RO120070B1 - Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) - Google Patents
Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) Download PDFInfo
- Publication number
- RO120070B1 RO120070B1 RO98-00061A RO9800061A RO120070B1 RO 120070 B1 RO120070 B1 RO 120070B1 RO 9800061 A RO9800061 A RO 9800061A RO 120070 B1 RO120070 B1 RO 120070B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- crystalline form
- atorvastatin
- atorvastatin hydrate
- unlimited
- hydrate
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 183
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 182
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 34
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 33
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- -1 6-oxo-2H-pyran2-yl Chemical group 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 7
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 7
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 3
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[(5-hydroxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-propan-2-ylpyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C=1N(CCCCCCC(O)=O)C(C(C)C)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la forme cristaline ale sării semicalcice a acidului [(R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic (atorvastatin), utilizate ca produse farmaceutice, denumite Forma I, Forma II şi Forma IV, care sunt definite prin modelul de difracţie cu raze X a pulberii şi/sau prin determinări de Rezonanţă Magnetică Nucleară, precum şi la procedee de preparare a acestora, la compoziţii farmaceutice, care le conţin, şi la utilizarea lor, ca agenţi hipolipidemici şi hipocolesterolemici. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la forme cristaline ale sării semicalcice a acidului [(R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonilJ -1H-pirol-1-heptanoic (Atorvastatin), la metode pentru producerea și izolarea acestora, la compoziții farmaceutice care includ acești compuși și un purtător acceptabil farmaceutic și la utilizarea lor în medicină, noii compuși cristalini ai invenției, având activitate de inhibare a enzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază), sunt astfel folositori ca agenți hipolipidemici și hipocolesterolemici.
Brevetul US 4681893 descrie unele forme frans-6-[2-(3- sau 4-carboxamido -substituit-pirol-1 -il)alchil]-4-hidroxi-piran-2-one, incluzând trans(±)-5- (4-fluorofenil)- 2-(1- metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H -piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă.
Brevetul US 5273995 descrie enantiomerul R, având forma de acid cu ciclul deschis alfrans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran2-il)etil]-1 H-pirol-3-carboxamidei, adică, acidul [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi-5(1 -metiletil)-3-fenil-4 -[(fenilamino) carbonil]-1 H-pirol-1-heptanoic.
Brevetele US 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 și 5342952 descriu procedee și produse intermediare cheie pentru prepararea atorvastatinului.
Atorvastatinul este preparat ca o sare de calciu a sa, adică, sarea de calciu (2:1) a acidului [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) ca rbonil]-1H-pirol-1-heptanoic. Sarea de calciu este preferată, deoarece permite atorvastatinului să fie formulat sub forme convenționale, ca de exemplu, tablete, capsule, comprimate, pulbere și alte forme de administrare orală. Mai mult, există cerința de a produce atorvastatin sub formă cristalină și pură, pentru ca formulările să corespundă cerințelor și specificațiilor formulate de domeniul farmaceutic.
în plus, procedeul prin care se prepară atorvastatin, trebuie să fie unul care să permită producerea sa pe scară largă, industrială. în plus, este de dorit ca produsul să se prezinte într-o formă ușor filtrabilă și care se usucă ușor. în sfârșit, din punct de vedere economic, este de dorit ca produsul să fie stabil în timp, fără a necesita condiții speciale de depozitare.
Procedeele descrise în brevetele americane menționate dezvăluie un atorvastatin în stare amorfă, care creează probleme la filtrare și uscare, în cazul producerii la scară industrială și care trebuie protejat de căldură, lumină, oxigen și umiditate.
De asemenea, este cunoscută o compoziție farmaceutică pentru uz oral, pentru tratarea hipercolesterolemiei sau hiperlipidemiei, care conține o formulare avantajoasă pentru stabilizarea inhibitorului coenzimei A HMG-CoA, produsul CI-981, sare semicalcică cu formula IA, în asociere cu cantități eficiente de carbonat de calciu (WO 94/16693):
RO 120070 Β1
Cererea de brevet EP-A-409281 descrie acidul (R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-p,S- 1 dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1H-pirol-1-heptanoicsau(2R-irans)-5(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H- 3 pirol-3-carboxarTnidă, procedeul pentru prepararea lor și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. 5
Prezenta invenție se referă la:
1. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție 7 cu raze X a pulberii, care are cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 11,9 sau 22,0. 9
2. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate folosind 11 radiația CuKa: 11,9; 21,6 si 22,0.
3. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție 13 cu raze X a pulberii, care are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate folosind radiația CuKa: 17,1; 19,5 si 21,6; 15
4. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate folosind 17 radiația CuKa: 9,2; 9,5; 10,3; 10,6; 11,9; 12,2; 17,1; 19,5; 21,6; 22,0; 22,7; 23,3; 23,7; 24,4;
28,9 si 29,2; 19
5. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are cel puțin una dintre următoarele valori 26, măsurate folosind 21 radiația CuKa: 9,150; 9,470; 10,266; 10,560; 11,853; 12,195; 17,075; 19,485; 21,626;
21,960; 22,748; 23,335; 23,734; 24,438; 28,915 si 29,234; 23
6. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, 25 între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și o altă rezonanță, exprimate în ppm: 5,1 sau
51,8; 27
7. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, 29 între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și alte rezonanțe, exprimate în ppm: 3,9; 5,1;
43,6,46,8,49,2 si 51,8; 31
8. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, 33 între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și alte rezonanțe, exprimate în ppm: 3,9; 5,1; 18,9;
20,6; 26,1; 43,6,46,8,49,2; 51,8; 92,5; 96,9; 99,6; 102,2; 106,3; 108,2; 109,8; 113,6; 115,7; 35
138,0; 145,4; 157,1 și 161,5;
9. Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța mag- 37 netică nucleară cu 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele deplasări chimice exprimate în ppm: 21,3; 25,2; 26,4; 40,2; 41,9; 47,4; 64,9; 68,1; 70,5; 73,1; 113,8; 118,2; 120,9; 123,5; 39
127,6; 129,5; 131,1; 134,9; 137,0; 159,3; 166,7 (nelimitat); 178,4 și 182,8;
10. Utilizarea formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, la fabricarea unui medica- 41 ment pentru tratamentul hiperlipidemiei;
11. Utilizarea formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, la fabricarea unui medi- 43 cament pentru tratamentul hipercolesterolemiei;
12. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de 45 difracție cu raze X a pulberii, care are cel puțin una din următoarele valori 20, măsurate folosind radiația CuKa: 9,0 și 20,5; 47
RO 120070 Β1
13. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5 și 9,0;
14. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 20, măsurate folosind radiația CuKa: 5,6; 7,4; 8,5; 9,0; 12,4 (nelimitat); 15,8 (nelimitat); 17,0-17,4 (nelimitat); 19,5; 20,5; 22,7-23,2 (nelimitat); 25,7 (nelimitat) și 29,5;
15. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa 5,582; 7,384; 8,533; 9,040; 12,440 (nelimitat); 15,771 (nelimitat); 17,120-17,360 (nelimitat),19,490; 20,502; 22,706-23,159 (nelimitat); 25,697 (nelimitat) și 29,504;
16. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 4,7 sau 47,8;
17. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 4,7; 44,5; 45,2; 46,2 și 47,8;
18. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 4,7; 17,4; 18,9; 19,5; 20,6; 44,5; 45,2; 46,2; 47,8; 91,9; 92,9; 94,3; 96,2; 97,5; 98,6; 100,1; 106,2; 110,5; 112,0; 117,7; 138,2; 140,2 si 158,2;
19. Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 22,8 (nelimitat); 27,5; 40,2; 44,1; 42,3; 43,4; 67,3; 68,0; 69,0; 70,6; 114,7; 115,7 117,1; 119,0; 120,3; 121,4; 122,9; 129,0; 133,3; 134,8; 140,5; 161 (nelimitat); 163 (nelimitat) și 181 (nelimitat);
20. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, care are cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 8,0 sau 9,7;
21. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 4,9; 8,0 și 9,7;
22. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 8,0; 9,7 și 19,6;
23. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 4,9; 5,4; 5,9; 8,0; 9,7; 10,4; 12,4; 17,7; 18,4; 19,2; 19,6; 21,7; 23,0; 23,7; si 24,1;
24. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, care are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 4,889; 5,424; 5,940; 7,997; 9,680; 10,416; 12,365; 17,662; 18,367; 19,200; 19,569; 21,723; 23,021; 23,651; și 24,143;
25. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm, de 8,0 sau 53,6.
RO 120070 Β1
26. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța mag- 1 netică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 1,5; 2,4; 8,0; 45,6; 3
48,4; 50,0 și 53,6;
27. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța mag- 5 netică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 1,5; 2,4; 8,0; 22,1; 7
24,2; 25,5; 28,2; 45,6; 48,4; 50,0; 53,6; 97,8; 101,9; 104,8; 109,2; 111,3,116,8; 120,2; 141,1;
148,2; 161,4; 163,5; 167,0 și 168,5; 9
28. Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, care prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate 11 în ppm: 17,9; 19,4; 20,3; 25,9; 40,0; 42,1; 43,4; 46,1; 63,5; 66,3; 67,8; 71,5 115,7; 119,8;
122,7; 127,1; 129,2; 134,7; 138,1 (nelimitat); 150,0 (nelimitat); 166,1 (nelimitat); 179,3; 181,4; 13
184,9 și 186,4.
Am descoperit, în mod neașteptat și surprinzător că atorvastatinul se poate produce 15 și sub formă cristalină. Astfel, prezenta invenție se referă la forme noi cristaline de atorvastatin, denumite Forma I, Forma II și Forma IV. 17
Atorvastatinul cristalin, Forma I, constă din particule de dimensiuni mai mici și dintr-o distribuție a dimensiunii mult mai uniformă, comparativ cu produsul anterior sub formă 19 amorfă și prezintă caracteristici de filtrare și uscare mult mai favorabile. în plus, atorvastatinul cristalin, Forma I, este mai pur și mult mai stabil decât produsul sub formă amorfă. 21
Astfel, prezenta invenție se referă la Forma cristalină I și la hidrații acesteia, caracterizată prin următorul model de difracție cu raze X, a probei sub formă de pulbere, prin valorile 23 2Θ, distanța d și intensități relative cu o valoare a intensității relative > 20%, măsurătorile fiind făcute după 2 min de măcinare, pe un difractometru Siemens D-500 cu radiație de CuKa: 25
Tabel 27
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>20% măcinare 2 min) |
| 9,150 | 9,6565 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 55,67 |
| 10,560 | 8,3705 | 29,33 |
| 11,853 | 7,4601 | 41,74 |
| 12,195 | 7,2518 | 24,62 |
| 17,075 | 5,1887 | 60,12 |
| 19,485 | 5,5520 | 73,59 |
| 21,626 | 4,1059 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 45,85 |
RO 120070 Β1
Tabel (continuare)
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>20% măcinare 2 min) |
| 23,335 | 3,8088 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 21,10 |
| 28,915 | 3,0853 | 23,42 |
| 29,234 | 3,0524 | 23,36 |
în plus, prezenta invenție se referă la Forma cristalină I de atorvastatin și la hidrații săi, caracterizați prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, în care deplasarea chimică este exprimată în părți per milion, măsurătorile fiind făcute pe un spectrometru Bruker AX-250.
| 17 | Repartiție (7 Hz) | Deplasarea chimică |
| C12 sau C25 | 182,8 | |
| 19 | C12 sau C25 | 178,4 |
| C16 | 166,7 (nelimitat) și 159,3 | |
| 21 | Carbon aromatic | 137,0 |
| c2 - c5, c13 - c18, c19 - c24, c27 - c32 | 134,9 | |
| 23 | 131,1 129,5 | |
| 25 | 127,6 123,5 | |
| 27 | 120.9 118.9 | |
| 29 | 113,8 | |
| c®, c10 | 73,1 | |
| 31 | 70,5 68,1 | |
| 33 | 64,9 | |
| Carbon metilenic | 47,4 | |
| 35 | C®, C7, C9, C11 | 41,9 40,2 |
| 37 | c33 | 26,4 25,2 |
| c34 | 21,3 |
RO 120070 Β1 într-un exemplu de realizare al primului obiect al invenției, Forma cristalină I de atorvastatin este un trihidrat.
Un al doilea obiect al prezentei invenții se referă la Forma cristalină II de atorvastatin și la hidrații acesteia, caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii, exprimată prin valorile 2Θ, distanța d și intensitățile relative pentru o intensitate relativă > 20%, măsurătorile fiind făcute după o măcinare timp de 2 min, pe un difractometru D-500 cu radiație de CuKa.
| 20 | d | Intensitate relativă (>20% măcinare timp de 2 min) |
| 5,582 | 15,8180 | 42,00 |
| 7,384 | 11,9620 | 38,63 |
| 8,533 | 10,3534 | 100,00 |
| 9,040 | 9,7741 | 92,06 |
| 12,440 (nelimitat) | 7,1094 | 30,60 |
| 15,771 (nelimitat) | 5,6146 | 38,78 |
| 17,120-17,360 (nelimitat) | 5,175-5,1040 | 63,66-55,11 |
| 19,490 | 4,5507 | 56,64 |
| 20,502 | 4,3283 | 67,20 |
| 22,706-23,159 (nelimitat) | 3,9129-3,8375 | 49,20-48,00 |
| 25,697 (nelimitat) | 3,4639 | 38,93 |
| 29,504 | 3,0250 | 37,86 |
în continuare, cel de al doilea obiect al prezentei invenții, Forma cristalină II de atorvastatin și hidrații acesteia sunt caracterizați prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, în care deplasarea chimică este exprimată în părți per milion, măsurătorile fiind făcute pe un spectrometru Bruker AX-250:
Tabel
| Repartiție | Deplasarea chimică |
| Banda de rotație laterală | 209,1 |
| Banda de rotație laterală | 206,8 |
| C12 sau C25 | 181 (nelimitat) |
| C12 sau C25 | 163 (nelimitat) |
RO 120070 Β1
Tabel (continuare)
| Repartiție | Deplasarea chimică |
| C16 | 161 (nelimitat) |
| Carbon aromatic C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 | 140.1 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117.1 115.7 114.7 |
| ce cw | 70,6 69,0 68,0 67,3 |
| Banda de rotație laterală | 49,4 |
| Banda de rotație laterală | 48,9 |
| Carbon metilenic C6, C7, C9, C11 | 43,4 42,3 41,7 40,2 |
| C33 | 27,5 |
| c34 | 22,8 (nelimitat) |
în al treilea rând, prezenta invenție se referă la Forma cristalină IV de atorvastatin și la hidrații acesteia, caracterizată prin modelul difracției cu raze X a pulberii, exprimată prin valorile 2Θ, distanța d și intensitățile relative cu o valoare a intensității relative > 15%, măsurătorile fiind făcute pe un difractometru Siemens D-500 cu radiație de CuKa.
Tabel
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>15%) |
| 4,889 | 18,605 | 38,45 |
| 5,424 | 16,2804 | 20,12 |
| 5,940 | 14,8660 | 17,29 |
| 7,997 | 11,0465 | 100,00 |
RO 120070 Β1
Tabel (continuare)
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>15%) |
| 9,680 | 9,1295 | 67,31 |
| 10,416 | 8,4859 | 20,00 |
| 12,355 | 7,1584 | 19,15 |
| 17,662 | 5,0175 | 18,57 |
| 18,367 | 4,8265 | 23,50 |
| 19,200 | 4,6189 | 18,14 |
| 19,569 | 4,5327 | 54,79 |
| 21,723 | 4,0879 | 17,99 |
| 23,021 | 3,8602 | 28,89 |
| 23,651 | 3,7587 | 33,39 |
| 24,143 | 3,6832 | 17,23 |
în continuare, al treilea obiect al prezentei invenții, Forma cristalină IV de atorvastatin și hidrații acesteia sunt caracterizați prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, în care transformarea chimică este exprimată în părți per milion, măsurătorile fiind făcute pe un spectrometru Bruker AX-250:
Tabel
| Repartiția | Deplasarea chimică |
| C12 sau C25 | 186,4 184,9 |
| C12 sau C25 | 181,4 179,3 |
| c16 | 166,1 (nelimitat) și 159,0 (nelimitat) |
| Carbon aromatic £2 . QS, 013 _ 018, 019.024, 027 _ 032 | 138,1 (nelimitat) 134.7 129,2 127,1 122.7 119.8 115,7 |
RO 120070 Β1
Tabel (continuare)
| Repartiția | Deplasarea chimică |
| C8, C10 | 71.5 67,9 66,3 63.5 |
| Metilen carbon C6, C7, C9, C11 | 46.1 43,4 42.1 40,0 |
| C33 | 25,9 |
| C34 | 20.3 19.4 17,9 |
Ca inhibitor al HMG-CoA, noile forme cristaline de atorvastatin sunt folosite ca agenți hipolipidemici și hipocolesterolemici.
Un alt obiect la care se referă prezenta invenție este o compoziție farmaceutică pentru administrarea Formei cristaline I, Formei cristaline II sau Formei cristaline IV de atorvastatin, în unități de dozaj, pentru tratamentul afecțiunilor menționate.
în sfârșit, prezenta invenție se referă la procedee de producere a Formei cristaline I, Formei cristaline II și Formei cristaline IV de atorvastatin.
Se dau, în continuare, exemple nelimitative, de realizare a invenției, însoțite de fig. 1 la 6, care sunt explicate mai jos:
- fig. 1, diagrama de difracție pentru Forma cristalină I de atorvastatin mărunții timp de 2 min (Axa Y = 0 până la intensitatea maximă de 3767,50 numărători pe secundă (cps));
- fig. 2, diagrama de difracție pentru Forma cristalină II de atorvastatin mărunții timp de 2 min (Axa Y = 0 până la intensitatea de 1500 cps);
- fig. 3, diagrama de difracție pentru Forma cristalină IV de atorvastatin (Axa Y = 0 până la intensitatea maximă de 8212,5 cps);
fig. 4, spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, cu benzile de rotație laterală identificate printr-un asterisc, pentru Forma cristalină I de atorvastatin;
fig. 5, spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, cu benzile de rotație laterală identificate printr-un asterisc, pentru Forma cristalină II de atorvastatin;
fig. 6, spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, cu benzile de rotație laterală identificate printr-un asterisc, pentru Forma cristalină IV de atorvastatin.
Formele cristaline de atorvastatin, denumite Forma I, Forma II sau Forma IV, pot fi caracterizate prin difracția cu raze X, a probei sale, în stare de pulbere și/sau prin spectrul său de rezonanță magnetică nucleară (NMR).
Difracția cu raze X în fază de pulbere
Formele cristaline de atorvastatin, Forma I, II și IV.
Formele cristaline de atorvastatin, Forma I, II sau IV, sunt caracterizate prin difracția cu raze X a pulberii. Astfel, difracția cu raze X, a probei de atorvastatin, a fost determinată pe un difractometru Siemens D-500 cu Radiație de CuKa.
RO 120070 Β1
Echipamentul 1
Difractometru Kristalloflex Siemens D-500 echipat cu o interfață IBM-compatibilă, program DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992). 3
Radiație CuKa (20 mA, 40 KV, X = 1,5406 A°) (fantele I și II la 1°) filtrate electronic prin detectorul Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)j (fantele III la 1’ și IV la 0,15°). 5
Metodologie
Siliciul standard este folosit zilnic pentru a verifica razele X ale tubului. 7
Scanarea continuă cuplată 6/26: 4,00° la 40,00° în 2Θ, rata de scanare de 6°/min:
etapa 0,4 s/0,040°. 9
Probele extrase din flacoane sunt presate pe o platformă de bază din cuarț, a unui suport de aluminiu. Lățimea probelor 13...15 mm. 11
Probele sunt depozitate și menținute la temperatura camerei.
Mărunțire/sitare 13
Măcinarea este folosită pentru a reduce la minimum variația intensității pentru diagramele de difracție prezentate în această invenție. Totuși, dacă gradul de mărunțire influen- 15 țează semnificativ diagrama de difracție sau mărește conținutul amorf al probei, atunci se folosește diagrama de difracție a probei nemărunțite. Mărunțirea s-a realizat într-un mojar 17 mic de agat cu pistil. Mojarul a fost ținut în mână în timpul mărunțirii și s-a apăsat ușor cu pistilul. 19
Proba de atorvastatin de Forma II a fost cernută printr-o sită cu 230 ochiuri, înainte de a se face analiza difracției cu raze X. 21
Tabelul 1 prezintă valorile pentru 26, distanțele d și intensitățile relative ale tuturor liniilor probelor nemărunțite cu o intensitate relativă > 20%, pentru Forma cristalină I de ator- 23 vastatin. Trebuie de asemenea să se precizeze că computerul generează valori nerotunjite.
Tabelul 1 prezintă, de asemenea, valorile intensităților relative ale acelorași linii ale diagra- 25 mei de difracție, măsurate pentru proba mărunțită timp de 2 min. Intensitățile date de proba mărunțită timp de 2 min, sunt mai reprezentative pentru modelul de difracție cu orientare 27 preferențială. Trebuie, de asemenea, să se noteze că computerul generează valori nerotunjite. 29
Intensitățile și maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitatea relativă mai mare de 20% pentru Forma cristalină I de atorvastatin
Tabelul 1
| 26 | d | Intensitate relativă (>20%) fără mărunțire | Intensitate relativă (>20%), 2 min mărunțire |
| 9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,67 |
| 10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29.33 |
| 11,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
RO 120070 Β1
Tabelul 1 (continuare)
| 20 | d | Intensitate relativă (>20%) fără mărunțire | Intensitate relativă (>20%), 2 min mărunțire 1 |
| 12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
| 17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
| 19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
| 21,626 | 4,1059 | 100,00 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
| 23,335 | 3,8088 | 31,76 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
| 28,915 | 3,08553 | 21,59 | 23.42 |
| 29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23.36 |
*A doua coloană cu valori ale intensității relative dă intensitățile relative ale liniilor de difracție pe diagrama de difracție (difractograma) originală, după 2 min de mărunțire.
Tabelul 2 redă valorile pentru 20, distanța d, pentru toate linile probei mărunțite/sitate, și intensitățile relative > 20%, pentru Forma cristalină II de atorvastatin. Trebuie, de asemenea, să se noteze că computerul generează valori nerotunjite.
Intensitățile și maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitatea relativă mai mare de 20% pentru Forma cristalină II de atorvastatin
Tabelul 2
| 20 | d | Intensitate relativă (>20%) |
| 5,582 | 15,8180 | 42,00 |
| 7,384 | 11,9620 | 38,63 |
| 8,533 | 10,3534 | 100,00 |
| 9,040 | 9,7741 | 92,06 |
| 12,440 (nelimitat) | 7,1094 | 30,69 |
| 15,771 (nelimitat) | 5,6146 | 38,78 |
| 17,120-17,360 (nelimitat) | 5,175-5,1040 | 63,66-55,11 |
RO 120070 Β1
Tabelul 2 (continuare)
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>20%) |
| 19,490 | 4,5507 | 56,64 |
| 20,502 | 4,3283 | 67,20 |
| 22,706-23,159 (nelimitat) | 3,9129-3,8375 | 49,20-48,00 |
| 25,697 (nelimitat) | 3,4639 | 38,93 |
| 29,504 | 3,0250 | 37,86 |
Tabelul 3 listează valorile pentru 2Θ, distanța d, pentru toate linile probei nemărunțite, și intensitățile relative > 15%, pentru atorvastatin sub formă cristalină de Forma IV. Trebuie, de asemenea, să se noteze că computerul generează valori nerotunjite.
Intensitățile și maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitatea relativă mai mare de 15% pentru atorvastatin-ul de Forma IV
Tabelul 3
| 26 | d | Intensitate relativă (>15%) |
| 4,889 | 18,605 | 38,45 |
| 5,424 | 16,2804 | 20,12 |
| 5,940 | 14,8660 | 17,29 |
| 7,997 | 11,0465 | 100,00 |
| 9,680 | 9,1295 | 67,31 |
| 10,416 | 8,4859 | 20,00 |
| 12,355 | 7,1584 | 19,15 |
| 17,662 | 5,0175 | 18,57 |
| 18,367 | 4,8265 | 23,50 |
| 19,200 | 4,6189 | 18,14 |
| 19,569 | 4,5327 | 54,79 |
| 21,723 | 4,0879 | 17,99 |
| 23,021 | 3,8602 | 28,89 |
| 23,651 | 3,7587 | 33,39 |
| 24,143 | 3,6832 | 17,23 |
RO 120070 Β1
Rezonanța magnetică nucleară (NMR), în fază solidă
Metodologie
Toate măsurătorile prin 13C - NMR în fază solidă au fost făcute cu un spectrometru NMR de 250 MHz, Bruker AX-250. Spectrul de înaltă rezoluție a fost obținut folosind protoni de energie înaltă și polarizare încrucișată (CP) cu unghiul magic de rotație (MAS) la aproximativ 5KHz. Unghiul magic a fost reglat, folosind semnalul Br din KBr prin detectarea benzii laterale, așa cum a fost descris de Frye și Maciel (Frye J.S. și Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982;48:125). S-a folosit, pentru fiecare experiment, o probă de aproximativ 300 la 450 mg, ambalată într-un container rotor. Deplasarea chimică se referă la un standard extern, tetrakis (trimetilsilil)silan (semnal metil la 3,50 ppm) (Muntean J.V. si Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabelul 4 prezintă spectrul NMR al stării solide, pentru Forma cristalină I de atorvastatin.
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru Forma cristalină I de atorvastatin
Tabelul 4
| Repartiția (7 Khz) | Deplasarea chimică |
| C12 sau C25 | 182,8 178,4 |
| C12 sau C25 | 181,4 179,3 |
| c16 | 166,7 (nelimitat) și 159,3 (nelimitat) |
| Carbon aromatic C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
| C8, C10 | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
RO 120070 Β1
Tabelul 4 (continuare) 1
| Repartiția (7 Khz) | Deplasarea chimică |
| Carbon metilen ic c6, c7, c9, c11 | 47,4 41,9 40,2 |
| c33 | 26,4 25,2 |
| c34 | 21,3 |
Tabelul 5 prezintă spectrul NMR în fază solidă, pentru Forma cristalină II de atorvastatin 13
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru 15
Forma cristalină li de atorvastatin
Tabelul 5
| Repartiția | Deplasarea chimică |
| Banda de rotație laterală | 209,1 |
| Banda de rotație laterală | 206,8 |
| C12 sau C25 | 181 (nelimitat) |
| C12 sau C25 | 163 (nelimitat) |
| C16 | 161 (nelimitat) |
| Carbon aromatic c2 - c5, c13 - c18, c19 - c24, c27 - c32 | 140, 5,0 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7 70,6 69,0 |
| c8, c10 | 68,0 67,3 |
RO 120070 Β1
Tabelul 5 (continuare)
| Repartiția | Deplasarea chimică |
| Banda de rotație laterală | 49,4 |
| Banda de rotație laterală | 48,9 |
| Metilen carbon C6, C7, C9, C11 | 43,4 42,3 41,7 40,2 |
| c33 | 27,5 |
| c34 | 22,8 (nelimitat) |
Tabelul 6 prezintă spectrul NMR în fază solidă, pentru Forma cristalină IV de atorvastatin.
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru Forma cristalină IV de atorvastatin
Tabelul 6
| Repartiția | Deplasarea chimică |
| C12 sau C25 | 186,4 184,9 |
| C12 sau C25 | 181,4 179,3 |
| C16 | 166,1 (nelimitat) și 159,0 (nelimitat) |
| Carbon aromatic c2 - c5, c13 - c18, c19 - c24, c27 - c32 | 138,1 (nelimitat) 134.7 129,2 127,1 122.7 119.8 115,7 |
| c8, c10 | 71.5 67,9 66,3 63.5 |
| Carbon metilenic q6 q7 q9 q11 | 46,1 |
RO 120070 Β1
Formele cristaline de atorvastatin, Forma I, Forma II și Forma IV, conform prezentei 1 invenții, pot exista atât sub forme anhidre, cât și sub forme hidratate. în general, formele hidratate sunt echivalente formelor nehidratate și fac parte din obiectul acestei invenții. 3 Forma cristalină I de atorvastatin conține aproximativ 1 la 8 molecule de apă. Este preferat hidratul de atorvastatin care conține 3 molecule de apă. 5
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a Formei cristaline I a hidrâtului de atorvastatin, care conține atorvastatin cristalin provenind dintr-o soluție conținând sol- 7 venți favorabili creșterii cristalelor de atorvastatin Forma I. Condițiile specifice în care se formează Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin pot fi determinate în mod empiric și pot 9 fi enunțate un număr de metode care au fost considerate ca fiind practic posibile.
Astfel, de exemplu, Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin poate fi preparată 11 prin cristalizare în condiții controlate. în particular, aceasta poate fi preparată, fie din soluția apoasă a sării bazice corespunzătoare, cum ar fi sarea de metale alcaline, de exemplu, litiu, 13 potasiu, sodiu și altele; sarea de amoniu sau amină; de preferat, sarea de sodiu, cu adăugare de sare de calciu, cum ar fi, de exemplu, acetat de calciu și altele asemenea, sau prin 15 realizarea unei suspensii de atorvastatin în apă. în general, este preferată utilizarea unui hidrofil drept cosolvent, cum ar fi, de exemplu, un alcool inferior, respectiv, metanol sau alții 17 asemenea.
Atunci când materia primă, pentru preparare de Formă cristalină I a hidratului deator- 19 vastatin dorit este o soluție de sare de sodiu corespunzătoare, un mod de preparare preferat implică tratarea unei soluții a sării de sodiu în apă, care conține minimum 5% v/v metanol, 21 de preferință, de la 5 până la 33% v/v metanol, și în mod special, se preferă 10 la 15% v/v metanol, cu o soluție de acetat de calciu în apă, de preferință, la o temperatură ridicată de 23 maximum 70°C, cum ar fi, de exemplu, 45...60”C, preferându-se, în mod special, temperatura de 47...52°C. Se preferă utilizarea acetatului de calciu, și în general, 1 mol de acetat de 25 calciu la cei 2 moli de sare de sodiu de atorvastatin. în aceste condiții, formarea sării de calciu ca și cristalizarea sa este de preferat să se desfășoare la o temperatură ridicată, ca de 27 exemplu, temperatura menționată anterior. S-a constatat că este avantajos să se includă în soluția de plecare o cantitate mică de eter metil terțiar-butilic (MTBE), cum ar fi de exemplu, 29 aproximativ 7% greutate/greutate. S-a observat, în mod frecvent, că este favorabilă însământarea soluției de cristalizare, cu cristale de Formă cristalină I de atorvastatin, în scopul 31 obținerii complete a cristalelor de atorvastatin de Forma I.
Atunci când materia primă este atorvastatin în stare amorfă sau o combinație de ator- 33 vastatin amorf și de Forma I, Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin dorită poate fi obținută prin suspendarea produsului solid în apă, conținând până la 40% v/v, cum ar fi, de 35 exemplu, aproximativ 0% până la 20% v/v, în mod special, preferat, aproximativ 5 până la 15% v/v, și drept cosolvent, de exemplu, metanol, etanol, 2-propanol, acetonă și altele ase- 37 menea, până când are loc conversia dorită în totalitate, urmată de filtrare. S-a constatat în mod frecvent că este necesară 'însământarea suspensiei cu Forma cristalină I a hidratului 39 de atorvastatin, pentru a se asigura conversia totală la Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin. Ca alternativă, o pastă având la bază atorvastatin în stare amorfă și apă, poate fi 41 încălzită la temperatură ridicată, cum ar fi de exemplu până la 75°C, de preferință, între 65 și 70°C, până când se constată prezența unei cantități semnificative de Formă cristalină I a 43 hidratului de atorvastatin și până când amestecul de atorvastatin sub formă amorfă/Forma cristalină I poate fi separat după modul descris mai sus. 45
Forma cristalină I a hidratului de atorvastatin este deosebit de ușor de separat de forma amorfă de atorvastatin, acesta fiind separat din mediul în care s-a produs cristalizarea, 47
RO 120070 Β1 prin filtrare după răcire, urmată apoi de spălare și uscare. De exemplu, separarea Formei cristaline I de hidrat de atorvastatin, prin filtrarea a 50 ml de suspensie obținută după cristalizare, s-a efectuat în 10 s. O probă de mărime similară de atorvastatin în stare amorfă a necesitat, pentru filtrare, mai mult de o oră.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de obținere a Formei cristaline II a hidratului de atorvastatin, care constă din prepararea unei suspensii de atorvastatin în solvenți, în condițiile favorabile creșterii cristalelor de hidrat de atorvastatin de Forma II.
Condițiile cerute pentru obținerea Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin pot fi, de asemenea, determinate în mod empiric și este posibil să se obțină o metodă care s-a constatat a fi realizabilă în practică.
Astfel, de exemplu, atunci când materia primă este în stare amorfă, un amestec de formă amorfă și Forma cristalină I sau Forma cristalină I de atorvastatin, Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin poate fi obținută prin suspendarea solidului în metanol, care conține aproximativ 40 până la 50% apă, până are loc conversia totală în forma dorită, urmată de filtrare.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de preparare a Formei cristaline IV a hidratului de atorvastatin, care constă în cristalizarea atorvastatinului dintr-o soluție conținând solvenți în condiții care favorizează dezvoltarea cristalelor de atorvastatin de Forma IV.
Condițiile specifice, în care se formează atorvastatinul sub formă cristalină de Forma IV, pot fi determinate în mod empiric și poate fi obținut un nu măr dat de metode, care au fost considerate ca fiind practic realizabile.
Astfel, de exemplu, când materia primă este atorvastatin-ul sub formă cristalină, Forma I, forma dorită de atorvastatin cristalin de Forma IV poate fi obținută prin dizolvarea materialului solid în metanol până se ajunge la precipitarea cristalelor de Forma IV.
Compușii conform prezentei invenții pot fi preparați și administrați într-o largă varietate de dozare, pentru administrare orală și parenterală. Astfel, compușii prezentei invenții pot fi administrați prin injectare, intravenos sau intramuscular, intracutanat, subcutanat, intraduodenal sau intraperitoneal. De asemenea, compușii conform prezentei invenții potfi administrați prin inhalare, de exemplu, nazal. în plus, compușii conform prezentei invenții pot fi administrați șitransdermal. Este evident, pentru specialiștii în acest domeniu, ca următoarele forme de dozare să cuprindă componenta activă fie sub forma produsului, fie a unei sări a produsului, conform invenției, acceptată farmaceutic.
Pentru prepararea compozițiilor farmaceutice din compușii conform invenției, produsele purtător, acceptabile farmaceutic, pot fi sub formă solidă sau lichidă.
Preparatele sub formă solidă includ pulberi, tablete, pilule, capsule, comprimate, cașete, supozitoare și granule. Un purtător solid poate fi una sau mai multe substanțe, care pot, de asemenea, avea rol de diluanti, agenți dearomatizare, lubrifianți, agenți destabilizare a suspensiei, lianți, agenți de protecție, agenți de dezintegrare a tabletei sau a capsulei.
Pentru pulberi, substanța purtătoare este un solid mărunții fin, care se amestecă cu componenta activă cu granulație fină.
Pentru tablete, componenta activă este amestecată cu purtătorul, care are și proprietăți de liant, în proporția dorită, și compactate sub forma și la dimensiunile dorite.
Pulberile și tabletele conțin, de preferință, de la 2 sau 10 la circa 70% componentă activă. Purtătorii adecvați sunt carbonat de magneziu, stearat de magneziu, talc, zahăr, lactoză, pectină, dextrină, amidon, gelatină, metilceluloză, sarea de sodiu a carboximetilcelu18
RO 120070 Β1 lozei, ceară cu punct de topire scăzut, unt de cacao, și altele asemenea. Termenul de pre- 1 parat își propune să cuprindă formularea componentei active cu materialul de încapsulare, ca material purtător, din care se obține o capsulă, în care componenta activă, cu sau fără 3 adaos de alți purtători, este acoperită de un purtător, care este astfel asociat cu aceasta. în mod similar, se procedează în cazul cașetelor și comprimatelor. Tabletele, pulberile, capsu- 5 lele, comprimatele, pastilele și cașetele pot fi folosite sub forme de dozaj solide, adecvate pentru administrare pe cale orală. 7
Pentru prepararea supozitoarelor, se topește mai întâi o ceară cu punct de topire scăzut, cum ar fi un amestec de gliceride ale unor acizi grași sau unt de cacao, în care apoi 9 componenta activă se dispersează în mod omogen, cum ar fi, de exemplu, prin agitare mecanică. Amestecul topit, omogenizat, este apoi turnat în forme dedimensiuni corespunză- 11 toare, lăsat să se răcească și astfel să se solidifice.
Preparatele sub formă lichidă includ soluții, suspensii și emulsii, ca de exemplu, în 13 apă, sau soluții de apă și propilenglicol. Pentru injecții parenterale, preparatele sub formă lichidă pot fi utilizate în soluții apoase de propilenglicol. 15
Soluțiile apoase, convenabile pentru utilizare orală, pot fi preparate prin dizolvarea componentei active în apă și adăugare de substanțe colorante, aromatizante, stabilizatori 17 și agenți de îngroșare, adecvați, după cum se dorește.
Suspensiile apoase, pentru utilizare orală, pot fi obținute prin dispersarea în apă a 19 componentei active fin mărunțită, împreună cu materiale vâscoase, cum ar fi gumele naturale sau sintetice, rășini, metilceluloze, sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, și alți agenți 21 cunoscuți de stabilizare a suspensiilor.
De asemenea, sunt incluse preparatele farmaceutice sub formă solidă, care vor fi 23 administrate pe cale orală, pentru care conversia se face cu puțin timp înainte de folosire.
Astfel de forme lichide includ soluții, suspensii și emulsii. Aceste preparate pot să conțină, 25 în plus față de componenta activă, coloranți, arome, stabilizatori, substanțe tampon, îndulcitori naturali sau artificiali, agenți de îngroșare, agenți de solubilizare, și alții asemenea. 27
Preparatul farmaceutic este, de preferință, sub formă de unități de dozaj. în această formă, preparatul este subdivizat în doze unice, care conțin o cantitate corespunzătoare de 29 componentă activă. Forma de unitate de dozaj poate fi un preparat ambalat, ambalajul conținând cantități individuale de preparat, cum ar fi tablete ambalate, capsule și pulberi amba- 31 late în flacoane sau fiole. De asemenea, forma de unitate de dozaj poate fi o capsulă, o tabletă, o cașetă sau tableta propriu-zisă, sau poate să fie un număr corespunzător din 33 oricare dintre aceste forme ambalate.
Cantitatea de componentă activă, într-un preparat sub formă de unitate de dozaj, 35 poate varia sau poate fi ajustată, de la 0,5 la 100 mg; preferabile sunt dozele de 2,5 până la 80 mg, în funcție de utilizarea particulară și de eficacitatea componentei active. Compoziția 37 poate să conțină, dacă se dorește, și alți agenți terapeutici compatibili.
în utilizarea terapeutică ca un agent hipolipidemic și/sau hipocolesterolemic, Formele 39 cristaline I, II și IV ale hidraților de atorvastatin, în conformitate cu metoda farmaceutică din prezenta invenție, se administrează la dozaj inițial de 2,5 până la circa 80 mg zilnic. Este pre- 41 ferată o doză zilnică de la circa 2,5 mg. Dozajul poate să varieze în funcție de cerințele pacientului, de severitatea afecțiunilor ce trebuie tratate și de compusul ce se utilizează. Sta- 43 bilirea dozajului corespunzător, pentru o situație particulară, este determinată de medic. în general, tratamentul începe cu dozaje mici, care sunt mai mici decât dozajele optime ale 45 compusului. După aceea, dozajul este mărit prin creșteri mici până se atinge efectul optim dorit, în funcție de circumstanțe. Pentru administrarea dozei zilnice în mod convenabil, 47 aceasta poate fi împărțită si administrată în porții pe durata întregii zile, dacă se dorește.
RO 120070 Β1
Se dau, în continuare, următoarele exemple nelimitative, de realizare a invenției, care ilustrează procedeul pentru prepararea compușilor invenției.
Exemplul 1. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)- β, δ-dihidroxi5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic (Forma I hidratde atorvastatin).
Metoda A
Unamestecde 75 kg (2R-frans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro - 4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil] -1H - pirol - 3- carboxamidă (atorvastatin lactonă) (US 5273995), 308 kg eter metil terțiar-butilic (MTBE), 190 I metanol este reacționat cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu (5,72 kg în 950 I) la temperatura de 48...58°C, timp de 40 până la 60 min, pentru a forma sarea de sodiu cu ciclu deschis. După răcire la 25...35°C, stratul organic este îndepărtat și stratul apos este din nou extras cu MTBE (230 kg). Stratul organic este îndepărtat și soluția apoasă saturată a sării de sodiu, în MTBE, este încălzită la 47...52°C. La această soluție, se adaugă o soluție de semihidratat de acetat de calciu (11,94 kg) dizolvat în apă (410 I), timp de cel puțin 30 min. Amestecul este însămânțat cu o suspensie de Formă cristalină I de atorvastatin (1,1 kg în 11 I apă și 5 I metanol), la puțin timp după adăugarea soluției de acetat de calciu. Amestecul este apoi încălzit la 51 ...57°C, timp de cel puțin 10 min și apoi răcit la 15...40°C. Amestecul este filtrat, spălat cu o soluție de apă (3001) și metanol (1501) și apoi cu apă (4501). Solidul este uscat la 60...70’C sub vid, timp de 3 până la 4 zile, pentru a se obține Forma cristalină I de atorvastatin (72,2 kg).
Metoda B
Atorvastatinul amorf (9 g) și Forma cristalină I de hidrat de atorvastatin (1 g) sunt agitați la o temperatură de aproximativ 40°C, împreună cu un amestec de apă (170 ml) și metanol (30 ml), timp de 17 h. Amestecul este apoi filtrat, spălat cu apă și uscat la 70°C, sub presiune redusă, pentru a obține atorvastatin cristalin de Forma I (9,7 g).
Exemplul 2. Sarea de semicalcică a acidului [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil) -β,όdihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil- 4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic (Forma II de hidrat de atorvastatin).
Un amestec de atorvastatin în stare amorfă și atorvastatin cristalin de Forma I (100 g) s-a suspendat într-un amestec de metanol (1200 ml) și apă (800 ml) și s-a agitat timp de 3 zile. Produsul obținut a fost filtrat și uscat la 70°C, sub presiune redusă, pentru a se obține Forma cristalină II a hidratului de atorvastatin.
Exemplul 3. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fi <5-dihidroxi-5 -(1-metiletil) -3-fenil - 4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirol-1-heptanoic (Forma IV a hidratului de atorvastatin).
Un amestec de 12 kg (2R-trans) -5-(4-fluorofenil)-2-( 1 -metiletil)-N ,4-difenil-1 -[2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă (atorvastatin lactonă, US 5273995), 50 kg MTBE și metanol (30 I) reacționează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu (1,83 kg în 1501), la 5O...55°C, timp de 30 până la 45 de min, pentru a forma sarea de sodiu cu ciclul deschis. După o răcire la 2O...25°C, stratul organic este îndepărtat și stratul apos este extras din nou cu 37 kg MTBE. Stratul organic este îndepărtat, și soluția apoasă a sării de sodiu este încălzită la 7O...8O°C, iar MTBE rezidual este trimis la distilare. Soluția este apoi răcită la 60...70°C. La această soluție, se adaugă o soluție de semihidratat de acetat de calciu (1,91 kg), dizolvată într-un amestec apă/metanol (72 I apă + 16 I metanol). Amestecul este însămânțat cu atorvastatin cristalin de Forma I (180 g), puțin timp după adăugarea soluției de acetat de calciu. Amestecul este încălzit la 65. ,.75°C, timp de cel puțin 5 min și apoi răcit la 5O...55°C. Amestecul este filtrat și suspendat în metanol (aproximativ 200 I), la 55...65“C, răcit la 25...30°C și apoi filtrat. Faza solidă este uscată la 66...70’C sub vid, pentru a obține Forma cristalină IV a hidratului de atorvastatin (aproximativ 3 kg).
Claims (62)
1, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
1. Formă cristalină I a hid râtul ui de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 11,9 sau 22,0.
2, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
2, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
2. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 11,9; 21,6 și 22,0.
3, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
3, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
3 Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 17,1; 19,5 și 21,6.
4,7; 17,4; 18,9; 19,5; 20,6; 44,5; 45,2; 46,2; 47,8; 91,9; 92,9; 94,3; 96,2; 97,5; 98,6; 100,1; 106,2; 110,5; 112,0; 117,7; 138,2; 140,2 si 158,2.
4, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
4, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
4. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate folosind radiația CuKa: 9,2; 9,5; 10,3; 10,6; 11,9; 12,2; 17,1; 19,5; 21,6; 22,0; 22,7; 23,3; 23,7; 24,4; 28,9 si 29,2.
5, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
5, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
5,1 sau 51,8.
5. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 9,150; 9,470; 10,266; 10,560; 11,853; 12,195; 17,075; 19,485; 21,626; 21,960; 22,748; 23,335; 23,734; 24,438; 28,915 și 29,234.
6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
6. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și o altă rezonanță, exprimate în ppm:
7, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
7, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
7. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și alte rezonanțe, exprimate în ppm: 3,9; 5,1; 43,6,46,8,49,2 și 51,8.
8, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
8, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
8. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe ale deplasării chimice, între rezonanța cu valoarea cea mai joasă și alte rezonanțe, exprimate în ppm: 3,9; 5,1; 18,9; 20,6; 26,1; 43,6, 46,8, 49,2; 51,8; 92,5; 96,9; 99,6; 102,2; 106,3; 108,2; 109,8; 113,6; 115,7; 138,0; 145,4; 157,1 și 161,5.
9, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
9, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
9. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară cu 13C, în fază solidă, prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 21,3; 25,2; 26,4; 40,2; 41,9; 47,4; 64,9; 68,1; 70,5; 73,1; 113,8; 118,2; 120,9; 123,5; 127,6; 129,5; 131,1; 134,9; 137,0; 159,3; 166,7 (nelimitat); 178,4 și 182,8.
10. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
11. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
12. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
13. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
14. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
RO 120070 Β1
15. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
16. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
17. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
18. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
19. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
20. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
21. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
22. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
23. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
24. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
25. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
26. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1 la 8 molecule de apă.
27. Formă cristalină I a hidratului de atorvastatin, conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că aceasta conține 3 molecule de apă.
28. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
29. Utilizarea Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
30. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
31. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
32. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
33. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
34. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
35. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
36. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
37. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea 1, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
RO 120070 Β1
38. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
39. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
40. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
41. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
42. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
43. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
44. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
45. Utilizare a Formei cristaline I a hidratului de atorvastatin, definită în revendicarea
46,2 si 47,8.
46. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una din următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 9,0 și 20,5.
47. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5 și 9,0.
48. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 26, măsurate folosind radiația CuKa: 5,6; 7,4; 8,5; 9,0; 12,4 (nelimitat); 15,8 (nelimitat); 17,0...17,4 (nelimitat); 19,5; 20,5; 22,7-23,2 (nelimitat); 25,7 (nelimitat) și 29,5.
49. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 26 măsurate, folosind radiația CuKa 5,582; 7,384; 8,533; 9,040; 12,440 (nelimitat); 15,771 (nelimitat); 17,120...17,360 (nelimitat); 19,490; 20,502; 22,706...23,159 (nelimitat); 25,697 (nelimitat) și 29,504.
50. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 4,7 sau 47,8.
51. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm: 4,7; 44,5; 45,2;
52. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm:
53. Formă cristalină II a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 22,8 (nelimitat); 27,5; 40,2; 44,1; 42,3; 43,4; 67,3; 68,0; 69,0; 70,6; 114,7; 115,7 117,1; 119,0; 120,3; 121,4; 122,9; 129,0; 133,3; 134,8; 140,5; 161 (nelimitat); 163 (nelimitat) și 181 (nelimitat).
RO 120070 Β1
54. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că are cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 8,0 sau 9,7.
55. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 4,9; 8,0 și 9,7.
56. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 8,0; 9,7 si 19,6.
57. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația
CuKa: 4,9; 5,4; 5,9; 8,0; 9,7; 10,4; 12,4; 17,7; 18,4; 19,2; 19,6; 21,7; 23,0; 23,7; și 24,1.
58. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că modelul de difracție cu raze X a pulberii are următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 4,889; 5,424; 5,940; 7,997; 9,680; 10,416; 12,365; 17,662; 18,367; 19,200; 19,569; 21,723, 23,021; 23,651; și 24,143.
59. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm, de 8,0 sau 53,6.
60. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm, de 1,5; 2,4; 8,0; 45,6; 48,4; 50,0 și 53,6.
61. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență a deplasării chimice, între rezonanța cu cea mai scăzută valoare și altă rezonanță, exprimată în ppm, de 1,5; 2,4; 8,0; 22,1; 24,2; 25,5; 28,2; 45,6; 48,4; 50,0; 53,6; 97,8; 101,9; 104,8; 109,2; 111,3; 116,8; 120,2; 141,1; 148,2; 161,4; 163,5; 167,0 și 168,5.
62. Formă cristalină IV a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 17,9; 19,4; 20,3; 25,9; 40,0; 42,1; 43,4; 46,1; 63,5; 66,3; 67,8; 71,5115,7; 119,8; 122,7; 127,1; 129,2; 134,7; 138,1 (nelimitat); 150,0 (nelimitat); 166,1 (nelimitat); 179,3; 181,4; 184,9 și 186,4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120070B1 true RO120070B1 (ro) | 2005-08-30 |
Family
ID=21696090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00061A RO120070B1 (ro) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969156A (ro) |
| EP (2) | EP0848705B1 (ro) |
| JP (4) | JP3296564B2 (ro) |
| KR (2) | KR100431038B1 (ro) |
| CN (1) | CN1087288C (ro) |
| AR (2) | AR003459A1 (ro) |
| AT (3) | ATE208375T1 (ro) |
| AU (1) | AU725424B2 (ro) |
| BG (1) | BG63630B1 (ro) |
| BR (1) | BR9609872A (ro) |
| CA (1) | CA2220018C (ro) |
| CO (1) | CO4700443A1 (ro) |
| CY (1) | CY2358B1 (ro) |
| CZ (3) | CZ294108B6 (ro) |
| DE (2) | DE69634054T2 (ro) |
| DK (2) | DK0848705T3 (ro) |
| EA (1) | EA000474B1 (ro) |
| EE (1) | EE03606B1 (ro) |
| ES (2) | ES2167587T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20002029B (ro) |
| HK (1) | HK1018052A1 (ro) |
| HR (1) | HRP960339B1 (ro) |
| HU (1) | HU223599B1 (ro) |
| IL (7) | IL128862A (ro) |
| MX (1) | MX9709099A (ro) |
| NO (1) | NO309898B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ312907A (ro) |
| PE (1) | PE1898A1 (ro) |
| PL (1) | PL193479B1 (ro) |
| PT (2) | PT848705E (ro) |
| RO (1) | RO120070B1 (ro) |
| SI (2) | SI0848705T1 (ro) |
| SK (1) | SK284202B6 (ro) |
| TW (1) | TW486467B (ro) |
| UA (1) | UA51661C2 (ro) |
| UY (2) | UY24285A1 (ro) |
| WO (1) | WO1997003959A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA966044B (ro) |
Families Citing this family (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| PL193479B1 (pl) * | 1995-07-17 | 2007-02-28 | Warner Lambert Co | Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (ro) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| PT1535613E (pt) * | 1999-11-17 | 2010-10-04 | Teva Pharma | Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ES2258030T3 (es) | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP2003517038A (ja) * | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
| ATE260101T1 (de) | 2000-06-09 | 2004-03-15 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| CN1535139A (zh) * | 2000-11-03 | 2004-10-06 | ������ҩ��ҵ����˾ | 阿伐他丁半钙形式ⅶ |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR20080036661A (ko) * | 2000-12-18 | 2008-04-28 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| PL365312A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-12-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1734034A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-01-03 | Warner-Lambert Company LLC | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| KR100609371B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
| CA2452678A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Pharmacia Corporation | Combination of eplerenone and an hmg coa reductase inhibitor |
| PL368647A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-04 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| SK1402004A3 (sk) * | 2001-08-16 | 2005-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| CN100406436C (zh) * | 2002-02-15 | 2008-07-30 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备阿托韦兹他汀半钙形式ix的方法 |
| JP4422488B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-02-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| DE60315308T2 (de) * | 2002-08-06 | 2007-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1603554A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| BRPI0409333A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-25 | Warner Lambert Co | processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| EP1626713A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-02-22 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| CA2539158A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1691803A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-23 | Warner-Lambert Company LLC | N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1709008A1 (en) * | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| PT1727795E (pt) | 2004-03-17 | 2012-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| KR20060133013A (ko) * | 2004-04-16 | 2006-12-22 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 신규 이미다졸 |
| US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
| US7875731B2 (en) * | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| CA2573771C (en) | 2004-07-20 | 2011-05-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| ES2262459T1 (es) * | 2004-07-22 | 2006-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion. |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| CA2579997A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| TW200630335A (en) | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| KR20070067175A (ko) | 2004-10-28 | 2007-06-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 무정형 아토르바스타틴 형성 방법 |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| AP2007003979A0 (en) * | 2004-11-23 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
| WO2006106372A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| WO2007074406A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
| RU2008107336A (ru) * | 2005-07-27 | 2009-09-10 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| EP1928823B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN |
| CN101268047B (zh) | 2005-08-15 | 2012-11-07 | 箭锋国际有限公司 | 结晶和无定形阿托伐他汀钠 |
| WO2007030302A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20090240064A1 (en) * | 2006-02-22 | 2009-09-24 | Venkata Panakala Rao Gogulapati | Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US20080096900A1 (en) | 2006-06-26 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| US20090018182A1 (en) * | 2006-06-28 | 2009-01-15 | Sigalit Levi | Crystalline forms of atorvastatin |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| AP2009005026A0 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-31 | Scidose Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| ES2449483T3 (es) | 2007-07-26 | 2014-03-19 | Amgen, Inc | Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas |
| CA2700227A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
| KR100813666B1 (ko) | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
| DE102007052071A1 (de) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2285352A2 (en) * | 2008-05-13 | 2011-02-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| CA2805292A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
| EP2788384B1 (en) | 2011-12-08 | 2017-08-09 | Amgen Inc. | Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
| WO2013164257A1 (en) | 2012-04-30 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New formulation |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CA2958898A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
| ES2838925T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-02 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| KR101723783B1 (ko) * | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CA3063439A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| PL193479B1 (pl) * | 1995-07-17 | 2007-02-28 | Warner Lambert Co | Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie |
| JP2003517038A (ja) | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| ES2258030T3 (es) | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| KR100609371B1 (ko) | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
-
1996
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113380A patent/HK1018052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120070B1 (ro) | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) | |
| RO120068B1 (ro) | Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B2 (en) | Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |