ES2252088T3 - Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina. - Google Patents
Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.Info
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Abstract
Un procedimiento a escala de fabricación para producir hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato cristalina consistente en las siguientes etapas: en un recipiente de reacción, hacer reaccionar a una mezcla de atorvastatina lactona, metanol y metil terc-butil éter con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto; formar una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica consistente en metil terc-butil éter que contiene impurezas; eliminar la capa orgánica consistente en el metil terc-butil éter que contiene impurezas; extraer la capa acuosa rica en producto con metil terc-butil éter, y añadir acetato de calcio hemihidrato para formar la hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato.
Description
Procedimiento de producción a escala industrial
de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato
cristalina.
La invención se relaciona con un procedimiento
mejorado para producir atorvastatina calcio cristalina, que es
conocida por el nombre químico de hemisal de calcio del ácido
[R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
La atorvastatina es útil como inhibidor selectivo
y competitivo de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de
velocidad que convierte la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A en mevalonato, un precursor de esteroles tales como el colesterol.
La conversión de HMG-CoA en mevalonato es una etapa
temprana y limitante de velocidad en la biosíntesis del
colesterol.
La atorvastatina, así como algunos de sus
metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos y son, por lo
tanto, útiles como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. El
hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de
síntesis de colesterol. Los estudios clínicos y patológicos muestran
que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total y de
triglicéridos asociados promueven la aterosclerosis humana y son
factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular.
La Patente Estadounidense Número 4.681.893, aquí
incorporada como referencia, describe determinadas
trans-6-[2-(pirrol-1-il 3- o
4-carboxamido-substituido)-alquil]-4-hidroxipiran-2-onas,
incluyendo la
trans(\pm)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Patente Estadounidense Número 5.273.995, aquí
incorporada como referencia, describe el enantiómero que tiene la
forma R del ácido de anillo abierto de la
trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
es decir, el ácido
[R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
Los compuestos de atorvastatina antes descritos
han sido preparados por una ruta convergente superior descrita en
las siguientes Patentes Estadounidenses Números 5.003.080,
5.097.045, 5.103.024, 5.124.482 y 5.149.837, aquí incorporadas como
referencia, y en Baumann K.L., Butler D.E., Deering C.F. y col,
Tetrahedron Letters 1992, 33: 2283-2284.
Uno de los intermediarios críticos descritos en
la Patente Estadounidense Número 5.097.045 ha sido también producido
usando una química novedosa, como se describe en la Patente
Estadounidense Número 5.155.251, aquí incorporada como referencia, y
Brower P.L., Butler, D.E., Deering C.F. y col., Tetrahedron
Letters 1992, 33: 2279-2282.
Las Patentes Estadounidenses Números 5.216.174,
5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792, 5.342.952,
5.298.627, 5.446.054, 5.470.981, 5.489.690, 5.489.691, 5.109.488, 5.969.156, US 6.087.511, US 5.998.663, WO97/
03958 y WO99/32434, aquí incorporadas como referencia, describen diversos procedimientos e intermediarios clave para preparar atorvastatina.
5.298.627, 5.446.054, 5.470.981, 5.489.690, 5.489.691, 5.109.488, 5.969.156, US 6.087.511, US 5.998.663, WO97/
03958 y WO99/32434, aquí incorporadas como referencia, describen diversos procedimientos e intermediarios clave para preparar atorvastatina.
Tanto US 5.969.156 como WO 97/03958 describen
nuevas formas cristalinas de atorvastatina y procedimientos para
prepararlas según la porción pre-caracterizante de
la reivindicación 1.
La atorvastatina es preparada como su sal de
calcio, es decir, la sal de calcio del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(2:1). La sal de calcio es deseable, ya que permite formular
convenientemente la atorvastatina en, por ejemplo, tabletas,
cápsulas, sellos, polvos y similares para administración oral.
Se vio inesperadamente que, llevándola a escala
de fabricación comercial, el tamaño medio del cristal de la
atorvastatina calcio era, en algunos casos, menor de lo
esperado.
El objeto de la presente invención es, por lo
tanto, proporcionar un procedimiento para producir atorvastatina
calcio cristalina a escala de fabricación que produzca rutinaria y
consistentemente material en un rango de tamaños consistente.
La invención se relaciona con un procedimiento a
escala de fabricación para producir la hemisal de calcio de la
atorvastatina trihidrato cristalina, consistente en las siguientes
etapas:
- en un recipiente de reacción, hacer reaccionar a una mezcla de atorvastatina lactona, metanol y metil terc-butil éter con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto;
- formar una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica consistente en metil terc-butil éter que contiene impurezas;
- eliminar la capa orgánica consistente en el metil terc-butil éter que contiene impurezas;
- extraer la capa acuosa rica en producto con metil terc-butil éter,
- y añadir acetato de calcio hemihidrato para formar la hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato.
La invención se caracteriza por:
- añadir, tras la extracción de la capa acuosa rica en producto, una carga extra de metil terc-butil éter a al capa acuosa rica en producto en el recipiente en una cantidad de al menos el 1% p/v de los contenidos del recipiente;
- tras la adición de la carga extra de MTBE, sellar el recipiente de reacción;
- calentar los contenidos del recipiente de reacción sellado a una temperatura de 47 a 57ºC en presencia de la carga extra de metil terc-butil éter, que satura la matriz de cristalización con el calentamiento;
- añadir acetato de calcio hemihidrato al recipiente de reacción sellado, y
- poco después del inicio de la adición de acetato de calcio hemihidrato al recipiente de reacción sellado, añadir una mezcla semilla de un recipiente de preparación/administración de la suspensión presurizado al recipiente de reacción sellado bajo presión para mantener la saturación de la matriz de cristalización por el metil terc-butil éter a elevada temperatura en el recipiente de reacción,
- siendo preparada la mezcla semilla preparando una suspensión mixta en un recipiente de preparación/administración de la suspensión presurizado:
- introduciendo agua en el recipiente de preparación/administración,
- introduciendo metanol en el recipiente de preparación/administración y
- añadiendo a continuación cristales semilla de hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato al recipiente de preparación/administración para formar la mezcla semilla.
Se vio que la adición de una carga extra de metil
terc-butil éter tras las extracciones con metil
terc-butil éter asegura una matriz de cristalización saturada
a elevada temperatura que tiene suficiente contenido en solvente
orgánico como para compensar cualquier aumento de solubilidad con el
calor y cualquier pérdida al espacio de cabeza y se vio
sorprendentemente que daba lugar a la formación de cristales de
atorvastatina calcio en un rango consistente de tamaños a escala de
fabricación.
Preferiblemente, el procedimiento incluye la
etapa de agitación del metanol y el agua en el recipiente de
preparación/administración para producir una mezcla de solventes
antes de la adición de los cristales semilla al recipiente de
preparación/administración.
En una realización de la invención, el
procedimiento incluye la etapa de mezclar la mezcla de agua, metanol
y cristales semilla de la hemisal de calcio de atorvastatina
trihidrato en el recipiente de preparación/administración para
formar una suspensión de cristales semilla para administración a
partir del recipiente de preparación/administración de la suspensión
presurizado al recipiente de reacción presurizado sellado que
contiene la matriz de cristalización calentada saturada con metil
terc-butil éter.
En una realización preferida, el recipiente de
preparación/administración está montado sobre pivote en un marco de
soporte y la mezcla de metanol y agua es agitada balanceando el
recipiente de preparación/administración para producir la mezcla de
solventes.
En una realización particularmente preferida, el
recipiente de preparación/administración está montado sobre pivote
en un marco de soporte y se mezclan la mezcla de solventes y los
cristales semilla balanceando el recipiente de
preparación/administración para formar la suspensión de los
cristales semilla.
La invención también proporciona un procedimiento
que permite preparar una suspensión semilla de atorvastatina rápida
y eficientemente y que puede ser introducida en el recipiente de
reacción bajo presión, manteniendo así un sistema sellado. Se
mantiene un sistema sellado a través de todo el proceso de
cristalización de la atorvastatina calcio para evitar la pérdida de
solventes por evaporación.
En una realización de la invención, la
administración de la suspensión semilla del recipiente de
preparación/admi-
nistración presurizado al recipiente de reacción presurizado sellado comienza no más de 5 minutos después de comenzar la adición de acetato de calcio.
nistración presurizado al recipiente de reacción presurizado sellado comienza no más de 5 minutos después de comenzar la adición de acetato de calcio.
La invención será mejor comprendida gracias a la
siguiente descripción, dada a modo de ejemplo sólo en relación a los
dibujos adjuntos, en donde:
La Fig. 1 es una vista en perspectiva de un
recipiente de preparación/administración usado en el procedimiento
de la invención.
La Fig. 2 es una vista alzada frontal del
recipiente de preparación/administración.
La Fig. 3 es una vista lateral del recipiente de
preparación/administración que ilustra la dirección del movimiento
cuando se balancea el recipiente.
La invención será más claramente entendida
gracias a la siguiente descripción, dada solamente a modo de
ejemplo.
La atorvastatina calcio cristalina es un sólido
de color blanco a blanco sucio que es insoluble en soluciones
acuosas de pH 4 y superior. La atorvastatina calcio es muy
ligeramente soluble en agua destilada, tampón fosfato a pH 7,4 y
acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en
metanol. La atorvastatina calcio trihidrato tiene la siguiente
estructura química:
Esquema
1
El procedimiento para la preparación de
atorvastatina calcio a partir de atorvastatina lactona implica la
saponificación en una mezcla de agua/alcohol metílico/metil
terc-butil éter
(2-metoxi-2-metilpropano;
terc-butil metil éter) con hidróxido de sodio. Se lava la
capa acuosa que contiene la sal de sodio de atorvastatina con metil
terc-butil éter para eliminar pequeñas cantidades de
impurezas del proceso. Se añade una pequeña alícuota de metil
terc-butil éter a la matriz de cristalización. Se consigue la
metátesis salina de sodio-a-calcio
con cristalización concurrente por lenta adición de una solución
acuosa de acetato de calcio a la solución de sal de sodio. Para
asegurar la cristalización simultánea a la adición, se siembra la
mezcla de reacción con atorvastatina cristalina poco después de
iniciarse la adición de acetato de calcio. Se aisla el producto por
filtración y, después de lavar con agua/alcohol metílico y agua, se
centrifuga, se seca a vacío y se muele para obtener atorvastatina
cristalina como trihidrato. En el siguiente Esquema 2, se muestra
este esquema de reacción.
Esquema
2
Primariamente, la matriz de cristalización
consiste en agua, algo de metanol, metil terc-butil éter y
atorvastatina sodio.
El metil terc-butil éter es un compuesto
orgánico líquido a temperatura ambiente. Se usa en el proceso de
preparación de atorvastatina para eliminar las impurezas generadas
por el proceso y/o las impurezas presentes en la lactona.
El metil terc-butil éter es muy volátil y
podría perderse en la matriz de cristalización al espacio de cabeza
del recipiente de reacción, alterando así el equilibrio de la matriz
de cristalización.
Se vio que la adición de una carga extra de metil
terc-butil éter después de las extracciones con metil
terc-butil éter asegura una matriz de cristalización saturada
a elevada temperatura que tiene suficiente contenido en solventes
orgánicos como para compensar cualquier pérdida al espacio de cabeza
o aumento de la solubilidad con el calor y se vio sorprendentemente
que daba lugar a la formación de cristales de atorvastatina calcio
en un rango consistente de tamaños a escala de fabricación.
La invención proporciona también un procedimiento
que permite preparar una suspensión semilla de atorvastatina rápida
y eficientemente y que puede ser introducida en el recipiente de
reacción bajo presión, manteniendo así un sistema sellado. Se
mantiene un sistema sellado a través de todo el proceso de
cristalización de la atorvastatina calcio para evitar la pérdida de
solventes por evaporación.
Las Fig. 1 a 3 ilustran un recipiente de
preparación/administración 1 para cargar, bajo presión, cristales
semilla de atorvastatina calcio en un recipiente de reacción. El
recipiente de preparación/administración 1 consiste en una base en
embudo 2, una tapa superior 3 y una pared lateral generalmente
cilíndrica 4 que se extiende entre la base 2 y la tapa 3. La base 2
tiene una tubería de salida 5 equipada con una válvula operada
manualmente 6. Se puede conectar una manguera de salida mediante un
acoplamiento de rápida liberación a la tubería de salida 5.
La tapa 3 tiene una tubería de entrada 10 con un
extremo con reborde 11 y una rama lateral 12 equipada con una
válvula manual 13 para conexión a través de un acoplamiento de
rápida liberación a una manguera de alimentación. La tapa 3 tiene
una conducción de conexión 15 con un manómetro de presión 16 y una
válvula de liberación de presión 17.
Un par de pasadores diametralmente opuestos 19
están montados en, y se extienden hacia fuera de, la pared lateral 4
para engranar en los montajes 20 llevados sobre un marco de soporte
21 que tiene ruedecillas 22 para engranarse con el suelo. Un asa 25
en forma de un largo de tubería está unida a la pared lateral 4 del
recipiente para facilitar el movimiento de balanceo del recipiente 1
para mezclar los contenidos. En el uso, se añaden los solventes a
través de la tubería de entrada 10 y se añade la semilla de
atorvastatina calcio tras retirar la tapa 3. Se facilita una buena
mezcla balanceando el recipiente 1. Este proceso es llevado a cabo
bajo presión y, al completarse la mezcla, los contenidos del
recipiente 1 son rápidamente administrados bajo presión a través de
la conducción de salida 5 a un recipiente de reacción.
La invención será más claramente entendida
gracias al ejemplo siguiente:
Se cargan 250 kg de atorvastatina lactona, 1.028
kg de metil terc-butil éter y 496 kg de metanol en un
recipiente de reacción revestido de vidrio de 6.000 litros. Se
prepara la lactona como se describe en US 5.273.995. Se agita la
mezcla de reacción y se calienta a aproximadamente 30ºC para
disolver la lactona. Cuando se ha disuelto la lactona, se añaden
aproximadamente 3.200 litros de solución cáustica (19 kg de
hidróxido de sodio al 97,5% disuelto en 3.165 litros de agua
desionizada). Se calientan los contenidos del recipiente a 47 a 57ºC
y se agitan durante al menos 45 minutos.
Después de enfriar a una temperatura de 25 a 35ºC
bajo una atmósfera inerte, se deja que los contenidos sedimenten y
se desecha la capa orgánica. Se cargan 765 kg de metil
terc-butil éter en la capa acuosa, se mezclan los contenidos
y se deja que sedimenten. Se desecha la capa orgánica.
Se cargan 63 kg de metil terc-butil éter
extra en la capa acuosa rica en producto en el recipiente de
reacción, que es entonces sellado. Se calientan los contenidos del
recipiente de reacción sellado a 47 a 57ºC manteniendo un sistema
presurizado.
Se transfiere una solución de acetato de calcio
(40 kg de acetato de calcio hemihidrato en 1.365 litros de agua
desionizada) al recipiente presurizado. Poco después de comenzar la
adición de acetato de calcio, se detiene la transferencia y se
introduce semilla de hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato,
preparada como se describe en US 5.969.156, aquí incorporada como
referencia.
Se prepara una suspensión semilla cargando 37
litros de agua desionizada y 13 kg de metanol en un recipiente de
preparación/administración de acero inoxidable 1 como se describió
anteriormente en relación a las Fig. 1 a 3. Se agita la mezcla de
solventes balanceando el recipiente 1 hacia delante y hacia atrás.
Se cargan entonces 3,6 kg de cristales semilla de atorvastatina
calcio en la mezcla de solventes. Se mezclan entonces los contenidos
del recipiente de administración 1 balanceando hasta formarse una
suspensión semilla. Se aplica presión al recipiente de
preparación/administración 1 de tal forma que la presión en el
recipiente 1 sea mayor que la del recipiente de reacción al que se
han de administrar sus contenidos. Se une entonces el recipiente de
preparación/administración al recipiente de reacción a través de una
manguera flexible unida a la tubería de salida 5 y se carga la
suspensión semilla rápidamente en 2 a 3 minutos bajo presión en el
recipiente del reacción. Hemos visto que, para obtener resultados
óptimos, la administración de la suspensión semilla debe comenzar no
más de 5 y no menos de 3 minutos después de la adición de acetato de
calcio.
Después de la adición de la suspensión semilla,
se reanuda inmediatamente la adición de acetato de calcio para
completar la transferencia de calcio.
Se lava la torta de producto primeramente con una
solución de metanol/agua, seguido de un lavado con agua. Se seca el
producto a 60º a 70ºC a vacío durante 1 a 4 días para obtener
atorvastatina calcio. Se carga entonces el producto seco en
tambores.
Hemos visto que el procedimiento facilita la
producción rutinaria de atorvastatina calcio a una escala de
fabricación con un rango consistente de tamaños.
La invención no se limita a las realizaciones
aquí antes descritas, que pueden variar en detalle.
Claims (7)
1. Un procedimiento a escala de fabricación para
producir hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato cristalina
consistente en las siguientes etapas:
- en un recipiente de reacción, hacer reaccionar a una mezcla de atorvastatina lactona, metanol y metil terc-butil éter con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto;
- formar una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica consistente en metil terc-butil éter que contiene impurezas;
- eliminar la capa orgánica consistente en el metil terc-butil éter que contiene impurezas;
- extraer la capa acuosa rica en producto con metil terc-butil éter,
- y añadir acetato de calcio hemihidrato para formar la hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato,
- caracterizado por:
- añadir, tras la extracción de la capa acuosa rica en producto, una carga extra de metil terc-butil éter a al capa acuosa rica en producto en el recipiente en una cantidad de al menos el 1% p/v de los contenidos del recipiente;
- tras la adición de la carga extra de MTBE, sellar el recipiente de reacción;
- calentar los contenidos del recipiente de reacción sellado a una temperatura de 47 a 57ºC en presencia de la carga extra de metil terc-butil éter, que satura la matriz de cristalización con el calentamiento;
- añadir acetato de calcio hemihidrato al recipiente de reacción sellado, y
- poco después del inicio de la adición de acetato de calcio hemihidrato al recipiente de reacción sellado, añadir una mezcla semilla de un recipiente de preparación/administración de la suspensión presurizado al recipiente de reacción sellado bajo presión para mantener la saturación de la matriz de cristalización por el metil terc-butil éter a elevada temperatura en el recipiente de reacción,
- siendo preparada la mezcla semilla preparando una suspensión mixta en un recipiente de preparación/admi-nistración de la suspensión presurizado:
- introduciendo agua en el recipiente de preparación/administración,
- introduciendo metanol en el recipiente de preparación/administración y
- añadiendo a continuación cristales semilla de hemisal de calcio de atorvastatina trihidrato al recipiente de preparación/administración para formar la mezcla semilla.
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 que incluye la etapa de agitación del metanol y el
agua en el recipiente de preparación/administración de la suspensión
para producir una mezcla de solventes antes de la adición de los
cristales semilla al recipiente de preparación/administración de la
suspensión.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2 que incluye la etapa de mezcla de la mezcla de
agua, metanol y cristales semilla de hemisal de calcio de
atorvastatina trihidrato en el recipiente de
preparación/administración de la suspensión para formar una
suspensión de cristales semilla para administración a partir del
recipiente de preparación/administración de la suspensión
presurizado al recipiente de reacción presurizado sellado que
contiene la matriz de cristalización calentada saturada con metil
terc-butil éter.
4. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 2 ó 3, donde el recipiente de
preparación/administra-
ción de la suspensión está montado sobre pivote en un marco de soporte y la mezcla de metanol y agua es agitada balanceando el recipiente de preparación/administración para producir la mezcla de solventes.
ción de la suspensión está montado sobre pivote en un marco de soporte y la mezcla de metanol y agua es agitada balanceando el recipiente de preparación/administración para producir la mezcla de solventes.
5. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 3 ó 4, donde el recipiente de
preparación/administra-
ción de la suspensión está montado sobre pivote en un marco de soporte y se mezcla la mezcla de solventes y los cristales semilla balanceando el recipiente de preparación/administración para formar la suspensión de los cristales semilla.
ción de la suspensión está montado sobre pivote en un marco de soporte y se mezcla la mezcla de solventes y los cristales semilla balanceando el recipiente de preparación/administración para formar la suspensión de los cristales semilla.
6. Un procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la administración de
la suspensión semilla a partir del recipiente de
preparación/administración de la suspensión al recipiente de
reacción presurizado sellado comienza no más de 5 minutos después
del comienzo de la adición de acetato de calcio.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
donde la administración de la suspensión semilla comienza no menos
de 3 minutos después de la adición de acetato de calcio.
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| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| EA005317B1 (ru) * | 2001-06-29 | 2004-12-30 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин) |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| PL372303A1 (en) * | 2002-02-15 | 2005-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| MXPA04007995A (es) | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
| AU2003297594A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| ES2739493T3 (es) | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| US8486500B2 (en) * | 2007-06-20 | 2013-07-16 | Coating Excellence International Llc | Flat bottom bag |
| GR1006173B (el) * | 2007-12-21 | 2008-11-26 | Ανωνυμος Φαρμακευτικη-Χημικη Βιομηχανια Medichromα.Ε. | Χημικη συνθεση του (3r, 5r) - διυδροξυ - 7 - [2-(4-φθοροφαινυλ) - 5 - σοπροπυλ - 3 - φαινυλ - 4 - φαινυλκαρβαμοϋλο - πυρρολυλο - τριενυδρο - επτανοϊκου ασβεστιου, εφαρμογη φαρμακευτικου σκευασματος και παραγωγικη διαδικασια |
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Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
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| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL128862A (en) * | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| TR199900191T2 (xx) | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
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