CZ289421B6 - Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů - Google Patents

Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů Download PDF

Info

Publication number
CZ289421B6
CZ289421B6 CZ1998122A CZ12298A CZ289421B6 CZ 289421 B6 CZ289421 B6 CZ 289421B6 CZ 1998122 A CZ1998122 A CZ 1998122A CZ 12298 A CZ12298 A CZ 12298A CZ 289421 B6 CZ289421 B6 CZ 289421B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
amorphous
solvent
tetrahydrofuran
preparation
Prior art date
Application number
CZ1998122A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ12298A3 (cs
Inventor
Dieter Schweiss
Min Lin
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289421(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ12298A3 publication Critical patent/CZ12298A3/cs
Publication of CZ289421B6 publication Critical patent/CZ289421B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Zp sob p° pravy amorfn ho atorvastatinu a jeho hydr t , kter² zahrnuje (a) rozpu t n krystalick formy I atorvastatinu v tetrahydrofuranu nebo jeho sm si s toluenem a (b) odstran n rozpou t dla za z sk n amorfn ho atorvastatinu.\

Description

Předložený vynález se týká nového způsobu výroby atorvastatinu, který je znám pod chemickým názvem hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, který je vhodný jako farmaceutické činidlo. Atorvastatin je vhodný jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktásy (HMG-CoA reduktázy) a je proto použitelný jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4681893, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje určité trans-6-[2-(3- nebo 4karboxamido substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-ony, zahrnující trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4—hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.
US patent č. 5273995, kteiý je zde uváděn jako odkaz, popisuje enantiomer, mající R formu kruhově otevřené kyseliny trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6- oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu, tj. [R-(R*,R*)-2(4-fluorenyl)-P,&-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanové kyseliny.
US patent č. 5003080; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5215174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 a 5342952, které jsou zde zahrnuty jako odkaz, popisují různé způsoby a klíčové meziprodukty pro přípravu atorvastatinu.
Atorvastatin se připravuje jako jeho vápenatá sůl, tj. vápenatá sůl (2:1) kyseliny [R-(R*,R*)-2(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l Hpyrrol-l-heptanové kyseliny. Vápenatá sůl je žádoucí proto, že umožňuje, aby byl atorvastatin formulován například do tablet, kapslí, lozengů, prášků a podobně pro orální podání.
V US patentech č. 5 969 156 a 6 121 461 o názvech „Krystalická vápenatá sůl (2:1) [R-(R*,R*)2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lHpyrrol-l-heptanové kyseliny“ a „Forma III krystalické vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl}-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol1-heptanové kyseliny“ je popsán atorvastatin v různých nových krystalických formách označených názvem forma I, forma II, forma III a forma IV.
Atorvastatin popsaný ve výše uvedených US patentech je amorfní pevná látka. Nyní bylo zjištěno, že po objevení se krystalického atorvastatinu, není výroba amorfního atorvastatinu dříve popsanými způsoby důsledně reprodukovatelná.
Bylo objeveno, že amorfní formy u mnoha léčiv vykazují rozdílné disoluční charakteristiky a v některých případech odlišná schémata biovyužitelnosti ve srovnání s krystalickou formou (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). Pro některé terapeutické indikace může být jedno schéma biovyužitenosti výhodnější než druhé. Proto je žádoucí, aby byl dostupný způsob pro převedení kiystalické formy léčiva na amorfní formu.
- 1 CZ 289421 B6
Objektem předloženého vynálezu je způsob, který je schopen ve velkém měřítku produkovat přeměnu krystalické formy I atorvastatinu na amorfní atorvastatin.
Překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že roztoky atorvastatinu v nehydroxylovém rozpouštědle poskytují, po odstranění rozpouštědla, amorfní atorvastatin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je v souladu s tím způsobem přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v tetrahydrofuranu nebo jeho směsi s toluenem a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvastatinu.
V preferovaném provedení vynálezu je nehydroxylové rozpouštědlo vybráno ze skupiny, zahrnující: tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu.
V dalším výhodném provedení vynálezu se rozpouštědlo odstraňuje ve vakuové sušárně.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které se odkazují na připojené obrázky 1,2 a 3, jejichž krátké popis je uveden dále.
Obrázek 1
Difraktogram formy I atorvastatinu mleté 2 minuty (Y-osa = 0 až maximum intenzity 3767,50 pulzů za sekundu („counts per second - (cps)).
Obrázek 2
Difraktogram amorfního atorvastatinu (Y-osa = 0 až maximum intenzity 1455,00 cps)
Obrázek 3 13C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu s vyčnívajícími postranními pásy označenými hvězdičkou pro formu I atorvastatinu.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická forma I atorvastatinu může být charakterizována práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků a/nebo ve svém pevném stavu nukleárně magnetických rezonančním spektrem (NMR).
Prášková difrakce rentgenových paprsků
Amorfní a forma I atorvastatinu
Amorfní a forma I atorvastatinu byly charakterizovány jejich práškovými difrakčními diagramy rentgenových paprsků. Difrakční diagramy rentgenových paprsků amorfní a formy I atorvastatinu byly měřeny na Siemes D-500 difraktometru s CuKa zářením.
-2CZ 289421 B6
Záření
Siemens D-500 Dif&actometer-Kristalloflex s IBM-kompatibilním rozhraním, software = DIFFRACT AT (SOCABIN 1986,1992).
CuKa záření (20 mA, 40 kV, lambda = 1,5406 -||) řezy I a Π při 1°) elektricky filtrovaný Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)]detektor (řezy: ΠΙ při 1° a IV při 0,15°).
Postup
Silikonový standard se zpracovává každý den pro přezkoušení vyrovnání trubice pro rentgenové paprsky.
Kontinuální Θ/2Θ spojený scan: 4,00° až 40,00° při 2Θ, rychlost scanu 6°/min: 0,4 s/0,04° stupeň (rychlost scanu 3°/min: 0,8 s/0,04° stupeň pro amorfní atorvastatin).
Vzorek odebrán z lahvičky a stlačen na nulový křemenný základ ve hliníkovém držáku. Šířka vzorku 13 až 15 mm (šířka vzorku »16 mm pro amorfní atorvastatin).
Vzorky skladovány a zpracovávány při teplotě místnosti.
Mletí
Mletí se používá pro minimalizaci intenzity variací pro difraktogram formy I atorvastatinu zde popsané. Avšak jestliže mletí významně mění difraktogram nebo zvyšuje amorfní obsah vzorku, pak byl použit difraktogram nemletého vzorku.
Tabulka 1 uvádí 2Θ, d-vzdálenost a relativní intenzity všech čar v nemletém vzorku s relativní intenzitou >20 % pro krystalickou formu I atorvastatinu. Tabulka 1 také uvádí relativní intenzity stejných čas v difraktogramu měřené po 2 minutách mletí. Intenzity vzorku mletého 2 minuty jsou více reprezentativní pro difřakční diagram bez preferované orientace. Je třeba poznamenat, že v této tabulce jsou uvedena počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.
Tabulka 1
Intenzity a píková umístění všech difrakčních čas s relativní intenzitou větší než 20 % pro formu I atorvastatinu
2Θ d relativní intenzita (>20 %) bez mletí relativní intenzita (> 20 %) mleté 2 minuty
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
111,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31,76 44,72
-3CZ 289421 B6
Tabulka 1 - pokračování
20 d relativní intenzita (>20 %) bez mletí relativní intenzita (> 20 %) mleté 2 minuty
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,40
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Sloupec druhé relativní intenzity uvádí relativní intenzity difrakčních čas na originálním difraktogramu po 2 minutách mletí.
Nukleární magnetická rezonance v pevném stavu (NMR) io Postup
Všechna ,3C NMR měření v pevném stavu byla provedena na Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometru. Vysoce rozlišující spektra byla získána za použití vysoce výkonné protonové dekopulace a křížové polarizace (cross-polarization - CP) s magickým úhlem otáčení (magic15 angle spinning - MAS) při přibližně 5 kHz. Magický úhel byl upraven za použití Br signálu z KBr detegováním postranních pásů jak je popsáno Fryem a Macielem (Frye J.S. a Maciel G.E., J. Mag. Res.. 1982; 48:125). Přibližně 300 až 450 mg vzorku baleného do kanistrově tvarovaného rotoru bylo použito pro každý pokus. Chemické posuny jsou vztaženy ke vnějšímu tatrakis(trimethylsilyl)silanu (methyl signál při 3,50 ppm) (Muntean J.V. a Stock L.M., J. Mag. 20 Res.. 1988: 76:54).
Tabulka 2 představuje spektrum pevného stavu pro krystalickou formu I atorvastatinu.
-4CZ 289421 B6
Tabulka 2
Stanovení uhlíkového atomu a chemického posunu pro formu I atorvastatinu
Stanovení (7 kHz) chemický posun
C12nebo C25 182,8
C12neboC25 178,4
C16 166,7 (široký) a 159,3
aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0
134.9
131.1
129.5
127.6
123,5
120.9
118.2
113,8
C8.C10 73.1 70,5 68.1 64,9
methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
Amorfní atorvastatin podle předloženého vynálezu může existovat v bezvodých formách jakož i v hydratovaných formách. Obecně jsou hydratované formy ekvivalentní bezvodým formám a jsou míněny jako spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Jak bylo dříve popsáno je amorfní atorvastatin vhodný jako inhibito enzymu, HMG-CoA reduktázy a je proto vhodný jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Předložený vynález poskytuje způsob komerční přípravy amorfního atorvastatinu.
Krystalická forma I atorvastatinu se tak rozpustí v rozpouštědle, kteiým je tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu, na koncentraci asi 25 °/o až asi 40 %. Výhodně se krystalická forma I atorvastatinu rozpustí na koncentraci asi 25 % až asi 40 % v tetrahydrofuranu s obsahem až asi 50 % toluenu jako korozpouštědla. Rozpouštědlo se odstraní za použití například sušící technologie, jako je vakuové sušení, rozprašovací sušení a podobně. Výhodně sušicí proces využívá míchané pánovové sušárny, jako je například zařízení Comber Turbodry Vertical Pan Dryer a podobně. Sušení začíná při asi 20 °C až asi 40 °C a pokračuje při asi 70 °C až asi 90 °C za sníženého tlaku při asi 0,67 kPa až asi 3,33 kPa po dobu asi 3 až asi 5 dnů. Výhodně sušení začíná při teplotě asi 35 °C a pokračuje při asi 85 °C za tlaku asi 0,67 kPa až asi 3,33 kPa po dobu asi 5 dnů. Počáteční roztok se vysuší na křehkou pěnu, která se rozmělní mechanickým mícháním za získání amorfního atorvastatinu.
Následující neomezující příklady ilustrují vynálezci preferované způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
-5CZ 289421 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (forma I atorvastatinu)
Směs (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (lakton atorvastatinu) (US patent ě. 5273995) (75 kg), methyl-terc.butyletheru (MTBE) (308 kg), methanolu (190 I) reaguje s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg a 9501) při 48 až 58 °C 40 až 60 minut za vzniku kruhově otevřené sodné soli. Po ochlazení na 25 až 35 °C se organická vrstva odloží a vodná vrstva se opět extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva se odloží a MTBE nasycený vodný roztok sodné soli se zahřívá na 47 až 52 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok hemihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg), rozpuštěného ve vodě (4101) během nejméně 30 minut. Směs se naočkuje kaší krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg vlil vody a 5 ml methanolu) krátce po přídavku roztoku octanu vápenatého. Směs se pak zahřívá na 51 až 57 °C alespoň 10 minut a pak se ochladí na 15 až 40 °C. Směs se filtruje, promyje se roztokem vody (3001) a methanolu (150 1) a pak vodou (4501). Pevná látka se suší při 60 až 70 °C za vakua po 3 až 4 dny za získání krystalické formy I atorvastatinu (72,2 kg).
Příklad 2
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-P,&-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrrol-l-heptanové kyseliny (amorfní atorvastatin)
Krystalická forma I atorvastatinu (příklad 1) (30 kg) se rozpustí za míchání v tetrahydrofuranu (75 1) při teplotě okolí pod atmosférou dusíku. Pomalu se do dosažení roztoku přidává toluen (49,41). Roztok se pak převede přes 0,45 mikrometrový Pall filtr do 2001 sušárny Comber Turbodry vertical Pan Dryen. Převodní systém se pak promyje do sušárny dalším tetrahydrofuranem (4,51). Aplikuje se plné vakuum a roztok se zahustí při 35 °C za mírného míchání. U konce 35 zahušťovacího procesu se míchadlo vytáhne. Produkt se změní na křehkou sklovitou pěnu. Míchadlo se postupně ponořuje za rozlámání křehké pěny na volně tekoucí prášek. Prášek se míchá a teplota stoupne na 85 °C za vakua (0,8 až 1 kPa) pro zmenšení zbytkových koncentrací rozpouštědla. Po 4 dnech sušení bylo dosaženo požadovaných zbytkových koncentrací rozpouštědla 0,01 % tetrahydrofuranu a 0,29 % toluenu. Volně tekoucí bílý prášek (27,2 kg) je vyjmut ze 40 sušárny. Produkt je podle práškové difrakce rentgenových paprsků amorfní.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v tetrahydrofuranu nebo jeho směsi s toluenem a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvastatinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije směsi tetrahydrufuranu s toluenem.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní vakuovým sušením nebo rozprašovacím sušením.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní vakuovým sušením.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že vakuové sušení začíná při 20 °C až 40 °C a pokračuje při 70 °C až 90 °C za sníženého tlaku 0,67 kPa až 3,33 kPa.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznač u j ící se tí m, že vakuové sušení začíná při 35 °C a pokračuje při 85 °C za sníženého tlaku 0,67 kPa až 3,33 kPa.
CZ1998122A 1995-07-17 1996-07-16 Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů CZ289421B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145395P 1995-07-17 1995-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ12298A3 CZ12298A3 (cs) 1998-12-16
CZ289421B6 true CZ289421B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=21696097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998122A CZ289421B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-16 Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6274740B1 (cs)
EP (1) EP0839132B1 (cs)
JP (1) JP4064459B2 (cs)
KR (1) KR100400805B1 (cs)
CN (1) CN1087289C (cs)
AR (1) AR002849A1 (cs)
AT (1) ATE199542T1 (cs)
AU (1) AU700794B2 (cs)
BG (1) BG63631B1 (cs)
BR (1) BR9609714A (cs)
CA (1) CA2220455C (cs)
CO (1) CO4700441A1 (cs)
CZ (1) CZ289421B6 (cs)
DE (1) DE69611999T2 (cs)
DK (1) DK0839132T5 (cs)
EA (1) EA000625B1 (cs)
EE (1) EE03605B1 (cs)
ES (1) ES2156997T3 (cs)
GE (1) GEP20002027B (cs)
GR (1) GR3035859T3 (cs)
HR (1) HRP960312B1 (cs)
HU (1) HU220343B (cs)
IL (1) IL122161A (cs)
IN (1) IN185276B (cs)
MX (1) MX9708959A (cs)
NO (1) NO309322B1 (cs)
NZ (1) NZ313008A (cs)
PE (1) PE1698A1 (cs)
PL (1) PL191017B1 (cs)
PT (1) PT839132E (cs)
RO (1) RO120069B1 (cs)
SI (1) SI0839132T1 (cs)
SK (1) SK283204B6 (cs)
UA (1) UA50743C2 (cs)
UY (1) UY24286A1 (cs)
WO (1) WO1997003960A1 (cs)
ZA (1) ZA966043B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IN191236B (cs) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
HU226640B1 (en) * 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
US6646133B1 (en) 2000-10-17 2003-11-11 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ES2313999T3 (es) 2000-11-16 2009-03-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico.
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156280A0 (en) 2000-12-27 2004-01-04 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of atorvastatin
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (cs) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
ES2558565T3 (es) 2001-06-29 2016-02-05 Warner-Lambert Company Llc Formas cristalinas de sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatina)
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
WO2003018547A2 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
RU2309141C2 (ru) * 2002-03-18 2007-10-27 Байокон Лимитид АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ES2338530T3 (es) 2002-03-18 2010-05-10 Biocon Limited Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado.
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
WO2003099785A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
BRPI0409292A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
PT1631533E (pt) 2003-04-22 2009-06-04 Biocon Ltd Novo processo para a redução estereosselectiva de betacetoésteres
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ298382B6 (cs) * 2004-03-10 2007-09-12 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace
DK1727795T3 (da) * 2004-03-17 2012-04-16 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
AU2005263550C1 (en) * 2004-07-16 2013-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
WO2006021969A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
WO2006039441A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous atorvastatin calcium
DE05810535T1 (de) * 2004-10-18 2007-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels
CN101048141A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
WO2006054308A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2007103223A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2010066846A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Dsm Ip Assets B.V. Method for the isolation of atorvastatin
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
RO120070B1 (ro) 1995-07-17 2005-08-30 Warner-Lambert Company Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin)

Also Published As

Publication number Publication date
EP0839132A1 (en) 1998-05-06
MX9708959A (es) 1998-03-31
RO120069B1 (ro) 2005-08-30
WO1997003960A1 (en) 1997-02-06
CA2220455A1 (en) 1997-02-06
UA50743C2 (uk) 2002-11-15
BG63631B1 (bg) 2002-07-31
AR002849A1 (es) 1998-04-29
UY24286A1 (es) 1997-01-17
DE69611999D1 (de) 2001-04-12
AU6497896A (en) 1997-02-18
HU220343B (hu) 2001-12-28
EE03605B1 (et) 2002-02-15
PE1698A1 (es) 1998-02-19
DK0839132T3 (da) 2001-04-09
CO4700441A1 (es) 1998-12-29
NZ313008A (en) 2000-01-28
ATE199542T1 (de) 2001-03-15
SK283204B6 (sk) 2003-03-04
HK1018054A1 (en) 1999-12-10
EE9700369A (et) 1998-06-15
PL191017B1 (pl) 2006-03-31
BR9609714A (pt) 1999-02-23
KR100400805B1 (ko) 2003-12-24
JPH11510486A (ja) 1999-09-14
SK5898A3 (en) 1998-08-05
GR3035859T3 (en) 2001-08-31
IL122161A0 (en) 1998-04-05
IN185276B (cs) 2000-12-16
EA199800128A1 (ru) 1998-08-27
HRP960312A2 (en) 1998-02-28
NO980209D0 (no) 1998-01-16
CN1190956A (zh) 1998-08-19
JP4064459B2 (ja) 2008-03-19
AU700794B2 (en) 1999-01-14
DE69611999T2 (de) 2001-07-26
BG102188A (en) 1998-08-31
CZ12298A3 (cs) 1998-12-16
CA2220455C (en) 2002-09-24
EA000625B1 (ru) 1999-12-29
SI0839132T1 (cs) 2001-06-30
ZA966043B (en) 1997-02-03
PL324463A1 (en) 1998-05-25
IL122161A (en) 1999-07-14
NO980209L (no) 1998-01-16
PT839132E (pt) 2001-06-29
HUP9903017A3 (en) 2001-01-29
NO309322B1 (no) 2001-01-15
US6274740B1 (en) 2001-08-14
EP0839132B1 (en) 2001-03-07
CN1087289C (zh) 2002-07-10
KR19990029045A (ko) 1999-04-15
HRP960312B1 (en) 2001-10-31
DK0839132T5 (da) 2006-03-20
ES2156997T3 (es) 2001-08-01
GEP20002027B (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289421B6 (cs) Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů
US6087511A (en) Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
JP3296563B2 (ja) 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
KR100389518B1 (ko) 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
AU2002219455B2 (en) Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
KR20020073137A (ko) 비결정형의 아토르바스타틴의 제조방법
JP2003517038A (ja) 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
RU2315755C2 (ru) Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160716