RU2421445C1 - Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты - Google Patents

Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2421445C1
RU2421445C1 RU2009136427/04A RU2009136427A RU2421445C1 RU 2421445 C1 RU2421445 C1 RU 2421445C1 RU 2009136427/04 A RU2009136427/04 A RU 2009136427/04A RU 2009136427 A RU2009136427 A RU 2009136427A RU 2421445 C1 RU2421445 C1 RU 2421445C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
formula
alcohol
compound
hydrate
Prior art date
Application number
RU2009136427/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009136427A (ru
Inventor
Моон Сунг КИМ (KR)
Моон Сунг КИМ
Моо Хи ЙОО (KR)
Моо Хи ЙОО
Дзае Кеол РХЕЕ (KR)
Дзае Кеол РХЕЕ
Йонг Дзик КИМ (KR)
Йонг Дзик КИМ
Сеонг Дзин ПАРК (KR)
Сеонг Дзин ПАРК
Дзун Хо ЧОЙ (KR)
Дзун Хо ЧОЙ
Си Янг СУНГ (KR)
Си Янг СУНГ
Хонг Гиу ЛИМ (KR)
Хонг Гиу ЛИМ
Дае Вон ЧА (KR)
Дае Вон ЧА
Original Assignee
Донг-А Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Донг-А Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2009136427A publication Critical patent/RU2009136427A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421445C1 publication Critical patent/RU2421445C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим формам D1 и D2 [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, полукальциевой соли, их гидратам, которые обладают повышенной стабильностью. Описаны способы получения новых кристаллических форм. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к новым кристаллическим формам полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты в качестве производного пирролгептановой кислоты, их гидратам, способу получения кристаллических форм и фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические формы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Синтезировано множество производных пирролгептановой кислоты. Из них [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановая кислота является статиновым лекарственным средством, механизм действия которого выяснен детально и которое, как известно, является наиболее терапевтически эффективным лекарственным средством, пригодным для снижения концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛНП), как фактора риска тромбоза. Производное пирролгептановой кислоты в настоящее время коммерчески доступно в виде тригидрата полукальциевой соли. Полукальциевая соль пирролгептановой кислоты представлена формулой 1:
Figure 00000001
[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановая кислота была впервые раскрыта в патенте США № 4681893. В патенте США № 5273995 указано, что соединение формулы 1 получают кристаллизацией из концентрированного раствора хлорида натрия, в результате обмена натриевой соли на CaCl2 и дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси 5:3 этилацетата и гексана.
В литературе описаны разнообразные способы и ключевые промежуточные соединения для получения аморфных форм соединения формулы 1, например, в патентах США №№ 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792, 5342952, 5298627, 5446054, 5470981, 5489690, 5489691, 5510488, 5998633 и 6087511. Однако аморфные формы обладают не подходящими для крупномасштабного производства параметрами фильтрации и сушки и нуждаются в защите от воздействия тепла, света, кислорода и влаги.
С другой стороны, полиморфы рассматривают как отдельные вещества, потому что они обладают другими физическими свойствами, несмотря на ту же самую молекулярную формулу. Кристаллические формы соединения формулы 1 раскрыты в патентах США №№ 5969156 и 6121461. Кроме того, международная публикация № WO 01/36384 раскрывает полиморфную форму соединения формулы 1. В данной области существует потребность в кристаллических формах соединения формулы 1, которые являются более стабильными и легкими в обращении, чем известные кристаллические формы.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Таким образом, авторы изобретения намерены раскрыть новые кристаллические формы соединения формулы 1, которые являются более чистыми, удобными для получения и очень стабильными.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Настоящее изобретение обеспечивает новые кристаллические формы D1 и D2 соединения формулы 1 и их гидраты.
Новые кристаллические формы по настоящему изобретению теперь будут описаны подробнее.
Было обнаружено, что кристаллические формы D1 и D2 соединения формулы 1 по настоящему изобретению отличаются от других известных кристаллических форм соединения формулы 1, как определено методами порошковой дифракции рентгеновских лучей и твердофазного 13C ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
Порошковые рентгенограммы регистрировали на M18HF-SRA дифрактометре (Mac Science) с CuKα излучением, а 13C ЯМР спектры регистрировали на AVANCE-500 спектрометре (Bruker).
Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической формы D1, а таблица 1 дает перечень 2θ углов, d-расстояний и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10% в порошковой рентгенограмме.
[Таблица 1]
2θ(°) d(Е) Относительная интенсивность (>10%)
5,36 16,4745 13,4
7,38 11,9689 17,0
7,68 11,5022 29,6
8,14 10,8531 31,7
8,60 10,2733 68,6
8,88 9,9503 30,4
10,24 8,6312 45,3
12,48 7,0867 19,7
13,80 6,4115 12,7
17,14 5,1691 14,5
17,78 4,9844 45,3
18,22 4,8651 12,8
18,52 4,7870 10,1
19,36 4,5811 100
19,96 4,4447 13,0
20,76 4,2752 45,1
22,40 3,9658 17,9
23,20 3,8307 12,6
24,18 3,6777 11,5
25,62 3,4742 14,1
В дополнение к пикам порошковой рентгенограммы, перечисленным в таблице 1, кристаллическая форма D1 может иметь дополнительные пики на порошковой рентгенограмме со слабыми интенсивностями при 2θ=6,8, 10,8, 14,8, 16,2, 21,8, 25,1, 26,1, 27,2, 27,8, 28,5 и 30,4°.
Пики со слабыми интенсивностями определены как пики, имеющие относительную интенсивность <10%. Теоретические сведения о порошковых рентгенограммах можно обнаружить в многочисленных источниках, например, в книге «X-ray diffraction procedures», H.P. Klug и L. E. Alexander, J. Wiley, New York (1974), широко известной в области, к которой относится данная технология.
Фиг. 2 представляет собой 13C ЯМР спектр кристаллической формы D1, а таблица 2 дает перечень химических сдвигов атомов углерода кристаллической формы D1 в спектре ЯМР.
[Таблица 2]
Приписываемый атом углерода Химический сдвиг (м.д.)
C12 или С25 179,6
С12 или С25 169,1
С16 162,5
Ароматические атомы углерода
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32		 140,0, 138,0, 133,8, 131,9, 129,6, 126,0, 119,2, 114,7
С8, С10 73,6, 71,2, 69,9
Метиленовые атомы углерода
С6, С7, С9, С11		 48,0, 45,54, 43,2
С33 29,0, 28,6
С34 24,2, 22,2
* Приписываемые номера атомов углерода, отмеченные в таблице 1, соответствуют атомам углерода, описанным в формуле 2.
Figure 00000002
Фиг. 3 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической формы D2, а таблица 3 дает перечень 2θ углов, d-расстояний и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10% в порошковой рентгенограмме.
[Таблица 3]
2θ(°) d(Е) Относительная интенсивность (>10%)
5,56 15,8806 26,1
8,54 10,3456 100
10,96 8,0659 10,3
11,38 7,7694 36,0
14,32 6,1801 11,0
14,90 5,9408 11,5
18,18 4,8757 37,8
18,66 4,7513 29,3
19,04 4,6573 18,0
19,74 4,4938 20,0
22,38 3,9693 10,8
22,96 3,8703 14,9
В дополнение к пикам порошковой рентгенограммы, перечисленным в таблице 3, кристаллическая форма D2 может иметь дополнительные пики на порошковой рентгенограмме со слабыми интенсивностями при 2θ=9,0 и 11,8° (w).
Фиг.4 представляет собой 13C ЯМР спектр кристаллической формы D2, а таблица 4 дает перечень химических сдвигов атомов углерода кристаллической формы D2 в спектре ЯМР.
[Таблица 4]
Приписываемый атом углерода Химический сдвиг (м.д.)
C12 или С25 183,3
С12 или С25 170,3
С16 164,0 (широкий)
Ароматические атомы углерода
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32		 138,1 (широкий), 136,0, 131,7, 125,7, 121,8, 120,2
С8, С10 73,0 (широкий)
Метиленовые атомы углерода
С6, С7, С9, С11		 44,3 (широкий)
С33 29,1
С34 24,6
* Приписываемые номера атомов углерода, отмеченные в таблице 3, соответствуют атомам углерода, описанным в формуле 2.
Настоящее изобретение также обеспечивает гидраты кристаллических форм D1 и D2. Гидраты кристаллической формы D1 и D2 могут содержать 0,5-2,5% и 3,5-5,5% воды, соответственно. Содержание воды может изменяться в процессе хранения в зависимости от различных факторов, таких как температура и относительная влажность.
Кристаллическая форма соединения формулы обладает следующими преимуществами по сравнению с коммерчески доступной в настоящее время кристаллической формой I, описанной в патенте США № 5969156.
Кристаллическую форму I получают по реакции природной формы соединения формулы 1 (см., Пример 10 в патенте США № 5273995) со смесью метанол/вода при 40°C. Однако кристаллическую форму II получают, когда в ходе реакции со смесью метанол/вода температуру реакции понижают до комнатной температуры (см., патент США № 5969156). То есть, температура реакции является фактором, определяющим кристаллическую форму соединения формулы 1. Соответственно, для того чтобы получить требуемую чистую кристаллическую форму, следует с предельной тщательностью контролировать температуру реакции. В противоположность этому, как кристаллическую форму D1, так и кристаллическую форму D2 по настоящему изобретению получают в чистом виде в широком температурном интервале, включая комнатную температуру, исключая, таким образом, необходимость тщательного контроля температуры реакции. Например, кристаллическую форму I соединения формулы 1 получают при повышенной температуре 40°C, в то время как кристаллическую форму D2 соединения формулы 1 можно получить при комнатной температуре. Таким образом, кристаллическая форма D2 соединения формулы 1 является удобной для получения и обладает преимуществами в плане безопасности и стоимости.
Природную форму соединения формулы 1' получают согласно методике, описанной в примере 10 патента США № 5273995, и относят к состоянию, в котором сосуществуют аморфная и кристаллическая формы соединения формулы 1.
Другим преимуществом кристаллической формы D1 является более высокая температура плавления. В частности, коммерчески доступная кристаллическая форма I обладает температурой плавления примерно 176-178°C, в то время как кристаллическая форма D1 обладает температурой плавления 232°C. Эта высокая температура плавления делает возможной дополнительную высокотемпературную обработку кристаллической формы D1.
Кристаллическая форма D1 существует в виде моногидрата и содержание воды в ней меньше, чем в кристаллической форме I в виде тригидрата. То есть, число молекул, присутствующих в кристаллической форме D1 на единицу массы, больше, чем число молекул, присутствующих в кристаллической форме I в виде тригидрата, что обеспечивает большую эффективность кристаллической формы D1 по сравнению с лучшей кристаллической формой I.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения новых кристаллических форм D1 и D2 соединения формулы 1.
В частности, кристаллическую форму D1 соединения формулы 1 можно получить путем растворения природной формы соединения формулы 1 (см. пример 10 патента США № 5273995) в смеси спирт/тетрагидрофуран и добавления воды в качестве осадителя к раствору, для того, чтобы выкристаллизовать кристаллическую форму D1. Предпочтительно перемешивать суспензию при 0-60°C, в особенности при 30-50°C, в течение длительного периода времени, в частности 10-72 часа. В ходе кристаллизации при необходимости можно ввести затравочный кристалл кристаллической формы D1. Предпочтительно использовать спирт, тетрагидрофуран и воду в объемном соотношении 1:1:8.
Кристаллическую форму D2 соединения формулы 1 можно получить путем растворения природной формы соединения формулы 1 в смеси спирт/метиленхлорид и добавления воды в качестве осадителя к раствору, для того, чтобы выкристаллизовать кристаллическую форму D2. Предпочтительно перемешивать суспензию при 0-40°C, в особенности при 20-30°C, в течение длительного периода времени, в частности 4-48 часов. В ходе кристаллизации при необходимости можно ввести затравочный кристалл кристаллической формы D2. Предпочтительно использовать спирт, метиленхлорид и воду в объемном соотношении 10:3:30.
Спирт, используемый в способах, является предпочтительно C1-C6 низшим спиртом. Наиболее предпочтительным является метанол.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП), содержащую кристаллическую форму D1 или D2 или их гидраты в качестве активного ингредиента.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство или добавку, выбираемую из наполнителей, разрыхлителей, подсластителей, связующих, капсулирующих агентов, агентов, вызывающих набухание, смазок, солюбилизаторов и прочее.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение композиции для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и способ снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с использованием композиции. В частности, способ по настоящему изобретению включает введение композиции нуждающемуся в этом пациенту.
Липопротеины низкой плотности (ЛНП) могут быть теми, которые присутствуют в кровотоке.
Композиция по настоящему изобретению полезна в качестве ингибитора фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы (HMG-CoA редуктазы) и может использоваться в качестве фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, такого как остеопороз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия или болезнь Альцгеймера.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение композиции для ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы (HMG-CoA редуктазы). И настоящее изобретение также обеспечивает применение композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, такого как остеопороз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия или болезнь Альцгеймера.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы (HMG-CoA редуктазы), включающий введение композиции нуждающемуся в этом пациенту. В частности, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или предотвращения заболевания, такого как остеопороз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия или болезнь Альцгеймера, включающий введение композиции нуждающемуся в этом пациенту.
Композицию по настоящему изобретению можно также ввести в состав различных лекарственных форм хорошо известными в данной области способами, например, в порошки, в гранулы, в таблетки, в капсулы, в суспензии, в эмульсии, в сиропы и аэрозоли для перорального применения, препараты для наружного применения, суппозитории и стерильные растворы для инъекций. Предпочтительно можно получить различные составы композиции по настоящему изобретению, в зависимости от типа подлежащего лечению заболевания или ингредиентов, известных в области фармацевтических рецептур, согласно любой из известных методик (см. Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA). Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вести различными путями мышам, крысам, домашнему скоту и другим млекопитающим, включая человека. Можно предположить любой способ введения. Композицию по настоящему изобретению можно ввести перорально, ректально или путем инъекции, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриматочно, интратекально или интрацеребровентрикулярно.
Диапазон ежедневной дозы композиции по настоящему изобретению для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) или лечения и/или предотвращения заболеваний, таких как гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия, остеопороз или болезнь Альцгеймера, может обычно включать от 0,5 до 100 мг и предпочтительно от 2,5 до 80 мг кристаллической формы D1 или D2, их гидратов или их смеси. Ежедневная доза может варьироваться в зависимости от типа и тяжести заболевания, возраста, пола и других значимых факторов пациента, но обычно является такой же, как известная ежедневная доза соединения формулы 1.
Преимущества
Кристаллические формы по настоящему изобретению являются чистыми, более удобными для получения и более стабильными, чем аморфные формы соединения формулы 1.
Описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической формы D1 соединения формулы 1 по настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет собой 13C ЯМР спектр кристаллической формы D1 соединения формулы 1 по настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической формы D2 соединения формулы 1 по настоящему изобретению.
Фиг. 4 представляет собой 13C ЯМР спектр кристаллической формы D2 соединения формулы 1 по настоящему изобретению.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры и экспериментальные примеры предоставлены для более подробного объяснения настоящего изобретения. Однако эти примеры даны с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 (Получение кристаллической формы D1 полукальциевой соли [R-(R * ,R * )]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты)
Один грамм природной формы соединения формулы 1, полученной в примере 10 патента США № 5273995, суспендировали в смеси метанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (40 мл). Суспензии давали прореагировать при 30-50°C в течение, по меньшей мере, десяти часов и фильтровали для получения кристаллов. Высушивание кристаллов под вакуумом при 40-60°C в течение 10-24 часов давало указанную кристаллическую форму D1, моногидрат (выход 80%).
Порошковую рентгенограмму продукта получали на M18HF-SRA дифрактометре (Mac Science) с CuKα излучением: см., Фиг. 1 и таблицу 1.
13C ЯМР (AVANCE-500 спектрометр (Bruker)): см., Фиг. 2 и таблицу 2.
1H ЯМР (Varian 400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,7 (с, 1H), 6,8-7,5 (м, 14H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,7 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,4 (м, 1H), 3,3 (с, 3H), 2,5 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,4 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 1,5 (м, 1H).
Определение воды по методу Карла Фишера (Metrohm 831 KF кулометр): 1,5% (1 молекула воды).
Термогравиметрический анализ (sinco TGA N-1000): 1,6% (1 молекула воды).
Пример 2 (Получение кристаллической формы D2 полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты)
Один грамм природной формы соединения формулы 1, полученной в примере 10 патента США № 5273995, суспендировали в смеси метанола (10 мл), метиленхлорида (3 мл) и воды (30 мл). Суспензии давали прореагировать при 20-30°C в течение, по меньшей мере, двух часов и фильтровали для получения кристаллов. Высушивание кристаллов под вакуумом при 40-60°C в течение 10-24 часов давало указанную кристаллическую форму D2, тригидрат (выход 85%).
Порошковую рентгенограмму продукта получали на M18HF-SRA дифрактометре (Mac Science) с CuKα излучением: см., Фиг. 3 и таблицу 3.
13C ЯМР (AVANCE-500 спектрометр (Bruker)): см., Фиг. 4 и таблицу 4.
1H ЯМР (Varian 400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,7 (с, 1H), 6,8-7,5 (м, 14H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,7 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 3,4 (м, 1H), 3,3 (с,3H), 2,5 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,4 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 1,5 (м, 1H).
Определение воды по методу Карла Фишера (Metrohm 831 KF кулометр): 4,6% (3 молекулы воды).
Термогравиметрический анализ (sinco TGA N-1000): 4,9% (3 молекулы воды).
Экспериментальный пример 1 (Измерение температур плавления)
Температуры плавления соединений, полученных в примерах 1 и 2, измеряли, используя Mettler Toledo FP90, и результаты представлены в таблице 5.
[Таблица 5]
Образец Температура плавления (°C)
Пример 1 231,9
Пример 2 191,7
Высокие температуры плавления кристаллических форм D1 и D2 позволяют проводить дополнительную высокотемпературную обработку кристаллических форм.
Экспериментальный пример 2 (Установление стабильности-измерение содержания)
80 мг новой кристаллической формы соединения, полученной в примере 2, и 80 мг стандартного продукта с чистотой 99,9%, полученного по способу, описанному в примере 10 патента США №5273995, аккуратно взвешивали, помещали в 100 мл мерные колбы и растворяли в диметилформамиде. Объемы растворов доводили до метки на колбах для получения исследуемых растворов и стандартных растворов, соответственно. Каждый из растворов анализировали при помощи колоночной хроматографии при следующих условиях:
- Колонка: Zorbax Rx C8 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм) или ее эквивалент
Подвижная фаза (0,05 М ацетат аммонийный буфер (рН 5,0)/ацетонитрил/тетрагидрофуран)
Подвижная фаза А:
0,05 М ацетат аммонийный буфер
(рН 5,0)/ацетонитрил/тетрагидрофуран (67/21/12)
Подвижная фаза В:
0,05 М ацетат аммонийный буфер (рН 5,0)/ацетонитрил/тетрагидрофуран (54/34/12)
- Детектор: UV адсорбционный спектрофотометр (длина волны: 244 нм)
- Скорость протока: 1,0 мл/мин.
- Температура колонки: 35±2°С
- Хранение: в бутыли из полиэтилена высокой плотности
Содержания соединения, полученного в примере 2, определяли количественно по площади под каждым пиком. Изменения содержания соединения оценивали при хранении при комнатной температуре, в холодильнике, в условиях ускоренного хранения и в условиях экстремального хранения в течение периодов, указанных в таблице 6, и результаты представлены в таблице 6.
[Таблица 6]
Комнатная температура (месяцы)
1 2 3 6
98,72 98,58 98,12 98,56
В холодильнике (месяцы)
1 2 3 6
99,74 99,31 100,19 98,11
40°С/75% отн.влажн.
(ускоренное хранение (месяцы))		 60°С/сухой
(экстремальное хранение (месяцы))
1 2 3 1
98,82 98,33 98,03 98,01
Из результатов таблицы 6 можно видеть, что содержание исходного вещества сохраняется после хранения в течение шести месяцев при комнатной температуре и в холодильнике и колебания содержания исходного продукта устойчивы в пределах 98-100,2% даже в условиях ускоренного и экстремального хранения. В заключение, кристаллические формы по настоящему изобретению демонстрируют отличную стабильность.
ПРИМЕНЯЕМОСТЬ В ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ
Кристаллические формы по настоящему изобретению являются чистыми, более удобными для получения и более стабильными, чем аморфные формы соединения формулы 1.

Claims (15)

1. Кристаллическая форма (D1) соединения формулы 1:
Figure 00000003

имеющая пики на порошковой рентгенограмме при 2Θ=5,4, 7,4, 7,7, 8,1, 8,6, 8,9, 10,2, 12,5, 13,8, 17,1, 17,8, 18,2, 18,5, 19,4, 19,9, 20,8, 22,4, 23,2, 24,2 и 25,6°, или ее гидрат.
2. Кристаллическая форма D1 или ее гидрат по п.1, где кристаллическая форма D1 имеет дополнительные пики на порошковой рентгенограмме со слабыми интенсивностями при 2Θ=6,8, 10,8, 14,8, 16,2, 21,8, 25,1, 26,1, 27,2, 27,8, 28,5 и 30,4°.
3. Кристаллическая форма D1 или ее гидрат по п.1, где кристаллическая форма D1 характеризуется сигналами твердофазного 13С ЯМР приблизительно при 179,6, 169,1, 162,5, 140,0, 138,0, 133,8, 131,9, 129,6, 126,0, 119,2, 114,7, 73,6, 71,2, 69,9, 48,0, 45,5, 43,2, 29,0, 28,6, 24,2 и 22,2 м.д.
4. Кристаллическая форма (D2) соединения формулы 1, имеющая пики на порошковой рентгенограмме при 2Θ=5,6, 8,5, 10,9, 11,4, 14,3, 14,9, 18,2, 18,7, 19,0, 19,7, 22,4 и 22,9°, или ее гидрат:
Figure 00000003
5. Кристаллическая форма D2 или ее гидрат по п.4, где кристаллическая форма D2 имеет дополнительные пики на порошковой рентгенограмме со слабыми интенсивностями при 9,0 и 11,8° (w).
6. Кристаллическая форма D2 или ее гидрат по п.4, где кристаллическая форма D2 характеризуется сигналами твердофазного 13С ЯМР приблизительно при 183,3, 170,3, 164,0 (широкий), 138,1 (широкий), 136,0, 131,7, 125,7, 121,8, 120,2, 73,0 (широкий), 44,3 (широкий), 29,1 и 24,6 м.д.
7. Способ получения новой кристаллической формы D1 по п.1, включающий суспендирование природной формы соединения формулы 1 в смеси спирт/тетрагидрофуран/вода и перемешивание суспензии при температуре от 0 до 60°С:
Figure 00000003
8. Способ по п.7, в котором спирт, тетрагидрофуран и воду смешивают в объемном соотношении 1:1:8.
9. Способ получения новой кристаллической формы D2 по п.4, включающий суспендирование природной формы соединения формулы 1 в смеси спирт/метиленхлорид/вода и перемешивание суспензии при температуре от 0 до 40°С:
Figure 00000003
10. Способ по п.9, в котором спирт, метиленхлорид и воду смешивают в объемном соотношении 10:3:30.
11. Способ по любому из пп.7-10, в котором спирт представляет собой C1-С6 низший спирт.
12. Способ по п.11, в котором спирт представляет собой метанол.
13. Фармацевтическая композиция для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП), содержащая кристаллическую форму D1 или D2 или ее гидрат по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
14. Применение композиции по п.13 для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП).
15. Способ снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП), включающий введение композиции по п.13 нуждающемуся в этом пациенту.
RU2009136427/04A 2007-03-02 2008-03-03 Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты RU2421445C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20070020999 2007-03-02
KR10-2007-0020999 2007-03-02
KR10-2008-0019764 2008-03-03
KR1020080019764A KR101012917B1 (ko) 2007-03-02 2008-03-03 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009136427A RU2009136427A (ru) 2011-04-10
RU2421445C1 true RU2421445C1 (ru) 2011-06-20

Family

ID=40020978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009136427/04A RU2421445C1 (ru) 2007-03-02 2008-03-03 Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7915302B2 (ru)
EP (1) EP2132171A4 (ru)
JP (1) JP2010520273A (ru)
KR (1) KR101012917B1 (ru)
CN (1) CN101657419A (ru)
CA (1) CA2679317A1 (ru)
RU (1) RU2421445C1 (ru)
WO (1) WO2008108572A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2555360C2 (ru) * 2012-11-06 2015-07-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения воды в координационных соединениях

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011219437A (ja) * 2010-04-14 2011-11-04 Towa Yakuhin Kk 結晶性形態ｔｗ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物とその製造方法
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE69616808T2 (de) * 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
IL149681A0 (en) * 1999-11-17 2002-11-10 Teva Pharma Polymorphic form of atorvstatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
PL367943A1 (en) * 2001-06-29 2005-03-07 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
DE03713610T1 (de) * 2002-02-15 2005-10-20 Teva Pharma Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
AU2005223491A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RU 2304139 c2, 10.08.2007. *
WO 2002/043732 a1, 06.06.2002. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2555360C2 (ru) * 2012-11-06 2015-07-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения воды в координационных соединениях

Also Published As

Publication number Publication date
KR101012917B1 (ko) 2011-02-08
EP2132171A1 (en) 2009-12-16
JP2010520273A (ja) 2010-06-10
CN101657419A (zh) 2010-02-24
US20100113556A1 (en) 2010-05-06
RU2009136427A (ru) 2011-04-10
KR20080080959A (ko) 2008-09-05
CA2679317A1 (en) 2008-09-12
US7915302B2 (en) 2011-03-29
EP2132171A4 (en) 2010-11-17
WO2008108572A1 (en) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7212003A3 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP2292600A1 (en) Crystaline forms VI and VII of atorvastatin calcium
EA008441B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)- β, δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (2:1)
JP2006503024A (ja) Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
RU2421445C1 (ru) Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты
US7074818B2 (en) Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
KR100878140B1 (ko) 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
US10252993B2 (en) Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium salt, hydrate thereof, and method of producing the same
JP3213324B2 (ja) 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類
WO2006048894A1 (en) Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
KR102013157B1 (ko) 결정형 및 이의 제조방법
US20080262074A1 (en) Salt Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-(Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid
KR101723783B1 (ko) 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
KR20110026831A (ko) 신규 결정형의 아토바스타틴 칼슘염 또는 이의 수화물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150304