PL209428B1 - Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej - Google Patents

Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej

Info

Publication number
PL209428B1
PL209428B1 PL361763A PL36176302A PL209428B1 PL 209428 B1 PL209428 B1 PL 209428B1 PL 361763 A PL361763 A PL 361763A PL 36176302 A PL36176302 A PL 36176302A PL 209428 B1 PL209428 B1 PL 209428B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
atorvastatin
solution
calcium salt
volume
water
Prior art date
Application number
PL361763A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361763A1 (pl
Inventor
Gorazd Sorsak
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of PL361763A1 publication Critical patent/PL361763A1/pl
Publication of PL209428B1 publication Critical patent/PL209428B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Sól wapniowa atorwastatyny, substancja znana pod chemiczną nazwą sól półwapniowa kwasu [(R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego, znana jest jako inhibitor reduktazy HMG-CoA i stosowana jest jako środek antyhipercholesterolemiczny. Sposoby wytwarzania atorwastatyny i główne związki pośrednie są ujawnione w amerykańskich dokumentach patentowych o numerach: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 i 5,397,792. Atorwastatynę wytwarza się zwykle jako sól wapniową atorwastatyny, ponieważ umożliwia to dogodne wytwarzanie preparatów farmaceutycznych z atorwastatyną, na przykład, w tabletkach, kapsułkach, proszku i tym podobnych do podawania doustnego.
Sól wapniowa atorwastatyny może mieć postać amorficzną lub jedną z postaci krystalicznych (Postać I, Postać II, Postać III i Postać IV), które są ujawnione w zgłoszeniach patentowych PCT WO-A-97/3958 i WO-A-97/3959. Wiadomo, że postacie amorficzne wielu substancji farmaceutycznych mają inne charakterystyki rozpuszczania i modele dostępności biologicznej niż postacie krystaliczne (Konno T., Chem. Pharm. 5 Bull., 1990, 38: 2003-2007). Z uwagi na wskazania terapeutyczne dostępność biologiczna jest jednym z podstawowych parametrów określających postać substancji stosowanej w preparacie farmaceutycznym. Ponieważ sposoby odpowiednio krystalizacji i wytwarzania substancji amorficznej są czasami trudne w realizacji, a w rezultacie otrzymuje się produkt w postaci mieszaniny amorficznokrystalicznej lub postać krystaliczną zamiast postaci amorficznej, istnieje stała potrzeba sposobów umożliwiających wytworzenie postaci niekrystalicznej bez jednoczesnego tworzenia się postaci krystalicznych, tzn. umożliwiających przekształcenie postaci krystalicznej w postać niekrystaliczną.
Sól wapniowa atorwastatyny jest substancją słabo rozpuszczalną w wodzie, przy czym stwierdzono, że jej postacie krystaliczne rozpuszczają się trudniej niż postać amorficzna, co może powodować problemy w dostępności biologicznej atorwastatyny w organizmie. Stwierdzono, że wytwarzanie amorficznej soli wapniowej atorwastatyny zgodnie ze sposobami wcześniej ujawnionymi nie było powtarzalne i dlatego też opracowano sposób przekształcenia postaci krystalicznych soli wapniowej atorwastatyny (utworzonych w syntezie atorwastatyny) w postać amorficzną. Sposób opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO-A97/3960, a polega on na rozpuszczeniu postaci krystalicznej soli wapniowej atorwastatyny w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym, a następnie usunięciu rozpuszczalnika i uzyskaniu postaci amorficznej soli wapniowej atorwastatyny. Korzystnie rozpuszczalnik nie-hydroksylowy wybiera się z grupy składającej się z tetrahydrofuranu i mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu. Wadą powyższego sposobu jest przede wszystkim stosowanie rozpuszczalników nieprzyjaznych środowisku. Podobny sposób przedstawiono w zgłoszeniu patentowym PCT WO-A-00/71116 i obejmuje on rozpuszczenie postaci krystalicznej soli wapniowej atorwastatyny w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym, takim, jak na przykład, tetrahydrafuran. Do roztworu soli wapniowej atorwastatyny dodaje się niepolarny rozpuszczalnik organiczny lub roztwór soli wapniowej atorwastatyny dodaje się do niepolarnego rozpuszczalnika organicznego w celu zapewnienia strącenia się soli wapniowej atorwastatyny. Utworzony osad odfiltrowuje się.
