II)의 중간체 화합물, 특히 더욱 특정한 보호기로 정의되는 화학식 (III)의 화합물을 용액 중에 공급한다. 상기 용액은 중간체 화합물의 합성 과정 중에 공급되거나, 상기 화합물은 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물, 또는 상기 용매와 톨루엔, n-헵탄, n-헥산, 아세토니트릴의 1:0.01 내지 1:1.0 부피비의 혼합물과 같은 비수산기 용매의 100 내지 300 mL과 같이 적당한 양(최대치 중간체의 농도 80 g/L)에 용해될 수 있다. 그 후, 중간체 화합물의 측쇄(3- 및 5-위치)의 히드록실기를 탈보호하며, 이는 희석된 염산 또는 황산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 프로판산, 파라톨루엔술폰산과 같은 적당한 산의 첨가로 간편하게 수행될 수 있다. 중간체 화합물에 첨가되는 산의 양은 몰 비로 1:0.05 내지 1:0.2이며 (일양성자성 산에 있어서), 바람직하게는 1:0.09 내지 1:0.1이다. 생성되는 용액은, 바람직하게는 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시키면서 5 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 실온에 유지하여 중간체 화합물 (I), (II), (III) 각각이 더 이상 TLC로 검출되지 않도록 한다. 그 후, 카르복실산기를 탈보호하는데 (tert-부틸고 같이 R₃과 같은 B 잔기의 제거), 이는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속이나 알칼리토금속의 수산화물과 같은 적당한 염기를 용액에 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 13, 바람직하게는 9 내지 12로 조절함으로써 간편하게 수행될 수 있다. 수득된 용액은, 바람직하게는 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시키면서, 5~40℃의 온도 바람직하게는 실온에 유지하여, 히드록실기는 비보호되고 카르복실산기는 보호되는 중간체 화합물이 더 이상 TLC로 검출되지 않도록 한다.

그 후, 용액을 예를 들어 진공 증발로 초기 부피의 약 반 이하, 바람직하게는 초기 부피의 15 내지 50%, 더욱 바람직하게는 초기 부피의 약 1/4로 농축한다. 농축된 용액을, 농축된 용액 부피의 과량, 바람직하게는 농축된 용액부피의 0.6 내지 3 배의 부피의 물로 희석한다.

상기 용액에 물과 약간 혼화성이거나 비혼화성이며, 아토르바스타틴 칼슘 첨가시 불용성이거나 실제적으로 불용성인 용매를, 상기에서 첨가된 물의 부피 이상의 부피, 바람직하게는 1 내지 5배, 더욱 바람직하게는 2 내지 3배 부피로 첨가한다. 적당한 용매의 예는, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 에테르, 디이소프로필 에테르 등이 있다. 바람직하게는, 수득된 용액을 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 격렬히 혼합하고, 이어서 상을 분리한다. 그 후 물 층을 빠르게 휘젓거나 교반하거나 흔들면서, 염산과 같이 상기 언급한 무기산과 같은 산을 용액에 주의깊게 첨가하여 용액을 중화시키며, 바람직하게는 수층의 pH를 6.5 내지 8, 더욱 바람직하게는 pH를 6.8 내지 7.5로 조정한다.

그 후, 상기와 같이 얻어진 아토르바스타틴의 디히드록시 카르복실산 형태를 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환한다. 가장 바람직한 염의 형태는 칼슘염이다. 이는 결과적으로 얻어진 중화된 수층을 30~40℃, 바람직하게는 35℃에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 빠르게 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합된 상기 용액에, 30~40℃ 바람직하게는 35℃에서 미리 가열된 대응하는 염의 수용액을 0.05 내지 0.5M, 바람직하게는 0.1 내지 0.3M 첨가한다. 바람직한 아토르바스타틴 칼슘염을 얻기 위하여, 적합한 칼슘염, 바람직하게는 칼슘 아세테이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 클로라이드 또는 칼슘 요오다이드가 사용된다. 용액을 첨가하는 단계가 끝나면, 혼합물은 적당한 시간, 예를 들면 0.5 내지 3시간 바람직하게는 1~2시간 동안 10 내지 30℃ 바람직하게는 20 내지 25℃에서 휘젓거나 교반하거나 흔들어서 혼합시킨다.

이런 단계를 거쳐 상기의 악제학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환된 아토르바스타틴 침전물이 얻어진다. 결과적으로 얻어진 용액은 예를 들어 2~15℃ 바람직하게는 4~10℃에서 냉각할 수 있다. 용액을 냉각하는 대신에, 아토르바스타틴 칼슘이 약간 용해하거나 실제적으로 불용성인 물과 혼화할 수 있는 유기 용매를 첨가함으로써 아토르바스타틴 칼슘을 침전시킬 수도 있다.

다른 방법으로써, 아토르바스타틴 칼슘은 예를 들어 진공 증발기에서 용액을 농축함으로써 침전시킬 수도 있다.

목적하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 공급하기 위해, 형성된 침전물은 적당한 수단으로 수득할 수 있으며, 따라서, 여과할 수 있고 물로 씻어내고 건조할 수 있다.

출발물질이 락톤 형태의 아토르바스타틴인 경우, 락톤 화합물 (상기 언급한 참조문헌에 의해 제조될 수 있음)이 상기와 같이 용액 중에 공급된다. 또한 상기한 바와 같이, 용액은 락톤 화합물의 합성 과정 중에 공급되거나 또는 상기 락톤 화합물은 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 비수산기 용매 100 내지 300 mL에 용해될 수 있다.

그 후, 락톤 고리를 개환하는 반응이 수행되는데, 이는 적당한 염기 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 수산화나트륨(NaOH)과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물을 첨가함으로써 수행된다. 락톤에 첨가되는 염기의 양은 몰 비로 1:0.2 내지 1:0.6 바람직하게는 1:0.29 내지 1:0.57의 범위에 있다. 결과적으로 얻어진 용액은 적당한 온도인 40 내지 60℃ 바람직하게는 약 50℃에서 가열되며, 락톤 형태가 더이상 TLC로 검출되지 않을 때까지 적당한 기간 동안 상기 온도 하에 둔다.

그런 다음, 용액은 농축되고 상기한 바와 같이 중간체 화합물 (I)로부터 비결정형 물질을 제조하기 위한 단계를 거친다.(상기 d~j 단계 참조)

본 발명의 세 번째 관점으로서, 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 약제학적 제형의 제조를 위한 과정은, 화학식 (I) (더욱 자세하게는 화학식 (II) 또는 (III))을 갖는 중간체 화합물 또는 락톤 형태로부터 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 단계 및 상기와 같이 제조된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 약제학적으로 허용가능한 담체와 일반적인 방법으로 혼합하는 단계로 이루어진다. 바람직하게는, 칼슘형의 비결정 아토르바스타틴은 제조된다. 상기 약제학적 제형은 일반적으로 정제, 캡슐제, 산제 등 경구 투여용의 고체형이다.

이렇게 해서 제조된 상기 약제학적 제형은, 직접 제조된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘 특히 반 칼슘염에 더하여, 미세결정체 셀룰로오스, 락토오스, 당, 전분, 변형(modified) 전분, 만니톨, 솔비톨 및 다른 폴리올, 덱스트린, 덱스트란 및 말토덱스트린, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및/또는 하이드로젠 포스페이트, 설페이트와 같은 한 종 이상의 부형제, 락토오스, 전분, 변형 전분, 덱스트린, 덱스트란 및 말토덱스트린, 미세결정체 셀룰로오스, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 아카시아검, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 한 종 이상의 결합제, 크로스카멜로오스(croscarmellose) 소듐, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복실메틸 전분, 전분 및 미세결정체 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리아크릴린 포타슘과 같은 한 종 이상의 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 칼슘 베헤네이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 탈크, 마그네슘 트리실리케이트, 스테아르산, 팔미트산, 카르나우바 왁스, 실리콘 디옥사이드와 같은 한 종 이상의 서로 다른 활택제, 소듐 또는 포타슘 시트레이트, 소듐 포스페이트, 디베이직 (dibasic) 소듐 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 하이드로젠 포스페이트, 포스페이트, 설페이트, 소듐 또는 마그네슘 카보네이트, 소듐 아스코르비네이트, 벤조에이트, 소듐 또는 포타슘 하이드로젠 카보네이트, 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 한 종 이상의 완충제를 포함할 수 있다.

필요하다면, 상기 제형은 고형의 약제학적 제형을 위해 계면활성제 및 다른 유용한 성분 예를 들어 색소, 안료, 향료 및 흡착제 등을 포함할 수도 있다. 계면활성제로는 다음과 같은 것이 사용될 수 있다: 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제, 서로 다른 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 중합체), 천연 또는 합성 레시틴, 솔비탄 지방산 에스테 르 (예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 스판), 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르 (예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 트윈), 폴리옥시에틸레이티드 수소화된 캐스터 오일 (예를 들어 BASF에서 제조된 크레모포(Cremophor)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (예를 들어 Atlas Chemie에서 제조된 Brij), 디메틸폴리실록산과 같은 비이온성 계면활성제 또는 상기 언급된 계면활성제의 혼합물.

상기 약제학적 제형이 코팅정이라면, 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 1 이상의 막 형성제, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트와 같은 1 이상의 가소제 및 필름 코팅을 위해 유용한 다른 약제학적 보조제 예를 들어 안료, 부형제 등으로 제조될 수 있다.

상기 약제학적 제형은 종래 기술로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 들어 설명하나 하기 실시예에 한정되지 아니한다.

도 1은 본 발명에 의한 제조방법에 의해 얻어진 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 회절분석 결과를 나타낸다.

실시예 1

화합물 III 4.37g (0.0067 mol)을 테트라히드로푸란 200 mL에 용해시키고 10% HCl 15 mL를 첨가하여 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다.

상기 용액에 고체형 NaOH 3.6g (0.090 mol)을 첨가하고 30 시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 용액을 50 mL로 농축하였다(진공 증발). 물 50 mL와 헥산 80 mL를 첨가하였다. 상을 분리하고 빠르게 교반시킨 수층으로 5M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7.0 내지 7.5로 조절하였다. 상기 용액을 35℃로 가열하고, 35℃로 예열된 물 20 mL 중의 Ca(OAc)₂ x H₂O 0.76g (0.0043 mol)을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 상기 용액은 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시키고 2시간 동안 냉장고에 보관하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고(2 x 20 mL) 40℃에서 18시간 건조시켜 비결정형 제품을 3.75g 수득하였다.

실시예 2

화합물 III 3.00g을 테트라히드로푸란 140 mL에 용해시키고, 10% HCl 10 mL를 첨가하여 용액을 실온에서 교반시켰다. 상기 용액에 고체형 NaOH 3.6g을 첨가하고 30시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 최초 부피의 1/4 내지 1/5로 농축시켰다(진공 증발). 그 후, 남은 농축 용액의 부피와 동일한 양의 물 및 1.6배량의 헥산을 첨가하였다. 상을 분리하고 빠르게 교반시킨 수층으로 5M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 상기 용액을 35℃로 가열하고, 35℃로 예열된 물 20 mL 중의 Ca(OAc)₂ x H₂O 0.76g (0.0043 mol)을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 상기 용액은 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시키고 2시간 동안 냉장고에 보관하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 40℃에서 18시간 건조시켜 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 2.23g 수득하였다.

수득된 비결정형 아토르바스타틴 칼슘은 도 1과 같은 X-선 회절분석 결과를 나타낸다. X-선 회절 패턴은 리플렉션 지오메트리(reflection geometry)에서 필립스 PW1710 회절분석기로 산출하였다. 상기 장치는 정기적으로 실리콘 기준으로 조정한다. 샘플은 측정 전에 분쇄하지 않는다. 표준 필립스 백로딩 샘플 홀더(Standard Philips backloading sample holder)가 사용된다. 샘플 보관, 적재, 데이타 수집은 실온에서 행한다.

장치 파라미터: CuKα라디에이션 (30mA, 40kV, γ=1.5406Å), 가변성 발산슬릿(variable divergence slit)(대략 12 x 16 mm 조사되는 영역), 0.4 mm 수광슬릿(receiving slit), 2 번째 사이드에 그래파이트 모노크로매터 (graphite monochromator), 신틸레이션 카운터(scintillation counter).

데이타 수집 파라미터: 4~37℃까지 2θ범위, 0.04˚2θ에서 스텝 스캔 모드, 각 스텝마다 통합시간 1s.

아토르바스타틴의 합성은 수요가 있으며, 따라서 완성된 제품의 값은 매우 비싸다. 그러므로, 아토르바스타틴의 제조방법 및 그 수득률을 높이기 위한 공정에 있어서, 그 합성 단계를 줄이는 것이 주요 목표가 된다.

Claims

a) 비수산기 용매에 하기와 같은 화학식 (I)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 공급하는 단계 [식 중 A는 디히드록시기에 대한 별개의 보호기들 또는 공통의 보호기를 나타내며 B는 카르복실산 보호기를 나타냄];

b) 디히드록시기를 탈보호하는 단계;

c) 카르복실산 보호기를 탈보호하는 단계; 여기서, b) 와 c) 단계의 순서는 바뀔 수 있으며;

d) 상기 용액을 최초 부피의 약 반 이하로 농축시키는 단계;

e) 상기 농축 용액 부피와 동량이거나 그 부피를 초과하는 양의 물을 첨가하는 단계;

f) 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 에테르 및 디이소프로필 에테르에서 선택된 용매를, e) 단계에서 첨가된 물 부피와 대략 같거나 더 큰 부피로 첨가하는 단계;

g) 임의로 혼합하고, 두개의 층을 분리하는 단계;

h) 수층을 중화하는 단계;

i) 아토르바스타틴의 디히드록시 카르복실산 형태를 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전환시키는 단계; 및

j) 상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전환된 아토르바스타틴의 침전물을 형성하는 단계

를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴의 제조 방법.
제1항에 있어서, a) 단계에서 하기 화학식 (II)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 공급하는 제조 방법:

식 중, R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 페닐이거나 R₁ 및 R₂가 함께 n이 4 또는 5인 (-CH₂)_n- 이며,

B는,

(a) O-R₃, 여기서 R₃은

- 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는

- 3 내지 6원 시클로알킬기이며,

(b) 하기의 화학식을 갖는 기:

여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 시클로 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R₄ 및 R₅가 함께 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6원 탄화수소 연결기를 형성한다.
제1항에 있어서, a) 단계에서 하기의 화학식 (III)을 갖는 중간체 화합물을 포함하는 용액을 공급하는 제조 방법:
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, b) 단계에서 디히드록시기의 탈보호가 산을 첨가하고 용액을 5 내지 40℃에서 유지하거나 혼합함으로써 수행되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, c) 단계에서 카르복실산 보호기의 탈보호가 염기를 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 13으로 조절하고 상기 용액을 5 내지 40℃에서 유지하거나 혼합함으로써 수행되는 제조 방법.
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비수산기 용매에 락톤 형태의 아토르바스타틴을 공급하는 단계;

락톤 고리의 개환 반응을 수행하는 단계; 및

제1항의 d) 내지 j) 단계를 수행하는 단계

를 포함하는 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법.
제18항에 있어서, 염기를 첨가하고 용액을 40 내지 60℃의 온도로 가열함으로써 락톤 고리를 개환하는 제조 방법.
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제1항 또는 제18항에 따라 비결정형 아토르바스타틴을 제조하고 이를 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 비결정형 아토르바스타틴을 포함하는 약제의 제조 방법.
제21항에 있어서, 칼슘염 형태의 비결정형 아토르바스타틴을 제조하는 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, d) 단계에서 용액이 초기 부피의 15 내지 50%로 농축되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, e) 단계에서 물이 농축 용액의 부피에 대해 1 내지 3배로 첨가되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, e) 단계에서 물이 농축 용액의 부피에 대해 1 내지 1.5배로 첨가되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, f) 단계에서 상기 용매가 앞서 e) 단계에서 첨가된 물 부피의 1 내지 5배의 양으로 첨가되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 18항 중 어느 한 항에 있어서, h) 단계에서 수층을 중화하는 것이 수층에 산을 첨가하여 pH를 6.5 내지 8로 조절함으로써 수행되는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, i) 단계에서 전환이 중화된 수용액을 30 내지 40℃로 가열하고, 30 내지 40℃로 예열된 대응하는 염의 수용액을 첨가함으로써 수행되는 제조 방법.
제28항에 있어서, 대응하는 염을 첨가한 후, 용액을 10 내지 30℃의 온도에서 혼합 조작 하에 두는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 칼슘염인 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 침전 단계 j)가 용액의 온도를 2 내지 15℃로 조절하여 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 비결정형 아토르바스타틴의 침전물이 생성되도록 하는 것을 포함하는 제조 방법.
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제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 침전 단계 j)가 용액을 농축하는 것을 포함하는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 침전을 여과, 침전을 물로 세정, 및 침전을 건조하여 비결정형 아토르바스타틴 칼슘을 수득하는 추가적인 k) 단계를 포함하는 제조 방법.
제2항에 있어서, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 tert-부틸, tert-아밀, 또는 α,α-디메틸벤질인 방법.