CZ12198A3 - Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny /R-(R*R*)/-2-(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptanové (atorvastatin) - Google Patents

Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny /R-(R*R*)/-2-(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptanové (atorvastatin) Download PDF

Info

Publication number
CZ12198A3
CZ12198A3 CZ98121A CZ12198A CZ12198A3 CZ 12198 A3 CZ12198 A3 CZ 12198A3 CZ 98121 A CZ98121 A CZ 98121A CZ 12198 A CZ12198 A CZ 12198A CZ 12198 A3 CZ12198 A3 CZ 12198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
salt
belt
wide belt
Prior art date
Application number
CZ98121A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294108B6 (cs
Inventor
Christopher A. Briggs
Rex Allen Jennings
Robert A. Wade
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ12198(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ12198A3 publication Critical patent/CZ12198A3/cs
Publication of CZ294108B6 publication Critical patent/CZ294108B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1methylethyl)~3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol1-heptanové (atorvastatin)
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických forem atorvastatinu, jehož chemický název zní semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,δdihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové, které jsou použitelné jako farmaceutická činidla, způsobů jejich přípravy a izolace, farmaceutických kompozic, které obsahuji tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, a farmaceutických způsobů ošetření. Nové krystalické sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryLkocnzymu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) a jsou tedy použitelné jako hypocholesterolová činidla.
Dosavadní stav techniky
Patent US č. 4,681,893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-[2-(3- nebo
4-karboxamidosubstituované pyrrol-l-yl)alkyl]-4- hydroxypyran-2-ony zahrnující trans ( + )-5-(4f 1 norof envl )-2-( 1 - met by 1 ethvl ) -N, 4- di feny 1 -1 - [ (2tetrahydro-4-hydroxy~6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1Hpyrrol-3-karboxamrd.
Patent US č. 5,273,995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kyseliny trans-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl1- [ (2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]lH-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj . kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,5-dihydroxy-5(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)-karbonyl]-1Hpyrrol-l-heptanové.
Patenty US č. 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024;
5,124,482; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174;
5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; a
5,342,952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.
Atorvastatin se připravuje ve formě vápenaté soli, tj . vápenaté soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4fluorofenyl)-β,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové (2:1) .
Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čisté a krystalické formě, která umožni formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a spéci i i kace.
Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po
3 • • · · • · · · • ·« ··· ··
delší časové periody bez potřeby speciálních
skladovacích podmínek.
Způsoby popsané ve výše zmíněných patentech US
popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jeho sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba ho chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Takže vynález poskytuje atorvastatin v nových krystalických formách označených jako forma I, forma II a forma IV. Atorvastatin ve formě I je tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a rovněž vykazuje příznivější filtrační a sušící vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin ve formě I čistší a stabilnější než amorfní produkt.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká krystalické formy J atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy, vyjádřeným pomocí 20, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 %, měřeno 2 minuty po mleti a na difraktomet.ru Siemens D-500 s CuK„ radiaci:
• · · · · ·
2Θ d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
9,150 9,6565 42, 60
9, 470 9,3311 41,94
10,266 8,6098 55, 67
10,560 8,3705 29, 33
11,853 7,4601 41, 74
12,195 7,2518 24, 62
17,075 5,1887 60,12
19,485 4,5520 73,59
21, 626 4,1059 100,00
21,960 4,0442 49,44
22,748 3,9059 4 5,85
23,335 3,8088 44,72
23,734 3,7457 63, 04
24,438 3,6394 21 , 10
28,915 3,0853 23,4 2
29,234 3,0524 23, 36
Vynález se rovněž týká krystalické formy I atorvřistat i nu a jeho hydrátů, charakter i st íckých následujícím 13C nukleárním magnetickorezonančním spektrem, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm, naměřeným na Brukerově AX-250 spektrometru:
Přiřazení (7 kHz) Chemický posun
C12 nebo C25 182,8
C12 nebo C25 178, 4
C16 166,7 (široký pás) a 159,3
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0
134, 9
131, 1
129, 5
127, 6
123,5
120, 9
118,2
113,8
C8, C10 73,1
0,5
68, 1
64, 9 Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 47,4
41,9
40,2
6 «4 · * • 4 ♦ 4 · 4 4 ♦ · • 4 · · 4 4 4 4 4 · · · «44 · · · ·
pokračování
C33 26, 4
25, 2
C34 21,3
U výhodného provedení vynálezu je krystalickou formou I atorvastatinu trihydrát.
Vynález se rovněž týká krystalické formy II atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy vyjádřeným pomocí 29, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 %, měřeno 2 minuty po mleti a na difraktometru Siemens D-500 s CuKft radiací:
20 d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,6 3
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,0 6
12,440 (široký pás) 7,1094 30, 69
15,771 (široký pás) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (široký pás) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
pokračováni
2Θ d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,706-23,159 (široký pás) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (široký pás) 3,4639 38, 93
29,504 3,0250 37,86
Vynález se rovněž týká krystalické formy II atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím 13C nukleárním magnetickorezonančnim spektrem, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm naměřených na Brukerově AX-250 spektrometru:
Přiřazení Chemický posun
Spinový boční pás 209,1
Spinový boční pás 206, 8
C12 nebo C25 181 (široký pás)
C12 nebo C25 163 (široký pás)
Cl 6 161 (široký pás)
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C.18, CI9-C24, C27-C32 '140,5 • · pokračování
134,8
133, 3
129, 0
122, 9
121,4
120,3
119, 0
117, 1
115.7
114.7
C8, C10 70, 6
69, 0
68, 0
67, 3
Spinový boční pás 49, 4
Spinový boční pás 48,9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, CU 43,4
42,3
40,2
03 J z 7, 5
C34 22,8 (široký pás)
Vynález se rovněž týká krystalické formy IV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy vyjádřeným pomocí 2Θ, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 měřeno 2 minuty po mletí a na difraktometru Siemens D-500 s CuKu radiací:
2Θ d Relativní intenzita (> 15 %)
4,889 18,605 38,45
5, 424 16,2804 20, 12
5, 940 14,8660 17,29
7, 997 11,0465 100,00
9, 680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19, 15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23, 50
19,200 4,6189 18, 14
19,569 4,5327 54,7 9
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28, 89
23,651 3,7587 3 3,39
24,143 3,6832 17,23
Vynález se rovněž týká
krystalické formy IV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím 13C nukleárním magnetickorezonančním spektrern, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm naměřených na Brukerově AX-250 spektrometru:
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 18 6,4
184, 9
C12 nebo C25 181,4
179, 3
C16 166,1 (široký pás)
a
159,0 (široký pás)
Aromatické uhlíky
22-75, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široký pás)
134.7
129,2
127,1
2,7
119.8
C8, C10
115,7
71,5 < ’ o ό / f y
66, 3
pokračování
63, 5
Methylenové C6, C7, C9, uhlíky Cil 46, 1 43, 4 42,1 40,0
C33 25,9
C34 20,3 19, 4 17,9
Protože inhibují HMG-CoA, jsou nové krystalické formy atorvastatinu použitelné jako hypolipidová a hypocholesterolová činidla.
Ještě dalším provedením vynálezu je farmaceutická kompozice pro podání účinného množství krystalické formy I, II nebo IV atorvastatinu v jednotkové dávkové formě při výše zmíněných způsobech ošetřeni. Vynález se konečně týká způsobů výroby formy I, II nebo IV atorvastatinu.
Stručný popis obrázků
Vynález bude dále popsán pomocí, ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, které se týkají doprovodných obrázků 1 až 6 přičemž v · znázorňuje difraktogram dvě minuty drcené atorvastatinové formy I (osa Y znázorňuje 0 maximální intenzitu 3767,50 odečtu za sekundu (cps));
znázorňuje difraktograf dvě minuty drcené atorvastatinové formy II (osa Y znázorňuje až maximální intenzitu 1500 odečtu za sekundu (cps));
obr. 3 znázorňuje difraktograf dvě minuty drcené atorvastatinové formy IV (osa Y znázorňuje až maximální intenzitu 8212,5 odečtu za sekundu (cps)) ;
obr. 4 znázorňuje 1JC nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě I.
obr. 5 znázorňuje 13C nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě II.
obr. 6 znázorňuje 13C nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě IV.
Krystalické atorvastatinové formy lze charakterizovat rentgenovými práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magnetickorezonančními spektry (NMR) (zaznamenávanými v pevném stavu).
• ·
RENTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCE
Atorvastatinové formy I, II a IV
Atorvastatinové formy I, II nebo IV jsou charakterizovány svými vzory rentgenové práškové difrakce. Rentgenové difrakčni vzory atorvastatinových forem I, II nebo IV se tedy měřily na difraktometru Siemens D-500 a za použití CuKa záření.
Zařízení
Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa záření (20 mA, 40 kV, λ - 0,15406 nm). Štěrbiny I a II na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: III na 1° a IV na 0,15°).
Metodologie
Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.
Kontinuální 0/20 spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 20, scannová rychlost 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorek se vyndal z lahvičky a nalisoval na křemen představující nulové pozadí, který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 do 15 mm.
Vzorky se skladovaly a ana.lyzovaly při pokojové teplotě.
« *
..........
Drcení a setí
Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktorgram. Nicméně, pokud mleti podstatně poškodí difraktogram, nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.
Mletá atorvastatinová forma II se před provedením rentgenové difrakční analýzy přesila přes síto o velikosti ok 230 mesh.
Tabulka 1 zahrnuje 2Θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou krystalickou formu I. Tabulka 1 rovněž uvádí relativní intenzity stejných čar v di fraktogramu měřeném po dvouminutovém drceni. Intenzity dvě minuty drceného vzorku jsou reprezentativnějším difrakčním vzorem bez výhodné orientace. Rovněž je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.
TABULKA 1
Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou formu I
2Θ d Relativní intenzita (> 20 %) Nedrcený Relativní intenzita {> 20 %)* Drcený dvě minuty
9, 150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46, 81 41, 94
10,266 8,6098 75, 61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29, 33
11,853 7,4601 55, 16 41,74
12,195 7,2518 20, 03 24,62
17,075 5,1887 25, 95 60, 12
19,485 4,5520 89, 93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36, 95 45, 85
23,335 3,8088 31,76 44,72
23,734 3,7457 87, 55 63,04
24,438 3,6394 2 3,14 21, 10
28,915 3,0853 21, 59 2 3,42
2 9,234 3,0524 20,45 2 3,36
* Druhý sloupec relat i vní intenzity uvádí relativní
intenzity difrakčních čar původního difraktogramu po
dvoum.inutovém drcení.
• φ · «·*φ · ·
Tabulka 2 zahrnuje 2θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v drceném a přesetém vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou krystalickou formu II. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.
TABULKA 2
Intenzity a vrcholy všech difrakčnich čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou formu II
2Θ d Relativní intenzita (> 20 %)
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (široký pás) 7,1094 30, 69
15,77] (široký pás) 5, 6146 38,78
17,120-17,360 (široký pás) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19, 490 4,5507 56, 64
20,502 4,3283 67,20
22,706-23,159 (široký pás) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
2 5,697 (široký pás) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
• · I» ·4·*·
4 4 · 4 · 4 4 · ·· • 44 44 4 4 «4 4 ···«·» · · * «4*44
4 4 · 4444 ·♦· 4 44 »·· 4444
Tabulka 3 zahrnuje 2θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 15 % pro atorvastatinovou krystalickou formu IV. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.
TABULKA 3
Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 15 % pro atorvastatinovou formu II
2Θ d Relativní intenzita (> 15 %)
4,889 18,605 38, 45
5,424 16,2804 20, 12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19, 15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23, 50
19,200 4,6189 18, 14
19, 569 4,5327 54,7 9
21,723 4,0879 17, 99
23,021 3,8602 28,8 9
23,651 3,7587 33, 3 9
24,143 3,6832 17,23
NUKLEÁRNĚ MAGNETICKÁ REZONANCE (NMR) V PEVNÉM STAVU
Metodologie
Všechna 13C NMR měřeni se prováděla na 250 MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysokoenergetickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS), přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G. E., J. Mag. Res. , 1982;48:125). Pro každý experiment se použilo přibližně 300 až 450 mg vzorku, umístěného do barelovitého rotoru. Chemické posuny se vztahovaly k vnějšímu standardu, kterým byl tetrakis(trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50 ppm) (Muntean J. V. a Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54).
Tabulka 4 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro I krystalickou formu atorvastatinu.
TABULKA 4
Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu I
Přiřazení ( / kHz) Chemický posun
C12 nebo C25 182, 8
C12 nebo C25 178,4
C1G 11) g t / (s i x o κ y ρ d. s j a 159,3
• · ·
TABULKA 4 pokračováni
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134, 9 131.1 129.5 127.6 123,5 120,9 118.2 113,8
C8, C10 7 3,1 70,5 68,1 64,9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 47,4 41,9 40,2
C33 26, 4 25,2
C34 21,3
Tabulka 5 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro II krystalickou formu atorvastatinu.
• ·
TABULKA 5
Přiřazeni uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu II
Přiřazení Chemický posun
Spinový boční pás 209,1
Spinový boční pás 206, 8
C12 nebo C25 181 (široký pás)
C12 nebo C25 163 (široký pás)
C.16 161 (široký pás)
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140, 5
134.8
133, 3
129, 0
122.9
121 , 4
120, 3
119,0
117,1
115, 7
114,7 • 9 · • ·
TABULKA 5 pokračováni
C8, C10 68,0 67,3
Spinový boční pás 49, 4
Spinový boční pás 48, 9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 43, 4
42,3
41,7
40,2
C33 27,5
C34 22,8 (široký pás)
Tabulka 6 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro IV krystalickou formu atorvastatinu.
•
TABULKA 6
Přiřazeni uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu IV
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 186, 4
184, 9
C12 nebo C25 181,4
179, 3
C16 166,1 (široký pás)
cl
159,0 (široký pás)
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široký pás)
134,7
129,2
.127,1
122,7
119,8
115, 7
C8, C10 71 , 5
67,9
66, 3
63,5
» ·
TABULKA 6 pokračování
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 46, 1
43, 4
42, 1
40,0
C33 25, 9
C34 20, 3
19, 4
17,9
Krystalické formy atorvastatinu I, II a IV podle vynálezu mohou existovat jak v bezvodých, tak v hydratovaných formách. Hydratované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Krystalická atorvastat í.nová forma I obsahuje přibližně 1 až 8 molů vody.
Atorvastatinová forma I výhodně obsahuje 3 moly vody.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalické atorvastatinové formy I, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytnou krystalickou atorvaslatínovou formu I. Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku atorvastatinové krystalické formy I, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro praxi.
• ·
Takže krystalickou atorvastatinovou formu I lze například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit. tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně sodné soli, přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého a pod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použiti hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod..
Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom jeden výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 i až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 až 15 % obj./obj. methanolu, vodným roztokem octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj . při teplotě dosahující až 70cC, například přibližně při 45 až 60°C, zvláště výhodně přibližně při 47 až 52°C. Výhodné je použiti octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 moly sodné soli atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě, ležící ve výše zmíněném teplotním rozmezí.
Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku zahrnout rovněž malé množství terč.-butylétheru (MTBE) , například přibližně 7 i hm./hm... Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů
I. krystalické formy atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce
I. krystalické formy atorvastatinu.
« * • · · ·
Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho
I. krystalické formy, potom lze požadovanou
I. krystalickou formu atorvastatinu získat suspendaci pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až % obj./obj., například přibližně až % obj./obj., % obj./obj.
zvláště výhodně přibližně 5 % až korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu a podobně, prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k ukončeni konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidáni „zárodečných krystalů 1. krystalické formy atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce I. krystalické formy atorvastatinu. Alternativně se vodou smáčený koláč, obsahující v podstatě amorfní atorvastatin, může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75°C, zvláště výhodně na teplotu pohybující sc přibližně v teplotním rozmezí od 65 do 70°C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství I. krystalické formy atorvastatinu, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho I. krystalické formy suspendovat výše popsaným způsobem.
I. krystalická forma atorvastatinu je podstatně snadnější pro izolaci než amorfní atorvastatin a může sc po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze I. krystalické formy atorvastatinu se ukončila během 10 sekund.
« · • · · *
* * · · · • · · · ·
9 » · · • ♦ · · · · · · 99 ·9 ··
Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle, než jednu hodinu.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy
II. krystalické formy atorvastatinu, který zahrnuje suspendaci atorvastatinu v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují II. krystalickou formu atorvastatinu.
Konkrétní podmínky, za kterých vzniká
II. krystalická forma atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.
Takže pokud je například výchozím materiálem amorfní atorvastatin, kombinace amorfního atorvastatinu a jeho I. krystalické formy nebo I. krystalická forma atorvastatinu, potom lze požadovanou II. formu krystalického atorvastatinu získat. suspendaci pevné látky v methanolu, obsahujícím přibližně 40 % až 50 % vody, prováděnou až do okamžiku, kdy bude konverze na požadovanou formu u konce, a následující filtrací.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy IV. krystalické formy atorvastatinu, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které umožní získat IV. krystalizační formu atorvastatinu.
Konkrétní podmínky, za kterých vzniká II. krystalická forma atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.
Například pokud je výchozím materiálem I. forma kryst.aiicK.erio atorvastat inu, potom lze požadovanou
IV. formu krystalického
• * «
atorvastatinu * · B· •· ·· • · * · * • ·· » a a · získat rozpuštěním pevné látky v methanolu, které způsobí vysráženi IV. krystalické formy.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat injektováním, tj. intravenózné, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat rovněž transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat bud' přímo zmíněné sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizačni činidla, .lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační, látky, činidla dczintegrujicí tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
formu íemně rozptvlené pevné látky, která tvoři směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.
• ·
V tabletách je účinná složka smisena s nosičem.
majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 2 % nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragacanth, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod.. Výraz „příprava, jak je zde uveden, zahrnuje formulování účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky lze použit jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do forem, majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnuti.
Kapalné přípravky zahrnuji roztoky, susupenze, retenční nálevy a emulze, například vodný roztok nebo vodný propylenglykolový roztok. Kapalné přípravky, určené pro parenterální injektáž mohou mít formu roztoku, například vodného polyethylenqlyko.l ového roztoku.
Vodné roztoky, vhodné pro orální použiti lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodní nebo syntetickou pryži, pryskyřicemi, methylcelulózou, nátriumkarboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými, suspendačními činidly.
Vynález krátce před rovněž zahrnuje tuhé přípravky, použitím převést na kapalné které lze přípravky, určené pro orální podání.
Tyto kapalné přípravky zahrnuji roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufry, přírodní a zahušťovadla, umělá sladidla, dispergační solubilizační činidla apod..
činidla,
Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými, tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulich. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo fejich příslušný počet v zabalené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat, od 0,5 mg do 100 mg, výhodně od ··· 4 · * « · « · · • * · toto 4 · · * · to «·«·« · 4 4 4 4♦ 4· • 4 to to to4·* to** 4 » · *44 »444
2,5 mg do 80 mg v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.
V případě terapeutického použití, kdy se krystalické formy atorvastatinu I, II a IV použijí farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidová a/nebo hypocholesterolová činidla, jsou zmíněné krystalické formy podávány v množství přibližně
2,5 mg až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 mg do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určeni konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší, než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat v případě potřeby v průběhu dne po částech.
Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
• · • · · ·
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4 fluorofenyl)-β,g-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4~ [(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové (forma atorvastatinu I)
Způsob A
Směs (2R-trans)-5- (4-fluorofenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5,273,995) (75 kg), methylterc.butylétheru (MTBE) (308 kg) a methanolu (190 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1). Reakce probíhala při teplotě 48 až 58°C, 40 až 60 minut a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 25 až 35°C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methylterc.-butyletherem (230 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli nasycený MTBE se ohřál na 47 až 52°C. Do tohoto roztoku se v průběhu alespoň 30 minut přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala suspenzí I. krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu). Směs se posléze ohřívala alespoň 10 minut na teplotu 51 až 57°C a posléze ochladila na 15 až 40°C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala, promyla roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a potom pouze vodou (450 1). Pevná • · látka se sušila při teplotě 60 až 70°C ve vakuu po dobu 3 až 4 dnů a poskytla I. krystalickou formu atorvastatinu (72,2 kg).
Způsob B
Amorfní atorvastatin (9 g) a I. krystalická forma
atorvastatinu (1 g) se v průběhu 17 hodin vmíchala při
teplotě přibližně 40°C do směsi vody (170 ml) a
methanolu (30 ml) . Směs se přefiltrovala, propláchla
vodou a po vysušení za sníženého tlaku při 70°C poskytla I. krystalickou formu atorvastatinu (7,7 g).
Příklad 2 semi vápenatá sůl kyseliny[R-(R*,R*))-2-(4 fluorofenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-l[(fenylami no)karbonyl]—1H-p yrrol-l-heptanové (forma atorvastatinu I)
Směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I (100 g) se suspendovala ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a míchala 3 dny. Získaný materiál se přefiltroval a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 70°C poskytl krystalickou formu atorvastatinu II.
• 4
4 4 · 4 * 4 ♦· 4 • 4 4 4 · 4 * · · 4 4 4 4 *
4 < « 4 4 44 • 44 4 44 444 44«4
Příklad 3 semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*))-2-(4 fluorofenyl)-p,8-dihydroxy-5-(I-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptanové (forma atorvastatinu IV)
Způsob A
Směs (2R-trans)-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-methy1ethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5,273,995) (12 kg), methylterc.butylétheru (MTBE) (50 kg) a methanolu (30 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,83 kg ve 150 1). Reakce probíhala při teplotě 50 až 55°C, po dobu 30 až 4 5 minut a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 20 až 25°C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methylterc.-butylétherem (37 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli se ohřál na 70 až 80°C a zbytkový MTBE se odstranil destilací. Tento roztok se posléze ochladil na 60 až 70°C, Do takto ochlazeného roztoku se přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (1,91 kg), rozpuštěného ve směsi vody a methanolu (72 1 vody + 16 1 methanolu). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala 1. krystalickou formou atorvastatinu (180 g). Směs se posléze ohřívala alespoň 5 minut na teplotu 65 až 75°C a posléze ochladila na 50 až 55°C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala a suspendovala při 55 až 65°C v methanolu (přibližně 200 1) a posléze ochladila na 25 až 30°C a přefiltrovala. Pevná látka se sušila při teplotě 66 až 70°C ve vakuu a poskytla IV. krystalickou formu atorvastatinu (izolovaly se přibližně 3 kg).

Claims (27)

  1. * · »»ί·
    PATEM T 0 V É NÁROKY 1. Krystalická forma atorvastatinu I a její hydráty, vyzná č e n é tím, že mají následující rentgenový práškový difrakční vzor, získaný
    za použiti CuKa záření a vyjádřený pomoci 20, d-rcvinných rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší, než 20 % naměřenou po dvouminutovém drcení:
    20 d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty 9, 150 9, 6565 42,60 9,470 9,3311 41,94 10,266 8,6098 55,67 10,560 8,3705 2 9, 33 11,853 7,4601 41,74 12,195 7,2518 24,62 17,075 5,1887 60, 12 19,485 4,5520 73,59 21,626 4,1059 100,00 21,960 4,0442 4 9,44 22,748 3,9059 4 5,85 23,335 3,8088 44,72 23,734 3,7457 63,04 24,438 3,6394 21, 10 28,915 3,0853 23,42 29,234 3,0524 23,36
    « ♦ * ·
  2. 2. Krystalická forma atorvastatinu I a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující C13 nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:
    Přiřazení (7 kHz) Chemický posun C12 nebo C25 182,8 C12 nebo C25 178, 4 C16 166,7 (široký pás) a 159,3 Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134, 9 131, 1 129, 5 12 7,6 12 3,5 120,9 118,2 113,8 C8, C10 73.1 70, 5 68.1 64,9 Methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil 4 7,4 41, 9 40,2 C33 26, 4 25,2 C34 21,3
  3. 3. Krystalická forma atorvastatinu I podle nároku
    1, vyznačená tím že hydrátem je trihydrát.
  4. 4. Krystalická forma atorvastatinu
    II a její hydráty, v y z n tím že mají následuj ící rentgenový práškový difrakčni vzor získaný za použití
    CuKa záření a vyjádřený pomocí
    2θ, d-rovinných rozestupů a relativních intenzit relativní intenzitou větší než 20 % naměřenou po dvouminutovém drcení:
    2Θ d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty 5, 582 15,8180 42,00 7,384 11,9620 38,63 8,533 10,3534 100,00 9,040 9,7741 92,06 12,440 (široký pás) 7,1094 30,69 15,771 (široký pás) 5,6146 38,78 17,120-17,360 (široký pás) 5,1750-5,1040 63,66-55,11 19,490 4,5507 5 6, 64 20,502 4,3283 67,20 22,706-23,159 (široký pás) 3,9129-3,8375 49,20-48,00 25,697 (široký pás) 3,4 639 38,93 29,504 3,0250 V £6
  5. 5. Krystalická forma atorvastatinu II a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující C13 nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:
    Přiřazení Chemický posun Spinový boční pás 209,1 Spinový boční pás 206, 8 C12 nebo C25 181 (široký pás) Cl 2 nebo C25 163 (široký pás) C16 161 (široký pás) Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5 134,8 133, 3 129, 0 122, 9 121,4 120, 3 119,0 117,1 115.7 114.7 C8, C10 7 0,6 69, 0 68,0 67, 3 Spinový boční, pás 49, 4 Spinový boční pás 48, 9
    Methylenové uhlíky
    C6, Cl, C9, Cil
    4 3,4
    pokračování 42,3 41,7 40,2 C33 27,5 C34 22,8 (široký pás)
  6. 6. Krystalická forma atorvastatinu IV a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující rentgenový práškový difrakční vzor vyjádřený pomocí 20, d-rovinných rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší, než
    15 % naměřenou za použití CuKa záření:
    20 d Relativní intenzita (> 15 %) 4,889 18,605 38,45 5,424 16,2804 20, 12 5, 940 14,8660 17,29 7,997 11,04 65 100,00 9, 680 9,1295 67,31 10,416 8,4859 20,00 12,355 7,1584 19,15 17,662 5,0175 18, 57 18,367 4,8265 23, 50 19,200 4,6189 18,14 19,569 4,5327 5 4,79 21,723 4,0879 17,99 2 z, ů 21 3,8602 28,89 23,651 3,7587 33,39 24,143 3,6832 17,2 3
  7. 7. Krystalická forma atorvastatinu IV a její hydráty, vyznačené t i m , že mají následující C13 nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:
    Přiřazení Chemický posun C12 nebo C25 186, 4 184,9 C12 nebo C25 181,4 179, 3 C16 166,1 (široký pás) a 159,0 (široký pás)
    Aromatické uhlíky
    C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široký pás)
    13 4,7
    12 9,2
    127, 1
    122,7
    119, 8
    115,7
    C8, C10 71,5
    67,9
    66, 3
    63,5 Methylenové uhlíky
    C6, C7, C9, Cil 4 6,1
    43, 4
    A -i d
    4 Z , 1
    40,0
    C3 3
    25, 9 pokračováni
    C34 20,3
    19, 4
    17,9
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu tablet, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu kapslí, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu prášku, obsahujícího krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu pastilek, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceutleky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
    • · •« ·· • · * · · · · ♦ · · · ♦ · « ·· · · · ·♦ • ·♦·· · · · · · ··· * • · ·«· · · · · «* ··« ♦ · ··
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu čípků, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu retenčních nálevů, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
  14. 14. Způsob ošetření hyperlipidemie a hypercholesterolemie, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě subjektu trpícímu těmito chorobami.
  15. 15. Způsob přípravy krystalické formy atorvastatinu I, vyznačený tím, že zahrnuje (a) ošetření vodného roztoku bazické soli kyseliny [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorofenyl)-β,6-dihydroxy-5(1-methyl ethyl)-3-feny1-4-[(fenylamino)karbony1]-1Hpyrrol-l-heptanové vápenatou solí; a (b) izolování krystalické formy atorvastatinu I.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se v kroku (a) po ošetření vodného roztoku *
    « ·· • ·· · bazické soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4[{fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanové vápenatou soli přidají zárodečné krystaly krystalické formy atorvastatinu I.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že vodný roztok v kroku (a) obsahuje hydroxylové korozpouštědlo a methylterc.-butyléther.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že hydroxylovým korozpoustědlem v kroku (a) je methanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 15, vyznač že vápenatou solí v kroku (a) je octan vápenatý.
  20. 20. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačený t i m , že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší za sníženého tlaku.
    * · ·«·· • w · · ·»4 4 ·Ι 4 44· • · · 4«4 *4 4 4 « V 4 4 4·
    4 4 ·«···«
    44« 4 »4 *»· «4·«
  22. 22. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se bazická sůl v kroku (a) zvolí ze skupiny zahrnující sůl alkalického kovu, amoniak a amonnou sůl.
    23. tím, Způsob podle nároku 22, že bazickou solí v kroku v (a) yznačený je sodná sůl. 24 . Způsob podle nároku 15, v yznačený tím, že se na jeden mol vápenaté solí použijí dva moly bazické soli.
  23. 25. Způsob přípravy krystalické formy atorvastatinu I, vyznačený tím, že zahrnuje (a) suspendování směsi amorfního atorvastatinu a krystalické formy atorvastatinu I ve vodě obsahující korozpouštědlo; a (b) izolováni krystalické formy atorvastatinu 1.
  24. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tim, že se korozpouštědlo v kroku (a) zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 2-propanol a aceton.
  25. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím, že korozpouštědlem v kroku (a) je methanol.
  26. 28. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší.
  27. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší za sníženého tlaku.
CZ1998121A 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové CZ294108B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ12198A3 true CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
CZ294108B6 CZ294108B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=21696090

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004631A CZ294695B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství
CZ1998121A CZ294108B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
CZ2004630A CZ294740B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004631A CZ294695B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004630A CZ294740B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-08 Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5969156A (cs)
EP (2) EP1148049B1 (cs)
JP (4) JP3296564B2 (cs)
KR (2) KR100431038B1 (cs)
CN (1) CN1087288C (cs)
AR (2) AR003458A1 (cs)
AT (3) ATE208375T1 (cs)
AU (1) AU725424B2 (cs)
BG (1) BG63630B1 (cs)
BR (1) BR9609872A (cs)
CA (1) CA2220018C (cs)
CO (1) CO4700443A1 (cs)
CY (1) CY2358B1 (cs)
CZ (3) CZ294695B6 (cs)
DE (2) DE69634054T2 (cs)
DK (2) DK0848705T3 (cs)
EA (1) EA000474B1 (cs)
EE (1) EE03606B1 (cs)
ES (2) ES2233526T3 (cs)
GE (1) GEP20002029B (cs)
HR (1) HRP960339B1 (cs)
HU (1) HU223599B1 (cs)
IL (7) IL128864A (cs)
MX (1) MX9709099A (cs)
NO (1) NO309898B1 (cs)
NZ (1) NZ312907A (cs)
PE (1) PE1898A1 (cs)
PL (1) PL193479B1 (cs)
PT (2) PT1148049E (cs)
RO (1) RO120070B1 (cs)
SI (2) SI1148049T1 (cs)
SK (1) SK284202B6 (cs)
TW (1) TW486467B (cs)
UA (1) UA51661C2 (cs)
UY (2) UY24285A1 (cs)
WO (1) WO1997003959A1 (cs)
ZA (1) ZA966044B (cs)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
KR100431038B1 (ko) * 1995-07-17 2004-05-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴)
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (cs) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
CA2392096C (en) * 1999-11-17 2008-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ATE320415T1 (de) * 1999-12-17 2006-04-15 Pfizer Science & Tech Ltd Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
AU776613B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
ES2215050T3 (es) 2000-06-09 2004-10-01 Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. Composicion estabilizada farmaceuticamente eficaz y formulacion farmaceutica que la comprende.
KR100704213B1 (ko) * 2000-11-03 2007-04-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
RU2344127C2 (ru) * 2000-11-30 2009-01-20 Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина
NZ571597A (en) * 2000-12-18 2010-05-28 Cubist Pharm Inc Method for preparing crystalline and crystal-like forms of purified daptomycin lipopeptides
US20060014674A1 (en) * 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
NZ527048A (en) 2000-12-27 2004-12-24 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
NZ529557A (en) * 2001-06-29 2005-05-27 Warner Lambert Co Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
CA2452678A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Pharmacia Corporation Combination of eplerenone and an hmg coa reductase inhibitor
RU2304139C2 (ru) * 2001-07-30 2007-08-10 Д-р Редди'с Лабораторис Лтд Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
CA2450820C (en) * 2001-08-16 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US6569887B2 (en) 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
KR100724515B1 (ko) * 2002-02-15 2007-06-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 i형, viii형 및 ix형을 제조하는 신규한 방법
JP4422488B2 (ja) * 2002-02-19 2010-02-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
EP1534704B1 (en) * 2002-08-06 2007-08-01 Warner-Lambert Company LLC Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-¬2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl|-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2002330735A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
EP1615883A1 (en) * 2003-04-14 2006-01-18 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP2007516227A (ja) * 2003-05-16 2007-06-21 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション ピロール化合物およびその使用
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
MXPA06003003A (es) * 2003-09-17 2006-06-23 Warner Lambert Co Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico.
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
EP1709008A1 (en) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1761489A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-14 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
NO330092B1 (no) 2004-03-17 2011-02-14 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
AP2006003766A0 (en) * 2004-04-16 2006-10-31 Warner Lambert Co Novel imidazoles
BRPI0510713A (pt) * 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
EP1771412A2 (en) 2004-07-20 2007-04-11 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
DE202005020766U1 (de) * 2004-07-22 2006-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue Kristallformen von Atorvastatin-Hemi-Calcium
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
WO2006021969A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
TW200825092A (en) * 2004-09-28 2008-06-16 Teva Pharma A method for reducing the level of AED in atorvastatin calcium sample
MX2007004425A (es) 2004-10-18 2007-06-07 Teva Pharma Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente.
NZ554541A (en) * 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819681B1 (en) * 2004-11-23 2009-08-12 Warner-Lambert Company LLC 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
JP5490409B2 (ja) 2005-07-11 2014-05-14 コルトリア・コーポレーション スタチンおよびメチルニコチンアミド誘導体を含んでなるリポ蛋白質異常の処置用調剤
CA2659215C (en) 2005-07-27 2018-07-10 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
BRPI0614280A2 (pt) 2005-08-15 2009-08-04 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
AU2006281229A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
KR20080007561A (ko) 2005-12-13 2008-01-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20090240064A1 (en) * 2006-02-22 2009-09-24 Venkata Panakala Rao Gogulapati Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
WO2008002655A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
EP2132171A4 (en) * 2007-03-02 2010-11-17 Dong A Pharm Co Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF PYRROLYLHEPTANOIC ACID DERIVATIVES
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
MX2009010925A (es) * 2007-04-09 2009-11-02 Scidose Llc Combinaciones de estatinas y agente anti-obesidad.
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
ES2559353T3 (es) 2007-07-26 2016-02-11 Amgen, Inc Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas
JP2010540440A (ja) 2007-09-21 2010-12-24 エピファニー バイオサイエンシズ， インク． バロマシクロビル多形体
KR100813666B1 (ko) 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) * 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
WO2009140341A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AU2011308911B2 (en) * 2010-09-30 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R,25S)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
MX2013015272A (es) * 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
WO2013086443A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
CA2869525A1 (en) * 2012-04-30 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag New formulation
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
EP3194024B1 (en) 2014-09-15 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
ES2838925T3 (es) 2015-02-27 2021-07-02 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DK0680320T3 (da) * 1993-01-19 1999-10-25 Warner Lambert Co Stabilt oralt CI-981-præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
KR100431038B1 (ko) * 1995-07-17 2004-05-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴)
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ATE320415T1 (de) 1999-12-17 2006-04-15 Pfizer Science & Tech Ltd Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
AU776613B2 (en) 1999-12-17 2004-09-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
NZ529557A (en) 2001-06-29 2005-05-27 Warner Lambert Co Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)

Also Published As

Publication number Publication date
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
AU6484296A (en) 1997-02-18
PL324496A1 (en) 1998-05-25
CY2358B1 (en) 2004-06-04
IL122118A (en) 1999-07-14
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
AU725424B2 (en) 2000-10-12
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
PT848705E (pt) 2002-02-28
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
CA2220018C (en) 2001-04-17
IL128864A0 (en) 2000-01-31
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
IL128865A (en) 2006-04-10
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
IL128864A (en) 2007-10-31
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
NO309898B1 (no) 2001-04-17
ZA966044B (en) 1997-02-03
BR9609872A (pt) 1999-03-23
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
AT8453U1 (de) 2006-08-15
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
CN1190955A (zh) 1998-08-19
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
IL177376A0 (en) 2006-12-10
CN1087288C (zh) 2002-07-10
NO980207L (no) 1998-01-16
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
BG102187A (en) 1998-10-30
IL177377A0 (en) 2006-12-10
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
UY24985A1 (es) 2001-03-16
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
EE03606B1 (et) 2002-02-15
IL203847A0 (en) 2011-08-01
US5969156A (en) 1999-10-19
IL128862A (en) 2007-12-03
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
IL128862A0 (en) 2000-01-31
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
GEP20002029B (en) 2000-04-10
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
IL122118A0 (en) 1998-04-05
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
IL128865A0 (en) 2000-01-31
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
SK6298A3 (en) 1998-10-07
EE9800015A (et) 1998-08-17
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
PE1898A1 (es) 1998-03-04
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
NO980207D0 (no) 1998-01-16
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
NZ312907A (en) 2000-12-22
AR003458A1 (es) 1998-08-05
AR003459A1 (es) 1998-08-05
PT1148049E (pt) 2005-02-28
UY24285A1 (es) 1997-01-17
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ12198A3 (cs) Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny /R-(R*R*)/-2-(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptanové (atorvastatin)
US6121461A (en) Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
EP1663969A1 (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160708