Synteza soli wapniowej atorwastatyny jest trudna a w konsekwencji koszt gotowego produktu jest wysoki. Dlatego celem niniejszego wynalazku było zmniejszenie ilości etapów syntezy w sposobie wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny a co za tym idzie poprawa wydajności syntezy.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy:
a) dostarczenie roztworu zawierającego związek pośredni o następującym wzorze (I) w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym:
PL 209 428 B1 w którym A oznacza wspólną grupę zabezpieczającą lub odrębne grupy zabezpieczające grupę dihydroksylową i B oznacza grupę zabezpieczającą grupę kwasu karboksylowego;
b) usunięcie zabezpieczenia grupy dihydroksylowej;
c) usunięcie zabezpieczenia grupy kwasu karboksylowego; przy czym kolejność etapów b) i c) można odwrócić;
d) zatężenie roztworu do około połowy objętości początkowej lub do mniejszej objętości;
e) dodanie wody w ilości większej niż objętość zatężonego roztworu;
f) dodanie rozpuszczalnika, który jest mało mieszalny lub jest niemieszalny z wodą, i w którym sól wapniowa atorwastatyny jest nierozpuszczalna lub jest praktycznie nierozpuszczalna, stosując mniej więcej taką samą objętość jak objętość wody dodanej w etapie e) lub większą;
g) ewentualnie, przeprowadzenie operacji mieszania oraz rozdzielenie obu faz;
h) zobojętnienie fazy wodnej;
i) przekształcenie atorwastatyny w postaci kwasu dihydroksykarboksylowego w postać soli wapniowej atorwastatyny oraz
j) wytrącenie soli wapniowej atorwastatyny.
Korzystnie, w etapie a) dostarcza się roztwór zawierający związek pośredni o następującym wzorze (II)
w którym R1 i R2 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru, alkil o jednym do trzech atomów węgla lub fenyl, albo R1 i R2 łącznie stanowią (-CH2)n-, w którym n wynosi 4 lub 5,
B oznacza
a) O-R3, w którym R3 oznacza
- alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o jednym do ośmiu atomów węgla, korzystnie tertbutyl, tertamyl lub α,α-dimetylobenzyl, lub
- trój - do sześcioczłonową grupę cykloalkilową, b) grupę o wzorze:
w której R4 i R5 stanowią niezależnie od siebie, alkil o jednym do dziesięciu atomów węgla, cykloalkil o trzech do siedmiu atomów węgla, aryle lub aryloalkil lub R4 i R5 razem tworzą cztero- do sześcioczłonową grupę z wiązaniem węglowodorowym, ewentualnie zawierającą jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie podstawioną przez alkil o jednym do czterech atomów węgla.
Korzystnie, w etapie a) dostarcza się roztwór zawierający związek pośredni o następującym wzorze (III):
PL 209 428 B1
Korzystnie, usunięcie zabezpieczenia grupy dihydroksylowej w etapie b) przeprowadza się przez dodanie kwasu i pozostawienie lub mieszanie roztworu w temperaturze od 5 do 40°C.
Korzystnie, usunięcie zabezpieczenia grupy kwasu karboksylowego w etapie c) przeprowadza się przez dodanie zasady w celu dostosowania pH roztworu do zakresu od 8 do 13 i pozostawienie lub mieszanie roztworu w temperaturze od 5 do 40°C.
Korzystnie, w etapie d) zatęża się roztwór do objętości od 15 do 50% początkowej objętości.
Korzystnie, w etapie e) dodaje się wodę w 0,6 do 3-krotnej objętości w stosunku do objętości zatężonego roztworu.
Korzystniej, w etapie e) dodaje się wodę w 0,6 do 1,5 objętości w stosunku do objętości zatężonego roztworu.
Korzystnie, w etapie f) dodaje się wyżej wspomniany rozpuszczalnik w ilości 1 do 5-krotnej objętości wody dodanej uprzednio w etapie e).
Korzystnie, zobojętnianie fazy wodnej w etapie h) przeprowadza się przez dodanie do fazy wodnej kwasu, aby dostosować jej pH do zakresu od 6,5 do 8.
Korzystnie, przekształcenie w etapie i) przeprowadza się przez ogrzanie zobojętnionego roztworu wodnego do temperatury od 30 do 40°C, a następnie dodanie roztworu wodnego odpowiedniej soli, ogrzanej wstępnie do temperatury od 30 do 40°C.
Korzystnie, po dodaniu odpowiedniej soli roztwór jest mieszany w temperaturze w zakresie od 10 do 30°C.
Korzystnie, etap strącania j) obejmuje dostosowanie temperatury roztworu do zakresu od 2 do 15°C, z uzyskaniem osadu niekrystalicznej atorwastatyny w postaci soli wapniowej atorwastatyny.
Korzystnie, etap strącania j) obejmuje dodanie rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, w którym sól wapniowa atorwastatyny jest praktycznie nierozpuszczalna lub nierozpuszczalna.
Korzystnie, etap strącania j) obejmuje zatężenie roztworu.
Korzystnie, obejmuje dodatkowy etap k) - odfiltrowania utworzonego osadu, przemycia osadu wodą i suszenia osadu w celu otrzymania niekrystalicznej soli wapniowej atorwastatyny.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, który obejmuje:
- dostarczenie atorwastatyny w postaci laktonu w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym;
- przeprowadzenie reakcji powodują cej otwarcie pierś cienia laktonowego, a nastę pnie
- przeprowadzenie etapów d) do j) określonych powyżej.
Korzystnie, otwarcie pierścienia laktonowego następuje przez dodanie zasady i ogrzanie roztworu do temperatury od 40 do 60°C.
Korzystnie, w etapie d) zatęża się roztwór do objętości od 15 do 50% początkowej objętości, i/lub w etapie e) dodaje się wodę w 0,6 do 3-krotnej objętości w stosunku do objętości zatężonego roztworu A i realizuje się etapy d)-f) oraz h)-k).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, charakteryzujący się tym, że obejmuje wytwarzanie soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, mieszanie jej z farmaceutycznie akceptowalnym noś nikiem.
Alkil wspomniany w definicji podstawników R4 i R5 może stanowić np.-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R6)-(CH2)3-, -(CH(R6)-(CH2)4-, -CH(R6)-CH2)2-CH(R6)-, -(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6)-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH(R6) -CH2-O-CH2-CH2- i -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2 (R6)-, w której R6 jest alkilem o jednym do czterech atomów wę gla.
Krótki opis rysunku
Wykres przedstawia dyfraktogram proszkowy soli wapniowej atorwastatyny otrzymanej za pomocą sposobu według wynalazku.
Wynalazek przedstawiono bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów wykonania.
Zgodnie ze sposobem dostarcza się w roztworze związek pośredni o wzorze (I), zwłaszcza związek o wzorze (II), a szczególnie związek o wzorze (III), określony przez bardziej skonkretyzowane grupy zabezpieczające. Roztwór można dostarczyć w czasie syntezy związku pośredniego lub związek można rozpuścić w odpowiedniej ilości, na przykład od 100 do 300 ml (maksymalnie do stężenia związku pośredniego do 80 g/litr) rozpuszczalnika nie-hydroksylowego, takiego jak tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, aceton, octan etylu lub mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny wymienionych
PL 209 428 B1 rozpuszczalników z toluenem, n-heptanem, n-heksanem, acetonitrilem w stosunku objętościowym między 1:0,01 do 1:1,0. Następnie przeprowadza się usunięcie zabezpieczenia grup hydroksylowych w łańcuchu bocznym (w pozycjach 3- i 5-) związku pośredniego, co można dogodnie dokonać przez dodanie kwasu takiego, jak kwas nieorganiczny, na przykład, rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas propanowy, kwas para-toluenowy. Ilość kwasu dodanego do związku pośredniego zawarta jest w stosunku molowym między 1:0,05 do 1:0,2 (dla kwasów monoprotonowych), korzystnie między 1:0,09 i 1:0,1. Powstały roztwór pozostawia się, korzystnie w tym czasie mieszając go, poruszając lub wstrząsając, w temperaturze od 5 do 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, do czasu aż związek pośredni, odpowiednio (I), (II) lub (III), nie jest już wykrywalny za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Następnie przeprowadza się usunięcie zabezpieczenia grupy kwasu karboksylowego (usunięcie reszty B takiej, jak R3, np. tertbutyl), czego można dogodnie dokonać przez dodanie do roztworu odpowiedniej zasady takiej, jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, na przykład, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek baru i tym podobne, przy czym korzystny jest wodorotlenek sodu lub potasu, w celu dostosowania pH roztworu do zakresu od 8 do 13, korzystnie od 9 do 12. Powstały roztwór pozostawia się, korzystnie w tym czasie mieszając go, poruszając lub wstrząsając, w temperaturze od 5 do 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, do czasu aż związek pośredni z niezabezpieczoną grupą hydroksylową, i jeszcze zabezpieczoną grupą kwasu karboksylowego nie jest już wykrywalny za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC).
Następnie roztwór zatęża się, na przykład, przez odparowanie pod próżnią, do około połowy objętości początkowej lub mniejszej objętości, korzystnie do objętości miedzy 15 i 50% objętości początkowej, a korzystniej do około 1/4 objętości początkowej. Zatężony roztwór rozcieńcza się za pomocą wody o objętości większej niż objętość zatężonego roztworu, korzystnie 0,6 do 3-krotną objętością wody w stosunku do objętości zatężonego roztworu. Do tego roztworu dodaje się rozpuszczalnik, który jest mało mieszalny lub jest niemieszalny z wodą i w którym sól wapniowa atorwastatyny jest nierozpuszczalna lub jest praktycznie nierozpuszczalna, stosując około taką samą objętość jak objętość wody dodanej uprzednio lub większą, korzystnie objętość 1-krotną do 5-krotną, a korzystniej 2 do 3-krotną objętości dodanej uprzednio wody. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują heksan, heptan, cykloheksan, eter, eter diizopropylowy lub tym podobne. Korzystnie, powstały roztwór miesza się energicznie stosując na przykład zamieszanie, poruszanie lub wstrząsanie, a potem fazy rozdziela się. Następnie, korzystnie fazę wodną szybko miesza się, porusza się lub wstrząsa ostrożnie dodając kwas, np. kwas nieorganiczny jak wspomniany powyżej, taki, jak kwas chlorowodorowy, w celu zobojętnienia roztworu, korzystnie dostosowując pH fazy wodnej od zakresu 6,5 do 8, korzystniej do pH od 6,8 do 7,5.
Następnie otrzymaną w ten sposób atorwastatynę w postaci dihydroksylowego kwasu karboksylowego przekształca się w postać soli wapniowej atorwastatyny. Można tego dokonać przez ogrzanie powstałego zobojętnionego roztworu wodnego do temperatury od 30 do 40°C, korzystnie w około 35°C. Do tego roztworu, szybko mieszanego, poruszanego lub wstrząsanego, dodaje się 0,05 do 0,5M, korzystnie 0,1 do 0,3M, roztworu wodnego odpowiedniej soli, która odpowiednio ogrzewa się wstępnie do 30 do 40°C, korzystnie w około 35°C. W celu otrzymania korzystnej postaci soli wapniowej atorwastatyny, stosuje się odpowiednią sól wapniową korzystnie octan wapnia, cytrynian wapnia, szczawian wapnia, chlorek wapnia lub jodek wapnia. Po zakończeniu dodawania mieszaninę korzystnie pozostawia się, w tym czasie mieszając, poruszając lub wstrząsając, na odpowiedni okresu czasu, na przykład 0,5 godziny do 3 godzin, a korzystnie na około 1 do 2 godzin, w temperaturze między 10 i 30°C, korzystnie miedzy 20 i 25°C. Nastę pnie, tworzy się osad atorwastatyny przekształconej w wyżej wspomnianą postać soli wapniowej atorwastatyny. W tym celu powstały roztwór można ochłodzić do niższej temperatury, na przykład, do temperatury od 2 do 15°C, korzystnie od 4 do 10°C. Zamiast ochłodzenia roztworu soli wapniowej atorwastatyny można również strącić sól wapniową atorwastatyny przez dodanie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, w którym sól wapniowa atorwastatyny jest mało rozpuszczalna lub jest praktycznie nierozpuszczalna.
Następnym wariantem jest możliwość strącenia soli wapniowej atorwastatyny przez zatężenie roztworu, na przykład, w wyparce próżniowej.
Aby sól wapniowa atorwastatyny miała pożądaną postać niekrystaliczną utworzony osad można otrzymać za pomocą odpowiednich środków, i tak, można go odfiltrować, przemywać wodą i suszyć.
W przypadku, gdy substancją wyjściową jest atorwastatyna w postaci laktonu, związek laktonowy (który można wytworzyć zgodnie z wyżej wymienionymi odnośnikami) dostarcza się odpowiednio
PL 209 428 B1 w roztworze. Podobnie roztwór można dostarczyć w trakcie syntezy związku laktonowego lub związek laktonowy można rozpuścić w odpowiedniej ilości, na przykład, 100 do 300 ml, rozpuszczalnika niehydroksylowego takiego, jak na przykład, tetrahydrofuran.
Następnie, przeprowadza się reakcję mającą na celu otworzenie pierścienia laktonowego, co odpowiednio dokonuje się przez dodanie zasady, na przykład, wspomnianego powyżej wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych takiego jak NaOH. Ilość dodanej do laktonu zasady zawarta jest w stosunku molowym między 1:0,2 i 1:0,6, korzystnie 1:0,29 i 1:0,57. Powstały roztwór ogrzewa się do odpowiedniej temperatury, odpowiednio do temperatury od 40 do 60°C, a korzystnie do około 50°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu odpowiedniego okresu czasu, aż postać laktonowa nie jest już wykrywalna za pomocą TLC.
Następnie roztwór zatęża się, a potem traktuje się jak przedstawiono powyżej w celu wytworzenia ze związku pośredniego (I) niekrystalicznej substancji (patrz przedstawione powyżej etapy d) do j)).
Zgodnie z trzecim wariantem niniejszego wynalazku sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej obejmuje wytwarzanie soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej albo ze związku pośredniego o wzorze (I) (konkretniej o wzorze (II) lub (III)) albo z postaci laktonowej i mieszanie w standardowy sposób wytworzonej w ten sposób niekrystalicznej soli wapniowej atorwastatyny z akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem. Preparat farmaceutyczny jest zazwyczaj substancją stałą w postaci tabletek, kapsułek, proszku i tym podobnych do podawania doustnego.
Tak wytworzony preparat farmaceutyczny może zawierać, poza bezpośrednio wytworzoną w ten sposób niekrystaliczną solą wapniową atorwastatyny, szczególnie solą półwapniową atorwastatyny, jedną lub więcej niż jedną substancję wypełniającą, taką jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cukry, skrobie, skrobia zmodyfikowana, mannitol, sorbitol i inne alkohole wielowodorotlenowe, dekstryna, dekstran i maltodekstryna, węglan wapnia, fosforan wapnia i/lub wodorofosforan wapnia, siarczan, jeden lub więcej niż jeden czynnik wiążący taki, jak laktoza, skrobie, skrobia zmodyfikowana, dekstryna, dekstran i maltodekstryna, celuloza mikrokrystaliczna, cukry, poli(glikole etylenowe), hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza metyloceluloza karboksymetyloceluloza, żelatyna, guma arabska, guma tragakantowa, poliwinylopirolidon, glinokrzemian magnezu, jeden lub więcej niż jeden środek rozsadzający taki, jak kroskarmeloza sodu, usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloskrobia, skrobie i celuloza mikrokrystaliczna, glinokrzemian magnezu, poliakrylin potasu, jedna lub więcej niż jedna z różnych substancji poślizgowych takich, jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian cynku, behenian wapnia, stearylofumaran sodu, talk, trójkrzemian magnezu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, wosk karnauba, dwutlenek krzemu, jeden lub więcej niż jeden środek buforowy taki, jak cytrynian sodu lub potasu, fosforan sodu, wodorofosforan(V) sodu, węglan wapnia, wodorofosforan, fosforan, siarczan, węglan sodu lub magnezu, askorbinian sodu, benzoesan, wodorowęglan sodu lub potasu, siarczan laurylowy lub mieszaniny takich środków buforowych.
W razie potrzeby preparat mo ż e również zawierać ś rodki powierzchniowo czynne i inne standardowe składniki do stałych preparatów farmaceutycznych takie, jak środki barwiące, laki barwne, substancje aromatyczne i adsorbenty. Jako środki powierzchniowo czynne można stosować następujące środki: jonowe środki powierzchniowo czynne takie, jak laurylosiarczan sodu lub niejonowe środki powierzchniowo czynne takie, jak rożne poloksamery (kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu), lecytyny naturalne lub syntetyczne, estry sorbitolu i kwasów tłuszczowych (takie, jak Span® produkowany przez Atlas Chemie), estry polioksyetylenosorbitolu i kwasów tłuszczowych (takie, jak Tween® produkowany przez Atlas Chemie), oksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy (taki, jak Cremophor® produkowany przez BASF), stearyniany polioksyetylenowe (takie, jak Brij® produkowany przez Atlas Chemie), dimetylopolisiloksan lub jakakolwiek kombinacja wyżej wspomnianych środków powierzchniowo czynnych.
Jeśli preparat farmaceutyczny ma postać tabletek powlekanych, powłokę można sporządzić z przynajmniej jednej substancji powł okotwórczej takiej, jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, przynajmniej z jednego plastyfikatora takiego, jak poli(glikole etylenowe), sebacynian dibutylowy, cytrynian trietylowy i innych standardowych pomocniczych substancji farmaceutycznych do powlekania powłokami takich, jak pigmenty, substancje wypełniające i inne.
Preparat farmaceutyczny można wytworzyć za pomocą standardowych sposobów znanych specjalistom w technice.
PL 209 428 B1
Niniejszy wynalazek ilustrują, lecz nie w sposób ograniczający, następujące przykłady.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
4,37 g (0,0067 mol) związku III rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu, dodano 15 ml 10%
HCI i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Do tego roztworu dodano 3,6 g (0,090 mol) stałego NaOH i mieszano w ciągu dodatkowych 30 godzin. Roztwór zatężono (odparowano pod próżnią) do 50 ml. Dodano 50 ml wody i 80 ml heksanu. Rozdzielono fazy i do szybko mieszanej fazy wodnej dodano ostrożnie 5M HCI do uzyskania pH do 7,0-7,5. Roztwór ogrzano do 35°C i dodano do zmieszanego roztworu 0,76 g (0,0043 mol) Ca(OAC)2 x H2O w 20 ml wody ogrzanej wstępnie do 35°C. Po zakończeniu mieszania roztwór mieszano w ciągu dodatkowej 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono w lodówce na okres 2 godzin. Utworzony osad odfiltrowano, przemyto wodą (2 x 20 ml) i suszono w 40°C w ciągu 18 godzin z wytworzeniem 3,75 g niekrystalicznego produktu.
P r z y k ł a d 2
3,00 g związku III rozpuszczono w 140 ml tetrahydrofuranu, dodano 10 ml 10% HCI i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu dodano 3,6 g stałego NaOH i roztwór mieszano w ciągu 30 godzin. Roztwór zatężono (odparowano pod próżnią) do 1/4 - 1/5 objętości początkowej. Następnie dodano taką samą ilość wody jak objętość pozostałego zatężonego roztworu i 1,6 krotną ilość heksanu. Rozdzielono fazy i do szybko mieszanej fazy wodnej dodano ostrożnie 5M HCI do uzyskania pH do 7,0. Roztwór ogrzano do 35°C i dodano do zmieszanego roztworu 0,76 g Ca(OAc)2 x H2O w 20 ml wody ogrzanej wstępnie do 35°C. Po zakończeniu mieszania roztwór mieszano w ciągu dodatkowej 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono w lodówce na okres 2 godzin. Utworzony osad przefiltrowano, przemyto wodą i suszono w 40°C w ciągu 18 godzin z wytworzeniem 2,23 g niekrystalicznej soli wapniowej atorwastatyny.
Otrzymana niekrystaliczna sól wapniowa atorwastatyny ma dyfraktogram proszkowy zasadniczo taki, jak dyfraktogram przedstawiony na wykresie. Dyfraktogram proszkowy otrzymano za pomocą dyfraktogramu Philips PW1710 w geometrii odbicia. Przyrząd jest regularnie kalibrowany za pomocą wzorca krzemowego. Próbka nie była mielona przed pomiarem. Zastosowano uchwyt do próbek ładowany od tyłu Standard Philips. Próbka nie była mielona przed pomiarem. Zastosowano uchwyt do podróbek ładowany od tyłu Standard Philips. Przechowywania, montowania próbek i zbierania danych dokonano w temperaturze pokojowej.
Parametry przyrządu: promieniowanie CuKa (30 mA, 40 kV, λ = 1,5406A), zmienna szczelina dywergencyjna (w przybliżeniu obszar napromieniowany 12 x 16 mm), 0,4 mm szczelina wejściowa, monochromator grafitowy na ścianie wtórnej, scyntylacyjny licznik.
Parametry zbierania danych: zakres 2θ od 4 do 37°C, etapowy tryb skanowania w etapach 0,04°2θ, czas integracji 1 s w każdym etapie.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, znamienny tym, że obejmuje etapy:
    a) dostarczenie roztworu zawierającego związek pośredni o następującym wzorze (I) w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym:
    PL 209 428 B1 w którym A oznacza wspólną grupę zabezpieczając ą lub odrębne grupy zabezpieczające grupę dihydroksylową i B oznacza grupę zabezpieczającą grupę kwasu karboksylowego;
    b) usunięcie zabezpieczenia grupy dihydroksylowej;
    c) usunięcie zabezpieczenia grupy kwasu karboksylowego;
    przy czym kolejność etapów b) i c) można odwrócić;
    d) zatężenie roztworu do około połowy objętości początkowej lub do mniejszej objętości;
    e) dodanie wody w iloś ci wię kszej niż obję tość zatężonego roztworu;
    f) dodanie rozpuszczalnika, który jest mał o mieszalny lub jest niemieszalny z wodą i w którym sól wapniowa atorwastatyny jest nierozpuszczalna lub jest praktycznie nierozpuszczalna, stosując mniej więcej taką samą objętość jak objętość wody dodanej w etapie e) lub większą;
    g) ewentualnie, przeprowadzenie operacji mieszania oraz rozdzielenie obu faz;
    h) zobojętnienie fazy wodnej;
    i) przekształcenie atorwastatyny w postaci kwasu dihydroksykarboksylowego w postać soli wapniowej atorwastatyny oraz
    j) wytrą cenie soli wapniowej atorwastatyny.
  2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e w etapie a) dostarcza się roztwór zawierają cy związek pośredni o następującym wzorze (II) w którym R1 i R2 oznaczają , niezależ nie od siebie, atom wodoru, alkil o jednym do trzech atomów węgla lub fenyl, albo R1 i R2 łącznie stanowią (-CH2)n-, w którym n wynosi 4 lub 5, B oznacza
    a) O-R3, w którym R3 oznacza
    - alkil o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym o jednym do oś miu atomów wę gla, korzystnie tertbutyl, tertamyl lub α,α-dimetylobenzyl, lub
    - trój - do sześcioczłonową grupę cykloalkilową b) grupę o wzorze:
    w której R4 i R5 stanowią niezależnie od siebie, alkil o jednym do dziesięciu atomów węgla, cykloalkil o trzech do siedmiu atomów węgla, aryle lub aryloalkil lub R4 i R5 razem tworzą cztero- do sześcioczłonową grupę z wiązaniem węglowodorowym, ewentualnie zawierającą jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie podstawioną przez alkil o jednym do czterech atomów węgla.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) dostarcza się roztwór zawierający związek pośredni o następującym wzorze (III):
    PL 209 428 B1
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że usunięcie zabezpieczenia grupy dihydroksylowej w etapie b) przeprowadza się przez dodanie kwasu i pozostawienie lub mieszanie roztworu w temperaturze od 5 do 40°C.
  5. 5. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ż e usunię cie zabezpieczenia grupy kwasu karboksylowego w etapie c) przeprowadza się przez dodanie zasady w celu dostosowania pH roztworu do zakresu od 8 do 13 i pozostawienie lub mieszanie roztworu w temperaturze od 5 do 40° C.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że w etapie d) zatęża się roztwór do objętości od 15 do 50% początkowej objętości.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ż e w etapie e) dodaje się wodę w 0,6 do 3-krotnej obję tości w stosunku do objętości zatężonego roztworu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ż e w etapie e) dodaje się wodę w 0,6 do 1,5 obję toś ci w stosunku do obję tości zatężonego roztworu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ż e w etapie f) dodaje się wyżej wspomniany rozpuszczalnik w ilości 1 do 5-krotnej objętości wody dodanej uprzednio w etapie e).
  10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że zobojętnianie fazy wodnej w etapie h) przeprowadza się przez dodanie do fazy wodnej kwasu, aby dostosowa ć jej pH do zakresu od 6,5 do 8.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że przekształcenie w etapie i) przeprowadza się przez ogrzanie zobojętnionego roztworu wodnego do temperatury od 30 do 40°C, a następnie dodanie roztworu wodnego odpowiedniej soli, ogrzanej wstępnie do temperatury od 30 do 40°C.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że po dodaniu odpowiedniej soli roztwór jest mieszany w temperaturze w zakresie od 10 do 30°C.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że etap strącania j) obejmuje dostosowanie temperatury roztworu do zakresu od 2 do 15°C, z uzyskaniem osadu niekrystalicznej atorwastatyny w postaci soli wapniowej.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że etap strącania j) obejmuje dodanie rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, w którym sól wapniowa atorwastatyny jest praktycznie nierozpuszczalna lub nierozpuszczalna.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że etap strącania j) obejmuje zatężenie roztworu.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że obejmuje dodatkowy etap k) - odfiltrowania utworzonego osadu, przemycia osadu wodą i suszenia osadu w celu otrzymania niekrystalicznej soli wapniowej atorwastatyny.
  17. 17. Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, znamienny tym, że obejmuje:
    - dostarczenie atorwastatyny w postaci laktonu w rozpuszczalniku nie-hydroksylowym;
    - przeprowadzenie reakcji powodującej otwarcie pierścienia laktonowego, a następnie
    - przeprowadzenie etapów d) do j) określonych w zastrz. 1.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że otwarcie pierścienia laktonowego następuje przez dodanie zasady i ogrzanie roztworu do temperatury od 40 do 60°C.
  19. 19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że którykolwiek z etapów sposobu określonych w zastrz. 6 do 7 prowadzi się w połączeniu z etapami d) - f) oraz h) - k).
  20. 20. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej, znamienny tym, że obejmuje wytwarzanie soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej jak określono w zastrz. 1 albo zastrz. 17 i mieszanie jej z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
PL361763A 2001-01-23 2002-01-22 Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej PL209428B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361763A1 PL361763A1 (pl) 2004-10-04
PL209428B1 true PL209428B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=20432812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361763A PL209428B1 (pl) 2001-01-23 2002-01-22 Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6750353B2 (pl)
EP (1) EP1373202B1 (pl)
JP (1) JP4336106B2 (pl)
KR (1) KR100882066B1 (pl)
CN (1) CN1260213C (pl)
AT (1) ATE294159T1 (pl)
AU (1) AU2002219455B2 (pl)
BG (1) BG108017A (pl)
BR (1) BR0206637A (pl)
CA (1) CA2435954C (pl)
CZ (1) CZ20031988A3 (pl)
DE (1) DE60203894T2 (pl)
DK (1) DK1373202T3 (pl)
EE (1) EE05270B1 (pl)
ES (1) ES2240748T3 (pl)
HR (1) HRP20030575B1 (pl)
HU (1) HU227535B1 (pl)
IL (2) IL157068A0 (pl)
MX (1) MXPA03006548A (pl)
PL (1) PL209428B1 (pl)
RS (1) RS51010B (pl)
RU (1) RU2324679C2 (pl)
SI (2) SI20814A (pl)
SK (1) SK286593B6 (pl)
UA (1) UA73829C2 (pl)
WO (1) WO2002059087A1 (pl)
ZA (1) ZA200305307B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ES2319870T3 (es) 2000-12-27 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Formas cristalinas de atorvastatina.
EP1365995A2 (en) * 2001-02-27 2003-12-03 Council of Scientific and Industrial Research Essential oil composiiton for potable water disinfection
HUP0400381A2 (hu) 2001-06-29 2004-09-28 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
KR20090045420A (ko) 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
EA013500B1 (ru) * 2003-04-11 2010-06-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
JP2007516166A (ja) 2003-07-02 2007-06-21 エギシュ　ヂョヂセルヂャール　エルテー 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
AU2003272082A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
US7943786B2 (en) * 2003-12-29 2011-05-17 Ljubomir Antoncic Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2666359A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
AU2005263550C1 (en) * 2004-07-16 2013-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
WO2006021969A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
EP1807055A1 (en) 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DK1957452T3 (da) 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1979313A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
CN100406438C (zh) * 2006-06-30 2008-07-30 浙江新东港药业股份有限公司 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
CN101969766B (zh) * 2007-10-17 2015-05-06 托德·F·奥沃凯泰斯 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP2560951B1 (en) * 2010-04-19 2016-05-25 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
WO2015187974A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Ovokaitys Todd Frank Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法
MX2023006721A (es) 2020-12-08 2023-07-04 Todd Frank Ovokaitys Metodos y sistemas para producción incrementada de celulas madre.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
SI1148049T1 (en) 1995-07-17 2005-02-28 Warner-Lambert Company Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (pl) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030575B1 (hr) 2011-10-31
IL157068A0 (en) 2004-02-08
HUP0302797A3 (en) 2009-09-28
CN1260213C (zh) 2006-06-21
PL361763A1 (pl) 2004-10-04
ES2240748T3 (es) 2005-10-16
SK286593B6 (sk) 2009-01-07
IL157068A (en) 2009-09-01
EP1373202A1 (en) 2004-01-02
AU2002219455B2 (en) 2007-04-26
RU2003124962A (ru) 2005-01-10
DE60203894D1 (de) 2005-06-02
JP2005503997A (ja) 2005-02-10
HUP0302797A2 (hu) 2003-11-28
US6750353B2 (en) 2004-06-15
SK9082003A3 (en) 2003-12-02
CA2435954A1 (en) 2002-08-01
DE60203894T2 (de) 2006-01-19
SI1373202T1 (sl) 2005-12-31
CN1487921A (zh) 2004-04-07
HU227535B1 (en) 2011-08-29
EE200300333A (et) 2003-10-15
ZA200305307B (en) 2004-07-09
EE05270B1 (et) 2010-02-15
US20040072895A1 (en) 2004-04-15
KR20030077003A (ko) 2003-09-29
CA2435954C (en) 2008-06-03
RS51010B (sr) 2010-10-31
DK1373202T3 (da) 2005-05-17
ATE294159T1 (de) 2005-05-15
RU2324679C2 (ru) 2008-05-20
SI20814A (sl) 2002-08-31
US20030109569A1 (en) 2003-06-12
KR100882066B1 (ko) 2009-02-10
YU56803A (sh) 2006-05-25
BR0206637A (pt) 2004-08-03
HRP20030575A2 (en) 2005-06-30
UA73829C2 (en) 2005-09-15
EP1373202B1 (en) 2005-04-27
BG108017A (bg) 2004-08-31
WO2002059087A1 (en) 2002-08-01
CZ20031988A3 (cs) 2003-11-12
US7074940B2 (en) 2006-07-11
JP4336106B2 (ja) 2009-09-30
MXPA03006548A (es) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209428B1 (pl) Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej
RS56803B1 (sr) Postupak za proizvodnju 2-[4-(3-ili2-fluorobenziloksi)benzilamino] propanamida sa visokim stepenom čistoće
AU2002219455A1 (en) Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
KR100400805B1 (ko) 무정형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산칼슘염(2:1)의신규제조방법
CA2623600A1 (en) Crystalline forms of atorvastatin
CA2754932C (en) Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
KR100829268B1 (ko) 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
US20090099371A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
JP2008500327A (ja) アトルバスタチンの塩形態
WO2006048888A1 (en) Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt