JP2010520273A - ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明による式1の化合物の結晶形態D1およびD2は、X線粉体回折および固相(solid-state)13C核磁気共鳴(NMR)法によって測定したところ、式1の化合物の他の既知の結晶形態とは異なっていることが明らかとなった。
具体的には、式1の化合物の結晶形態D1は、式1の化合物の天然形態(米国特許第5,273,995号明細書の実施例10参照)をアルコール/テトラヒドロフランの混合物に溶解し、抗溶媒(anti-solvent)として水を溶液に加えて、結晶形態D1を結晶させることによって製造することができる。懸濁液を0〜60℃、詳細には30〜50℃で長時間、詳細には10〜72時間攪拌するのが好ましい。必要ならば、結晶化中に結晶形態D1を種として加えることができる。アルコール、テトラヒドロフランおよび水を、1 : 1 : 8の容量比で用いるのが好ましい。
本発明の結晶形態は、式1の化合物の非晶質形態よりも純度が高く、調製に一層好適でありかつ一層安定である。
下記の実施例および実験例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供する。しかしながら、これらの例は、例示の目的で示されるのであり、本発明を制限しようとするものではない。
([R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶形態D1の製造)
13C NMR (AVANCE-500分光計(Bruker)): 図2および表2を参照されたい。
1H NMR (Varian 400 MHz、DMSO-d6): d 9.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 14H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、3.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H)、1.4 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.5 (m, 1H)
カール・フィッシャー(Metrohm 831 KFクーロメーター): 1.5% (1モル水)
TGA (sinco TGA N-1000): 1.6% (1モル水)
([R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶形態D2の製造)
13C NMR (AVANCE-500分光計(Bruker)): 図4および表4を参照されたい。
1H NMR (Varian 400 MHz, DMSO-d6): d 9.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 14H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.5 (m, 1H)
カール・フィッシャー(Metrohm 831 KFクーロメーター): 4.6% (3モル水)
TGA (sinco TGA N-1000): 4.9% (3モル水)
例1および2で調製した化合物の融点をMettler Toledo FP90を用いて測定し、結果を表5に示す。
例2で調製した化合物の新規な結晶形態80 mgおよび例2に記載の方法によって調製した純度99.9%の標準生成物80 mgを精確に秤量し、100 ml容量のフラスコに入れ、ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液の容量をフラスコの印を付けた線に調整して、それぞれ試験溶液と標準溶液を調製した。それぞれの溶液を、下記の条件下でカラムクロマトグラフィーによって分析した:
カラム: Zorbax Rx C8 (4.6 mm x 250 mm、5μm)またはそれと同等のもの
移動相(0.05 M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン)
移動相A:
0.05 M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン (67/21/12)
移動相B:
0.05M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン (54/34/12)
検出器: UV吸収分光光度計(波長: 244 nm)
流速: 1.0 ml/分
カラム温度: 35 ± 2℃
保管: HDPEボトル中
Claims (15)
- 結晶形態D1が、2θ= 6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5および30.4°に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項1に記載の結晶形態D1 またはその水和物。
- 結晶形態D1が、約179.6、169.1、162.5、140.0、138.0、133.8、131.9、129.6、126.0、119.2、114.7、73.6、71.2、69.9、48.0、45.5、43.2、29.0、28.6、24.2および22.2 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項1に記載の結晶形態D1またはその水和物。
- 2θ = 5.6、8.5、10.9、11.4、14.3、14.9、18.2、18.7、19.0、19.7、22.4および22.9°にX線粉体回折ピークを有する式1の化合物の結晶形態(D2)またはその水和物。
- 結晶形態D2が、9.0および11.8°(w)に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
- 結晶形態D2が、約183.3、170.3、164.0 (幅広)、138.1 (幅広)、136.0、131.7、125.7、121.8、120.2、73.0 (幅広)、44.3 (幅広)、29.1および24.6 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
- 式1の化合物の天然形態をアルコール/テトラヒドロフラン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0〜60℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項1に記載の新規な結晶形態D1の製造方法。
- アルコール、テトラヒドロフランおよび水を1 : 1 : 8の容量比で混合する、請求項7に記載の方法。
- 式1の化合物の天然形態をアルコール/塩化メチレン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0〜40℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項4に記載の新規な結晶形態D2の製造方法。
- アルコール、塩化メチレンおよび水10 : 3 : 30の容量比で混合する、請求項9に記載の方法。
- 前記アルコールがC1-C6低級アルコールである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコールがメタノールである、請求項11に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態D1もしくはD2またはその水和物を活性成分として含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための医薬組成物。
- 低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための、請求項13に記載の組成物の使用。
- 請求項13に記載の組成物を、それを必要とする対象体に投与することを含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させる方法。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121207 |