EA024416B1 - Кристаллические формы цинковой соли розувастатина - Google Patents
Кристаллические формы цинковой соли розувастатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA024416B1 EA024416B1 EA201390700A EA201390700A EA024416B1 EA 024416 B1 EA024416 B1 EA 024416B1 EA 201390700 A EA201390700 A EA 201390700A EA 201390700 A EA201390700 A EA 201390700A EA 024416 B1 EA024416 B1 EA 024416B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zinc salt
- rosuvastatin
- crystalline form
- formula
- water
- Prior art date
Links
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 title abstract description 13
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 94
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 methanesulfonylmethylamino Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 25
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам III и V цинковой соли розувастатина (2:1). Полиморфы подходят для применения в качестве фармацевтически активных ингредиентов при лечении заболеваний, обусловленных метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, дислипидемию или атеросклероз. Кроме того, изобретение относится к способам получения указанных кристаллических форм, смеси кристаллической формы V и аморфной формы цинковой соли розувастатина (2:1), лекарственному средству, содержащему кристаллическую форму V, способу его получения, применению кристаллической формы V, способу лечения.
Description
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам цинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты формулы (I).
Соединение (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил](3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновая кислота формулы (II)
известно под международным непатентованным названием розувастатин и применяется в медицине в качестве фармацевтически активного ингредиента при лечении расстройств метаболизма липидов. Активность розувастатина осуществляется посредством ингибирования 2-гидрокси-2-метилглутарилкоэнзим А редуктазы, присутствующей в печени, результатом чего является снижение скорости биосинтеза холестерина в печени и концентрации холестерина в крови. Розувастатин, в основном, в форме его солей, можно применять для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.
Объект настоящего изобретения составляет кристаллическая форма V цинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты (2:1) формулы (I), способ ее получения и ее применение при получении лекарственных средств. Другой объект настоящего изобретения составляет кристаллическая форма III цинковой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты (2:1) формулы (I), которую можно успешно применять в качестве исходного вещества в процессе получения кристаллической формы V розувастатина.
Предшествующий уровень техники (+)-7-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)дигидрокси-гепт-6-еновая кислота формулы (II) (розувастатин) известна из уровня техники. Розувастатин впервые раскрыт в европейском патенте № 521471 в виде свободной кислоты и некоторых ее фармацевтически приемлемых солей, таких как кальциевая соль формулы (III)
и аммониевая соль. В публикации международной заявки на патент ДОО 01/060804 раскрыты кристаллические литиевые, магниевые соли розувастатина и кристаллические соли данного соединения с определенными аминами. В публикациях международных заявок на патент ДОО 2005023779, ДОО 2006079611 и ДОО 2008036286 раскрыто несколько различных кристаллических форм гидратов розувастатина кальция формулы (III). Международные заявки на патент ДОО 2005051921 и ДОО 2008038132 относятся к дополнительным солям розувастатина с аминами или диаминами. В международной заявке на патент ДОО 2005077917 раскрыта аморфная магниевая соль розувастатина. В публикации международной заявки на патент ДОО 2007086082 раскрыта аморфная и кристаллическая калиевая соль и способ ее получения.
Цинковая соль розувастатина (2:1) формулы (I) впервые раскрыта в заявке на патент Венгрии Р0600293 и в соответствующей международной заявке на патент ДОО 2007119085. Заявка на патент Венгрии Р0600293 и соответствующая публикация международной заявки на патент ДОО 2007119085 относятся к дополнительным способам получения цинковой соли розувастатина формулы (I), где в качестве ис- 1 024416 ходных веществ используют розувастатин формулы (II), его натриевую соль, его алкиловый эфир, лактон розувастатина или сложный эфир кеталя розувастатина.
В международной заявке на патент νθ 2008015563 раскрыт способ получения цинковой соли розувастатина формулы (I), который включает преобразование трет-бутиламиновой соли розувастатина в натриевую соль розувастатина и получение цинковой соли путем взаимодействия указанной натриевой соли розувастатина с ионами цинка и отфильтровывание продукта из водного растворителя.
Заявка на патент Венгрии Р0900019 относится к дополнительному способу получения цинковой соли розувастатина формулы (I), где цинковую соль розувастатина формулы (I) получают непосредственно, начиная с трет-бутиламиновой соли розувастатина и выделяя указанный продукт из органического растворителя.
Цинковая соль розувастатина формулы (I), полученная способами, описанными в заявках на патенты Венгрии Р0600293, Р070667 и Р0900019, или способом, раскрытым в международной заявке на патент νθ 2008015563, имеет аморфную морфологию. Международная заявка на патент РСТ/НИ 2009/00064 относится к кристаллической форме I розувастатина цинка (2:1).
Качество фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в лекарственных препаратах, определяется строгими критериями, установленными органами здравоохранения. Некоторые из этих критериев относятся к химической чистоте и стабильности активного ингредиента. Дополнительные критерии применимы к качеству и стабильности лекарственного препарата. Эти критерии установлены и опубликованы в фармакопеях. Основным условием для выдачи регистрационного свидетельства является соблюдение требований качества, касающихся как фармацевтически активных ингредиентов, так и лекарственных препаратов.
При применении розувастатина при изготовлении лекарственных средств существует необходимость в получении фармацевтически активного ингредиента высокой чистоты, химически стабильного и находящегося в форме, которой можно легко манипулировать при изготовлении готовой лекарственной формы.
Недавно в фармацевтической промышленности возникла определенная потребность в предоставлении воспроизводимых способов получения фармацевтически активных ингредиентов в химически и морфологически чистой форме. Получение фармацевически активного ингредиента в гомогенном твердом состоянии составляет непременное условие соблюдения требований промышленного производства готовых лекарственных форм. Хорошо известен факт, что твердые формы одного и того же активного ингредиента, имеющие различную морфологию, могут проявлять значительные различия в скорости растворения, биодоступности и химической стабильности. С точки зрения промышленной химической и фармацевтической технологии важно, чтобы различные твердые формы активного ингредиента могли обладать значительно различающимися свойствами в отношении технологических операций, например скорости фильтрования или высушивания, растворимости, поведения во время таблетирования. Упомянутые выше свойства непосредственно влияют на эффективность, экономичность, воспроизводимость и сложность процесса промышленного производства, и в то же время результатом является морфологически однородный продукт.
В целом принято считать, что кристаллические формы фармацевически активных ингредиентов обладают улучшенной химической стабильностью по сравнению с аморфной формой. Вследствие различных процессов разложения при изготовлении и хранении готовой лекарственной формы данное допущение имеет огромную значимость. Следовательно, изготовители лекарственных препаратов при фармацевтической разработке предпочитают применять кристаллические формы активных ингредиентов.
Поскольку активные ингредиенты, принадлежащие к группе статинов, явно склонны к разложению (Ра\а Р. 8ЬаЬ, Ууау Кишат аиб §атаир1 §шдЬ, ЬС-Μδ/Μδ §1иб1е8 оп ИепИйсайоп апб СЬагасЮп/аЬоп οί Нубго1уИс Ргобис18 οί Л1огуа81айп, Ртосеебшдк οί 12ΐΗ ΚΜΑδ §утро8шш сит νοΛδΗορ оп Ма88 8рес1готе1ту, МагсЬ 25-30, 2007, Слбабе бе Ооа, Эопа Раи1а, Ооа), существует определенная потребность в разработке форм активных ингредиентов, принадлежащих к данной группе, которые проявляют повышенную химическую стабильность. Например, известно, что аморфная форма аторвастатина, имеющего структуру, подобную структуре розувастатина (то есть оба соединения имеют общую группировку 3,5дигидроксиалкановой кислоты), или даже морфологически неоднородная смесь аморфной и кристаллической форм, раскрытая в европейском патенте 409281, менее стабильны, чем кристаллические формы того же соединения. Таким образом, разработка кристаллических форм I, II и IV аторвастатина, проявляющих улучшенные свойства во время химических или фармацевтических манипуляций (например, легкость фильтрования) и повышенную стабильность, как раскрыто в публикации международной заявки на патент νθ 97/03959, инициировала работу по разработке от лица нескольких фармацевтических фирм, результатом которой явилась разработка более сорока кристаллических форм аторвастатина.
Розувастатин особенно склонен к разложению в результате воздействия света, кислорода и тепла. Например, под действием света продукты разложения, описанные АЧгагПа с соавторами, образуются даже в твердом состоянии (1. РЬоЮсЬет. РЬо1оЫо1. А. СЬет. 2007, 187, 263-268).
Полиморфизм фармацевтически активного ингредиента можно использовать несколькими путями. Как обсуждается выше, первостепенную важность имеет применение кристаллической формы, обла- 2 024416 дающей надлежащей стабильностью и составом примесей (чистотой), при изготовлении готовой лекарственной формы. Также важно, чтобы кристаллический активный ингредиент обладал надлежащими свойствами для манипуляций широкомасштабного изготовления и фармацевтической технологии в промышленном масштабе. Тем не менее, в процессе разработки различных готовых лекарственных форм можно также использовать различные свойства полиморфов, например скорость растворения, размер частицы и т.д. Полиморф, имеющий более низкую скорость растворения, может вносить вклад в свойства лекарственной формы с замедленным высвобождением, в то же время, специалист в данной области техники может высоко оценивать форму, имеющую более высокую растворимость или более высокую скорость растворения при изготовлении в виде препарата лекарственной формы с немедленным высвобождением.
Краткое описание изобретения
В связи с вышеупомянутыми фактами существует крайняя необходимость в разработке кристаллических солей розувастатина формулы (II).
Задача научно-исследовательской и опытно-конструкторской разработки состояла в разработке цинковой соли розувастатина (2:1) в кристаллической форме, которая является пригодной для изготовления лекарственных средств и которая может быть получена сообразно высокого качества в промышленных условиях.
Вышеуказанная задача решена настоящим изобретением.
Неожиданно обнаружили, что цинковая соль розувастатина (2:1) может быть синтезирована более чем в одной морфологически однородной кристаллической форме, обладающей надлежащей стабильностью, предпочтительным составом примесей и предпочтительными физико-химическими свойствами, которая может быть воспроизводимо изготовлена в промышленном масштабе при использовании простого способа.
Известно, что кристаллические формы розувастатина кальция, впервые раскрытые в 1991 г., стали доступны только спустя более 10 лет после открытия аморфной формы. Несмотря на тот факт, что кристаллические формы розувастатина кальция были получены, указанные кристаллические формы до сих пор не применяют для изготовления лекарственных средств. Это явление отражает тот факт, что даже оригинальный продукт СКЕЗТОК® содержит розувастатин кальций в аморфной форме.
Неожиданно, что цинковая (2:1) соль розувастатина может быть получена в кристаллической форме, поскольку хорошо известно образование комплексов переходного металла цинка как с органическими лигандами, так и с водой или с другими неорганическими соединениями и ионами.
Кроме того, на уровне техники не существует способа, который можно было бы применять как для предсказания вероятностей образования кристалла для химического соединения или соли, известных только в аморфной форме, так и для оценки физико-химических свойств новой кристаллической формы.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложена кристаллическая форма V цинковой соли (2:1) (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты формулы (I).
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложены способы изготовления кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1).
Согласно третьему аспекту изобретения предложены способы применения кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I) для изготовления лекарственных средств.
Следующий аспект настоящего изобретения составляет применение кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) для лечения расстройств, обусловленных нарушенным метаболизмом холестерина и липидов.
Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложена кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I), которая является предпочтительным исходным веществом для изготовления кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1), и предложен способ ее получения.
Подробное описание изобретения
Цинковая соль розувастатина (2:1) формулы (I), полученная согласно способу, раскрытому в заявках на патенты Венгрии Р0600293, Р070667 и Р0900019, не имеет четкой, хорошо определенной точки плавления, что указывает на аморфное вещество. Плавление начинается при 137°С и происходит на протяжении широкого температурного диапазона. Цинковая соль розувастатина (2:1), полученная способом, описанным в международной заявке на патент АО 2008015563, охарактеризована с помощью анализа методом порошковой рентгеновской дифракции. Результаты анализа, раскрытые в указанной заявке на патент, четко указывают на то, что полученный продукт имеет аморфную морфологию. Точка плавления не раскрыта.
Теперь неожиданно обнаружили, что существуют новые кристаллические формы цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I).
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложена кристаллическая форма V цинковой соли (2:1) (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидрокси-гепг-6-еновой кислоты формулы (I). Кристаллическая форма V цинковой соли розу- 3 024416 вастатина (2:1) является новой.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма, полученная для кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) (определенная с использованием излучения СиКо), представлена на фиг. 1. Характеристические углы и соответствующие относительные интенсивности рентгеновской дифрактограммы для кристаллической формы V соли розувастатина цинка (2:1) приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1. Данные по порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1)
| 2 Тета [‘Ц-значение [А Относительная интенсивность [% | ||
| 4,764 | 18,5324 | 100,0 |
| 5,873 | 15,0352 | 20,9 |
| 8,941 | 9,8823 | 11,1 |
| 9,547 | 9,2561 | 12,5 |
| 10,960 | 8,0664 | 20,7 |
| 11,773 | 7,5111 | 19,0 |
| 12,224 | 7,2347 | 20,6 |
| 12,870 | 6,8733 | 8,8 |
| 13,118 | 6,7438 | 21,1 |
| 13,979 | 6,3303 | 13,9 |
| 14,401 | 6,1454 | 9,8 |
| 15,371 | 5,7599 | 61,6 |
| 15,997 | 5,5359 | 13,2 |
| 16,357 | 5,4148 | 10,4 |
| 16,852 | 5,2570 | 8,0 |
| 17,641 | 5,0235 | 6,9 |
| 2 Тета [^-значение [А1 | Относительная интенсивность [%' | |
| 17,995 | 4,9256 | 29,6 |
| 18,783 | 4,7206 | 5,8 |
| 19,394 | 4,5733 | 31,9 |
| 19,977 | 4,4411 | 9,2 |
| 20,741 | 4,2792 | 5,1 |
| 20,959 | 4,2352 | 4,6 |
| 21,700 | 4,0922 | 12,3 |
| 22,263 | 3,9899 | 17,5 |
| 22,736 | 3,9080 | 9,7 |
| 23,367 | 3,8038 | 14,9 |
| 23,659 | 3,7575 | 12,9 |
| 24,235 | 3,6695 | 29,8 |
| 24,716 | 3,5992 | 10,5 |
| 25,245 | 3,5250 | 19,3 |
| 26,034 | 3,4199 | 9,5 |
| 26,485 | 3,3627 | 8,0 |
| 27,028 | 3,2964 | 12,9 |
| 28,016 | 3,1824 | 8,3 |
| 28,667 | 3,1115 | 8,0 |
| 29,662 | 3,0093 | 8,6 |
| 30,967 | 2,8854 | 9,2 |
| 32,668 | 2,7390 | 8,9 |
| 33,032 | 2,7096 | 8,0 |
| 33,342 | 2,6851 | 7,2 |
| 33,989 | 2,6355 | 5,6 |
| 34,452 | 2,6011 | 6,8 |
Условия измерения при анализе методом порошковой рентгеновской дифракции были следующими:
Прибор: Порошковый рентгеновский дифрактометр ВКПКЕК. Ό8 ΑΌνΑΝΟΈ Излучение: СиКо,!, (λ = 1,54060 А), СиКо2 (λ = 1,54439 А)
Напряжение: 40 кВ
Анодный ток: 40 мА
Вспомогательное оборудование: зеркало Гёбеля, щелевой коллиматор Соллера (2,5°), прибор для отбора образцов, положение пропускания
Детектор: ЬупхЕуе
Измерение: непрерывное сканирование Θ/Θ: 4°-35° 2Θ Скорость снятия: 1,27 мин Шаг: 0,02°
Образец: без предварительной обработки заключен между майларовыми пластинами, комнатная температура
- 4 024416
Вращение образца: 1 об/мин
Стандартный образец: Оиаг/ргоЬс КЛ450 (Вгикег ЛХ§)
Воспроизводимость: ±0,2° 2Θ
Из уровня техники хорошо известно, что предварительная обработка образца (например, распыление) может очень значительно воздействовать на относительные интенсивности порошковой рентгеновской дифрактограммы. Поэтому предварительную обработку образца не применяли.
Специалист в данной области техники способен идентифицировать морфологию твердого состояния известного вещества с помощью порошковых рентгеновских дифрактограмм. Эта идентификация может быть выполнена просто путем определения положения (угла дифракции) нескольких интенсивных сигналов рентгеновской дифракции. Такая идентификация очень важна для тестирования морфологии активного ингредиента в твердых лекарственных формах, поскольку в процессе изготовления твердой готовой лекарственной формы могут происходить изменения морфологии вследствие перехода кристаллического активного ингредиента либо в другую кристаллическую модификацию, либо в аморфную форму.
Угол дифракции, соответствующий самому интенсивному сигналу дифракции кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1), равен 4,764° 2Θ. Данный сигнал рентгеновской дифракции можно удобнее всего использовать для идентификации кристаллической формы I цинковой соли розувастатина (2:1).
На дифрактограмме кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) углы дифракции дифракционных линий, где относительная интенсивность превышает 50%, равны 4,764 и 15,371° 2Θ.
Углы дифракции, принадлежащие сигналам дифракции кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1), имеющим относительную интенсивность по меньшей мере 20%, имеют следующие значения: 4,764, 5,873, 10,960, 12,224, 13,118, 15,371, 17,995, 19,394, 24,235° 2Θ.
Кристаллическая форма V цинковой соли розувастатина (2:1) по настоящему изобретению может содержать от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 молярных эквивалентов воды, либо в форме воды гидратов, воды канальных гидратов или физически адсорбированной воды.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I).
На протяжении всего настоящего описания выражение спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, означает прямоцепочечные или разветвленные насыщенные алифатические спирты, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, например метанол, этанол, 2-пропанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и т.п.
Способ получения кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I) включает перемешивание цинковой соли розувастатина (2:1) кристаллической формы III в 2-100кратном, предпочтительно 2-50-кратном, наиболее предпочтительно 2,5-25-кратном избытке воды, или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, при температуре от -10 до 40°С, предпочтительно от 10 до 30°С, в течение периода от 1 до 168 ч, предпочтительно от 4 до 120 ч, в атмосфере инертного газа. Продукт выделяют и при желании высушивают при температуре от 0 до 30°С в инертной атмосфере. Подходящие инертные газы включают, но не ограничиваются азотом и аргоном.
Исходным веществом по вышеупомянутому способу получения вышеописанной формы V цинковой соли розувастатина (2:1) является кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1). Указанная кристаллическая форма характеризуется данными рентгеновской дифракции табл. 2, и рентгеновская дифрактограмма указанной формы представлена на фиг. 2. Измерения рентгеновской дифракции выполняли в условиях, идентичных описанным выше условиям для кристаллической формы V. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) может быть получена, начиная с аморфной цинковой соли розувастатина.
- 5 024416
Таблица 2. Положение дифракционных линий (±0,2°) и их относительная интенсивность (выше 5%) в кристаллической форме III цинковой соли розувастатина (2:1)
| Пик№ | 2Θ | 9 (А) | Интенсивность (%) | Пик № | 2Θ | ύ(Α) | Интенсивность (%) |
| 1 | 6,259 | 14,11083 | 90,2 | 21 | 20,462 | 4,33695 | 53,2 |
| 2 | 9,400 | 9,40131 | 36 | 22 | 21,383 | 4,15201 | 12,6 |
| 3 | 10,982 | 8,04997 | 62,4 | 23 | 21,846 | 4,06507 | 47,1 |
| 4 | 11,318 | 7,81202 | 15,4 | 24 | 22,302 | 3,98297 | 58,1 |
| 5’ | 12,565 | 7,03939 | 12,1 | 25 | 22,779 | 3,90066 | 39,5 |
| 6 | 13,414 | 6,59524 | 92,8 | 26 | 23,232 | 3,82566 | 35,6 |
| 7 | 14,437 | 6,13017 | 5,4 | 27 | 24,053 | 3,69666 | 10,4 |
| 8 | 14,806 | 5,97820 | 19,6 | 28 | 24,696 | 3,60288 | 17,4 |
| 9 | 15,48 | 5,71948, | 20,5 | 29 | 25,388 | 3.5054С | 16,9 |
| 10 | 15,776 | 5,61288 | 18,7 | 30 | 26,451 | 3,36697 | 33,9 |
| 11 | 16,059 | 5,51479 | 15,4 | 31 | 27,176 | 3,27846 | 22,5 |
| 12 | 16,401 | 5,40024 | 50,1 | 32 | 27,603 | 3,2290С | 20,6 |
| 13 | 16,623 | 5,32865 | 44,8 | 33 | 28,472 | 3.1324С | 16,2 |
| 14 | 16,926 | 5,23406 | 43,6 | 34 | 29,938 | 2,98221 | 14,8 |
| 15 | 17,572 | 5,04319 | 15,4 | 35 | 30,180 | 2,95883 | 16,7 |
| 16 | 17,894 | 4,95294 | 15,4 | 36 | 31,311 | 2,85449 | 21,8 |
| 17 | 18,338 | 4,83405 | 48,9 | 37 | 31,861 | 2,80646 | 25,7 |
| 18 | 18,600 | 4,76648 | 50,4 | 38 | 32,693 | 2,73674 | 14,6 |
| 19 | 18,961 | 4,67672 | 100 | 39 | 33,177 | 2,69812 | 13,2 |
| 20 | 19,409 | 4,56959 | 58,2 | 40 | 34,134 | 2,62459 | 8 |
Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) может быть идентифицирована с помощью ее главного (основного) показателя отражения при 18,961° 2Θ или с помощью ее характеристических показателей отражения, превышающих 70% относительной интенсивности при 6,259, 13,414 и 18,961° 2Θ. Характеристические показатели отражения кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1), показывающего относительную интенсивность более 50%, обнаружены при 6,259, 10,982, 13,414, 16,401, 18,600, 18,961, 19,409, 20,462 и 22,302° 2Θ. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) демонстрирует дополнительные показатели отражения, имеющего относительную интенсивность выше 20%, при 6,259, 9,400, 10,982, 13,414, 15,480, 16,401, 16,623, 16,926, 18,338, 18,600, 18,961, 19,409, 20,462, 21,846, 22,302, 22,779, 23,232, 26,451, 27,178, 27,603, 31,311 и 31,861° 2Θ.
Следующими объектами настоящего изобретения являются способы получения кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1).
Первый способ получения кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1) включает перемешивание аморфной цинковой соли розувастатина (2:1) при температуре от -10 до 40°С, предпочтительно от 0 до 10°С, в 5-100-кратном, предпочтительно 20-60-кратном избытке массы воды, или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, возможно, содержащей 0,0001-0,01, предпочтительно 0,005-0,01 молярных эквивалентов гидроксида натрия, рассчитанное на молярное количество цинковой соли розувастатина формулы (I), в течение периода от 1 до 48 ч, предпочтительно от 2 до 8 ч, наиболее предпочтительно в течение 4 ч, фильтрование суспензии и возможно промывание и высушивание продукта.
Второй способ получения кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1) состоит в перемешивании аморфной цинковой соли розувастатина (2:1) в 5-100-кратном, предпочтительно 20-60кратном избытке массы воды, или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, при температуре от -10 до 40°С, предпочтительно от 0 до 10°С, в течение периода от 1 до 48 ч, предпочтительно от 2 до 8 часов, наиболее предпочтительно в течение 4 часов, фильтровании продукта, повторении перемешивания в 5-100-кратном, предпочтительно 20-60-кратном избытке массы воды, или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, при температуре от -10 до 40°С, предпочтительно от 0 до 10°С, в течение периода от 1 до 48 ч, предпочтительно от 2 до 8 ч, наиболее предпочтительно в течение 4 ч, фильтровании суспензии и возможно промывании и высушивании кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I). Такие лекарственные средства могут также содержать один или более чем один известный носитель или вспомогательный агент.
Лекарственное средство согласно настоящему аспекту изобретения в большинстве случаев содержит от 0,1 до 95 мас.% кристаллической формы V фармацевически активного ингредиента формулы (I). Доля активного ингредиента предпочтительно составляет от 5 до 75 мас.%.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению можно вводить перорально (например, порошки, таблетки, таблетки с покрытием или пленочным покрытием, капсулы, микрокапсулы, гранулы, пеллеты, драже, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (например, в форме внутривенных, внутримышечных, подкожных или интраперитонеальных инъекций или в виде инфузии), ректально (на- 6 024416 пример, в форме суппозиториев) или местно (например, в виде кремов, мазей или пластырей). Твердые, полутвердые или жидкие лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно способам, известным из предшествующего уровня техники.
Лекарственные средства, подходящие для перорального введения, содержащие кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I), могут находиться в твердой форме, которая может содержать кроме активного ингредиента один или более чем один носитель или наполнитель (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связующее вещество (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлитель (например, кроскармеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон), вспомогательные агенты для таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем или диоксид кремния) или поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие лекарственные средства, предназначенные для перорального применения, содержащие кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) по настоящему изобретению, могут находиться в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгирующие агенты (например, сорбитан моноолеат), растворители или жидкие носители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), агенты, регулирующие рН (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) или стабилизирующие агенты (например, метил-4-гидроксибензоат), смешанные с активным ингредиентом.
Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму V соединения формулы (I), предназначенные для парентерального применения, обычно представляют собой стерильные изотонические водные растворы или суспензии, которые могут содержать агент, регулирующий рН, и консерванты в качестве вспомогательных агентов.
Лекарственные средства, находящиеся в виде полутвердых препаратов, содержащие кристаллическую форму V соединения формулы (I), такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, гомогенно диспергированный в полутвердой основе (например, в полиэтиленгликоле, масле какао).
Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) по настоящему изобретению, могут быть получены в виде препаратов с модифицированным высвобождением, контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением. Таким образом, можно достигать длительного эффекта, или можно увеличивать интервалы между введением лекарственного средства. Лекарственные средства с модифицированным высвобождением, контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением могут быть получены согласно способам, известными из предшествующего уровня техники.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления лекарственных средств, содержащих кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I), который возможно включает смешивание кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) с фармацевтически приемлемым носителем и вспомогательным агентом и превращение полученного таким путем продукта в фармацевтическую лекарственную форму, используя способы, известные в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные агенты, а также способы получения препаратов описаны на предшествующем уровне техники (РепипдЮп'х РЬаттасеийса1 8аспсс5. 18*Εάίίίοη, Маек РиЫЫипд Со., ЕаЧоп. И8А, 1990).
Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму V соединения формулы (I), предпочтительно содержат активный ингредиент в стандартных лекарственных формах.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I) для лечения заболеваний или расстройств, обусловленных метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или расстройств, обусловленных метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I).
Подобно форме V цинковой соли розувастатина (2:1), соль формы III можно применять в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов.
Другие аспекты настоящего изобретения продемонстрированы приведенными ниже примерами без какого-либо ограничения изобретения указанными примерами.
Пример 1.
Аморфная цинковая соль (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
50,0 г (0,09 моль) трет-бутиламиновой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты растворяют в смеси 500 см3 этилацетата и 153 см3 дистиллированной воды при перемешивании при 25°С. В полученную таким путем двухслойную смесь добавляют по каплям 55 см3 2,23 М раствора сульфата цинка (соответствующего
- 7 024416
0,122 моль Ζηδ04*Η20) в течение 15 мин при температуре 25°С. После 1-часового интенсивного перемешивания слои разделяют, органический слой дважды промывают 100 см3 2,23 М раствора сульфата цинка каждый раз и, наконец, 100 см3 воды (во время конечной стадии промывания водой добавляют 12 см3 этанола, что способствует разделению слоев).
Высушивание органического слоя выполняют путем азеотропной перегонки в вакууме при температуре 50°С и при давлении 50-70 мбар (приблизительно 5,0-7,0 кПа) согласно следующему способу.
На первой стадии отгоняют почти все количество растворителя. Полученный таким путем остаток имеет массу 102,0 г и выглядит как масло, содержащее следовые количества твердых веществ. Данный остаток растворяют в 500 см3 этилацетата при температуре приблизительно 30°С и растворитель повторно отгоняют до получения густой суспензии, содержащей твердую кристаллическую фазу. Остаток, имеющий массу 154 г, растворяют в 300 см3 этилацетата и смесь перемешивают до гомогенности, и растворитель выпаривают до образования густой суспензии. Эту суспензию, имеющую массу 182 г, смешивают с 200 см3 этилацетата и тщательно перемешивают. Смесь фильтруют, фильтрат тщательно отделяют путем отсасывания и суспендируют на фильтре три раза 90 см3 этилацетата каждый раз.
Продукт осторожно укладывают слоями в вакуумный сушильный шкаф, защищенный от света, и высушивают в течение 24 ч при 25°С при давлении 5 мбар (приблизительно 0,5 кПа). Продукт измельчают в порошок и повторно высушивают в течение 6 ч при температуре 50°С и при давлении 5 мбар (приблизительно 0,5 кПа). Таким образом, получают 41,74 г (90%) продукта.
ИК (КВг): 3425 (широкий), 2969, 1605, 1547, 1510, 1381, 1230, 1197, 1156, 965, 901, 844, 811, 776, 576, 567, 520 см-1.
Точка плавления: начинает плавиться при 137°С.
Вода: 0,85%.
Пример 2. Аморфная цинковая соль (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
12,4 г трет-бутиламиновой соли розувастатина суспендируют в смеси 40 см3 2-пропанола и 5 см3 воды. К этой суспензии добавляют раствор 4,4 г Ζη§04 и 15 мл воды, затем образуется почти прозрачный раствор. Этот раствор добавляют к 320 см3 воды при 4-6°С в течение 5 мин. После 0,5-часового периода перемешивания при 4-6°С раствор фильтруют, затем осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 3. Аморфная цинковая соль (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
10,0 г аморфной или кристаллической формы I цинковой соли розувастатина (2:1) растворяют в смеси 35 см3 2-пропанола и 15 см3 воды. Этот раствор добавляют к 320 см3 воды при 4-6°С в течение 5 мин. После 0,5-часового периода перемешивания при 4-6°С раствор фильтруют, затем осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 4. Аморфная цинковая соль (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
10,0 г трет-бутиламиновой соли розувастатина растворяют в 600 см3 воды. Раствор охлаждают до 05°С, затем к охлажденному раствору добавляют раствор 3,6 г Ζη§04 и 15 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 0,5 часов при 4-6°С, затем ее фильтруют, осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 5. Аморфная цинковая соль (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
10,0 г трет-бутиламиновой соли розувастатина растворяют в смеси 36 см3 2-пропанола и 340 см3 воды. Раствор охлаждают до 0-5°С, затем к охлажденному раствору добавляют раствор 3,6 г Ζη§04 и 15 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 0,5 ч при 4-6°С, затем ее фильтруют, осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 6. Кристаллическая форма III цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метан-сульфонил-метиламино)-пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
1,0 г (0,97 ммоль) аморфной цинковой соли розувастатина (2:1), полученной согласно примеру 1, добавляют к раствору 0,2 мг (0,005 ммоль) гидроксида натрия в 40 см3 дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 40°С в атмосфере аргона, фильтруют и промывают раствором, имеющим такую же композицию, как суспендирующий агент. Влажный осадок на фильтре, полученный таким путем, повторно перемешивают в течение 4 ч в таких же условиях, как и в первый период. Суспензию фильтруют, промывают раствором, имеющим такую же композицию, как суспендирующий раствор, и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре от 25 до 27°С при давлении 5 мбар (0,5 кПа) в течение 24 ч. Таким образом, получают 0,75 г (75%) продукта, имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 2.
Точка плавления: 110-120°С.
Чистота (по ВЭЖХ (Высокоэффективная жидкостная хроматография)): 99,71%.
Содержание цинка: 6,25% (98,4% теоретического).
- 8 024416
Пример 7. Кристаллическая форма III цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
10,0 г аморфной цинковой соли розувастатина (2:1), полученной согласно примеру 1, суспендируют в 600 см3 воды в течение 24 ч при 4-6°С. Затем ее фильтруют и осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 8. Кристаллическая форма III цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метан-сульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
10,0 г аморфной цинковой соли розувастатина (2:1), полученной согласно примеру 1, суспендируют в смеси 36 см3 2-пропанола и 350 см3 воды в течение 24 ч при 4-6°С. Затем ее фильтруют и осадок на фильтре высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 9. Кристаллическая форма V цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
2,0 г цинковой соли розувастатина (2:1), полиморфа формы III, растворяют в воде при 25°С и смесь перемешивают в течение 24 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают до 3°С и перемешивание продолжают дополнительно в течение 96 ч. Твердый продукт фильтруют и высушивают при 25°С в атмосфере аргона.
Пример 10. Кристаллическая форма V цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
2,0 г цинковой соли розувастатина (2:1), полиморфа формы III, суспендируют в 7 см3 2-пропанола и 70 см3 воды при 25°С и смесь перемешивают в течение 24 ч в атмосфере аргона. Твердый продукт фильтруют и высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Пример 11. Кристаллическая форма V цинковой соли (2:1) 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты
2,0 г цинковой соли розувастатина (2:1), полиморфа формы III, суспендируют в 20 см3 воды при 25°С и смесь перемешивают в течение 24 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают до 3°С и перемешивание продолжают дополнительно в течение 96 ч. Твердый продукт фильтруют и высушивают при 25°С в вакууме в инертной атмосфере.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма V цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К5§)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты] формулы (I) отличающаяся рентгеновскими дифракционными линиями, измеренными с использованием излучения СиКа, со следующим углом дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 4,746°.
- 2. Кристаллическая форма V цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты] формулы (I) по п.1, отличающаяся рентгеновскими дифракционными линиями, измеренными с использованием излучения СиКа, со следующими углами дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 4,746 и 15,371°.
- 3. Кристаллическая форма V цинковой соли розувастатина (2:1) по п.1 или 2, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, представленную на фиг. 1, и следующие линии рентгеновской дифракции, измеренные с помощью излучения СиКа:- 9 024416
2Θ[°] ά-значение [А Относительная интенсивность [°/о 4,764 18,5324 100,0 5,873 15,0352 20,9 8,941 9,8823 11,1 9,547 9,2561 12,5 10,960 8,0664 20,7 11,773 7,5111 19,0 12,224 7,2347 20,6 12,870 6,8733 8,8 13,118 6,7438 21,1 13,979 6,3303 13,9 14,401 6,1454 9,8 15,371 5,7599 61,6 15,997 5,5359 13,2 16,357 5,4148 10,4 16,852 5,2570 8,0 17,641 5,0235 6,9 17,995 4,9256 29,6 18,783 4,7206 5,8 19,394 4,5733 31,9 19,977 4,4411 9,2 20,741 4,2792 5,1 20,959 4,2352 4,6 21,700 4,0922 12,3 22,263 3,9899 17,5 22,736 3,9080 9,7 23,367 3,8038 14,9 23,65Е 3,7575 12,9 24,235 3,6695 29,8 24,716 3,5992 10,5 25,245 3,5250 19,3 26,034 3,4199 9,5 26,485 3,3627 8,0 27,028 3,2964 12,9 28,016 3,1824 8,3 28,667 3,1115 8,0 29,662 3,0093 8,6 30,967 2,8854 9,2 32,668 2,7390 6,9 33,032 2,7096 8,0 33,342 2,6851 7,2 33,989 2,6355 5,6 34,452 2,6011 6,8 - 4. Цинковая соль розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3, содержащая от 1 до 10 моль воды.
- 5. Смесь кристаллической цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3 с аморфной цинковой солью розувастатина (2:1).
- 6. Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму V цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3 в терапевтически эффективном количестве.
- 7. Способ получения лекарственных средств по п.6, включающий переведение кристаллической формы V цинковой соли розувастатина по любому из пп.1-3 в фармацевтическую лекарственную форму.
- 8. Кристаллическая форма V цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3 для применения в терапии.
- 9. Применение кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3 для лечения метаболизма липидов.
- 10. Применение кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3 для лечения расстройств метаболизма липидов.
- 11. Способ лечения расстройств метаболизма липидов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственного средства, содержащего терапевтически эффективное количество кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) по любому из пп.1-3.
- 12. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты] формулы (I), отличающаяся рентгеновской дифракционной линией, измеренной с использованием излучения СиКа, со следующим углом дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 18,961°.
- 13. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидрокси-гепт-6- 10 024416 еновой кислоты] формулы (I) по п.12, отличающаяся рентгеновскими дифракционными линиями, измеренными с использованием излучения СиКа, со следующими углами дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 6,259, 13,414 и 18,961°.
- 14. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты] формулы (I) по п.12, отличающаяся рентгеновскими дифракционными линиями, измеренными с использованием излучения СиКа, со следующими углами дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 6,259; 10,982; 13,414; 16,401; 18,600; 18,961; 19,409; 20,462 и 22,302°.
- 15. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) [полуцинковой соли (+)-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6еновой кислоты] формулы (I) по п.12, отличающаяся рентгеновскими дифракционными линиями, измеренными с использованием излучения СиКа, со следующими углами дифракции 2Θ (±0,2° 2Θ): 6,259; 9,400; 10,982; 13,414; 15,480; 16,401; 16,623; 16,926; 18,338; 18,600; 18,961; 19,409; 20,462; 21,846; 22,302; 22,779; 23,232; 26,451; 27,178; 27,603; 31,311 и 31,861°.
- 16. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) по п.12, отличающаяся тем, что она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, представленную на фиг. 2, измеренную с использованием излучения СиКа.
- 17. Кристаллическая форма III цинковой соли розувастатина (2:1) по п.12, имеющая характеристические показатели отражения в порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренные с использованием излучения СиКа, в соответствии со следующей таблицей:
2© 6(А) Относительная интенсивность (%) 2Θ И(А) Относительная интенсивность (%} 6,259 14,11085 90,2 20,462 4,33695 53,2 9,400 9,40131 36 21,383 4,15201 12,6 10,982 8,04997 62,4 21,846 4,06507 47,1 11,316 7,81202 15,4 22,302 3,98297 58,1 12,565 7,03939 12,1 22,779 3,90066 39,5 13,414 6,59524 92,8 23,232 3,82568 35,6 14,437 6,13017 5,4 24,055 3,69663 10,4 14,806 5,97820 19,6 24,690 3,60288 17,4 15,48 5,71948 20,5 25,388 3,50540 16,9 15,776 5,61288 18,7 26,451 3,36697 33,9 16,05$ 5,51479 15,4 27,178 3,2784*3 22,5 16,401 5,40024 50,1 27,603 3,22900 20,6 16,625 5,32865 44,8 28,472 3.1324С 16,2 16,925 5,23406 43,6 29,938 2,98221 14,8 17,572 5,04319 15,4 30.18С 2,95883 16,7 17,894 4,95294 15,4 31,311 2,85445 21,8 18,335 4,83405 48,9 31,861 2,80646 25,7 18.60С 4,76648 50,4 32,695 2,73674 14,6 18,961 4,67672 100 33,177 2,69812 13,2 19,409 4,56959 58,2 34,134 2,62459 8 - 18. Способ получения кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1), включающий перемешивание аморфной цинковой соли розувастатина (2:1) при температуре от -10 до 40°С в 5-100кратном избытке массы воды или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, в течение периода от 1 до 48 ч, фильтрование суспензии.
- 19. Способ получения кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1), включающий преобразование аморфной цинковой соли розувастатина (2:1) в кристаллическую форму III цинковой соли розувастатина (2:1) путем перемешивания аморфной цинковой соли розувастатина (2:1) при температуре от -10 до 40°С в 5-100-кратном избытке массы воды или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, в течение периода от 1 до 48 ч, фильтрование суспензии; перемешивание полученного таким путем продукта в 2-100-кратном избытке воды или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, при температуре от -10 до 40°С в течение периода от 1 до 168 ч, выделение продукта.
- 20. Способ получения кристаллической формы V цинковой соли розувастатина (2:1) формулы (I), включающий перемешивание кристаллической формы III цинковой соли розувастатина (2:1) в 2-100кратном избытке воды или в смеси воды и спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, при температуре от -10 до 40°С в течение периода от 1 до 168 ч, выделение продукта.
- 21. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что перемешивание и выделение выполняют в атмосфере инертного газа.
- 22. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что дополнительно выполняют высушивание выделенного продукта при температуре от 0 до 30°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000616A HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2010-11-16 | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| PCT/HU2011/000107 WO2012066365A2 (en) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | Crystalline pharmaceutically active ingredients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390700A1 EA201390700A1 (ru) | 2013-10-30 |
| EA024416B1 true EA024416B1 (ru) | 2016-09-30 |
Family
ID=89990067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390700A EA024416B1 (ru) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9321733B2 (ru) |
| EP (1) | EP2640710A2 (ru) |
| JP (1) | JP2013542977A (ru) |
| CN (1) | CN103328450A (ru) |
| AU (1) | AU2011330868A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013011607A2 (ru) |
| CA (1) | CA2816952A1 (ru) |
| EA (1) | EA024416B1 (ru) |
| HU (1) | HU230737B1 (ru) |
| IL (1) | IL226154A0 (ru) |
| MX (1) | MX2013005426A (ru) |
| UA (1) | UA109560C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012066365A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201303371B (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| WO2009047577A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Process for preparation of rosuvastatin zinc salt |
| WO2010082072A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Egis Gyógyszergyár | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| RO120070B1 (ro) | 1995-07-17 | 2005-08-30 | Warner-Lambert Company | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| TW200526596A (en) | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| EP1737828A1 (en) | 2004-01-19 | 2007-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous magnesium salts of rosuvastatin |
| JP2008528542A (ja) | 2005-01-31 | 2008-07-31 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | ロスバスタチンカルシウム塩の結晶形 |
| AU2007208965B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-12-08 | Cadila Healthcare Limited | A process for manufacturing Rosuvastatin Potassium and crystalline and amorphous forms thereof |
| HU227696B1 (en) | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| BRPI0706062A2 (pt) | 2006-09-18 | 2011-03-22 | Teva Pharma | rosuvastatina cálcica cristalina |
| WO2008038132A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| HU230637B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására |
| US9023838B2 (en) * | 2009-07-24 | 2015-05-05 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe | Crystalline form I rosuvastatin zinc salt |
-
2010
- 2010-11-16 HU HU1000616A patent/HU230737B1/hu unknown
-
2011
- 2011-11-16 EP EP11827789.6A patent/EP2640710A2/en not_active Ceased
- 2011-11-16 JP JP2013539345A patent/JP2013542977A/ja active Pending
- 2011-11-16 BR BR112013011607A patent/BR112013011607A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-16 MX MX2013005426A patent/MX2013005426A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-16 CA CA2816952A patent/CA2816952A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-16 EA EA201390700A patent/EA024416B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-16 AU AU2011330868A patent/AU2011330868A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-16 UA UAA201307540A patent/UA109560C2/ru unknown
- 2011-11-16 CN CN2011800553625A patent/CN103328450A/zh active Pending
- 2011-11-16 WO PCT/HU2011/000107 patent/WO2012066365A2/en active Application Filing
- 2011-11-16 US US13/885,509 patent/US9321733B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-05 IL IL226154A patent/IL226154A0/en unknown
- 2013-05-09 ZA ZA2013/03371A patent/ZA201303371B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| WO2009047577A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Process for preparation of rosuvastatin zinc salt |
| WO2010082072A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Egis Gyógyszergyár | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAIRA M R: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE, pages 163 - 208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2013005426A (es) | 2013-07-05 |
| US20130296353A1 (en) | 2013-11-07 |
| HUP1000616A2 (en) | 2012-06-28 |
| WO2012066365A3 (en) | 2012-08-02 |
| US9321733B2 (en) | 2016-04-26 |
| UA109560C2 (ru) | 2015-09-10 |
| ZA201303371B (en) | 2014-07-30 |
| IL226154A0 (en) | 2013-06-27 |
| CA2816952A1 (en) | 2012-05-24 |
| JP2013542977A (ja) | 2013-11-28 |
| AU2011330868A1 (en) | 2013-06-06 |
| HU1000616D0 (en) | 2011-01-28 |
| EP2640710A2 (en) | 2013-09-25 |
| WO2012066365A2 (en) | 2012-05-24 |
| EA201390700A1 (ru) | 2013-10-30 |
| HU230737B1 (hu) | 2018-01-29 |
| BR112013011607A2 (pt) | 2016-08-09 |
| CN103328450A (zh) | 2013-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9309201B2 (en) | Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV | |
| JP4996786B2 (ja) | 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩 | |
| JP2003514798A (ja) | アトルバスタチンカルシウムの多形 | |
| KR20200074942A (ko) | 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 | |
| WO2023137966A1 (zh) | 一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法 | |
| EA024416B1 (ru) | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина | |
| JP5702778B2 (ja) | 結晶型ｉのロスバスタチン亜鉛塩 | |
| WO2013160354A1 (en) | Crystalline forms of saxagliptin | |
| EP2860184A1 (en) | Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |