EA000625B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ГЕМИСОЛИ КАЛЬЦИЯ [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)]КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (АТОРВАСТАТИНА) И ЕГО ГИДРАТОВ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ГЕМИСОЛИ КАЛЬЦИЯ [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)]КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (АТОРВАСТАТИНА) И ЕГО ГИДРАТОВ Download PDF

Info

Publication number
EA000625B1
EA000625B1 EA199800128A EA199800128A EA000625B1 EA 000625 B1 EA000625 B1 EA 000625B1 EA 199800128 A EA199800128 A EA 199800128A EA 199800128 A EA199800128 A EA 199800128A EA 000625 B1 EA000625 B1 EA 000625B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
solvent
process according
degree
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
EA199800128A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800128A1 (ru
Inventor
Минь Линь
Дитер Швайсс
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000625(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800128A1 publication Critical patent/EA199800128A1/ru
Publication of EA000625B1 publication Critical patent/EA000625B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к технологии производства аморфного аторвастатина, известного под химическим названием [R(R*,R*)]-2 -(4-фторфенил) -β, б-дигидрокси-5 -(1 метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил] 1Н-пиррол-1-гептановой кислоты в виде гемисоли кальция, в частности к новому способу его получения.
Аторвастатин можно использовать в качестве ингибитора редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (далее: редуктаза ГМГСоА) и таким образом в качестве гиполипемического и гипохолестеринемического средств.
В заявке ЕР № 0 409 281 А1, С 07D 207/327, А 61К 31/40, 23.01.1999 г., описывается многостадийный способ получения аморфного аторвастатина, исходя из 5-(4-фторфенил)-2-(1метилэтил)-1-(3-оксопропил)-Ы,4-дифенил-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Задачей изобретения является разработка простого и экономичного способа получения аморфного аторвастатина.
Поставленная задача решается в способе получения аморфного аторвастатина и его гидратов за счет того, что аторвастатин кристаллической формы I с характеристиками по нижепредставленным таблицам 1 и 2 растворяют в негидроксильном растворителе с последующим удалением растворителя.
В качестве негидроксильного растворителя предпочтительно применяют тетрагидрофуран или смесь его с толуолом, при концентрации примерно 25 - 40%. Предпочтительно, кристаллический аторвастатин растворяют в среде тетрагидрофурана при концентрации примерно 25 40 % и приблизительно 50 % толуола в качестве растворителя. Растворитель предпочтительно удаляют сушкой, например, вакуумной сушки, распылительной сушки и др. При сушке используют предпочтительно снабженную мешалкой сушилку, например, типа Comber Turbodry Vertical. Сушат сначала при примерно 20 - 40°С, и затем при примерно 70 - 90°С под вакуумом, при примерно 25 мм рт. ст. в течение приблизительно 3-5 суток. Предпочтительно сушат сначала при приблизительно 35°С и затем при примерно 85°С при примерно 5 - 25 мм ртутного столба в течение примерно 5 суток. В результате сушки получают хрупкую пену, которую разбивают механическим перемещением с получением амфорного аторвастатина.
Для кристаллического аторвастатина существуют четыре формы. В предлагаемом способе используют кристаллическую форму I аторвастатина, имеющую характеристику по приложенной фиг. 1, на которой представлена дифрактограмма аторвастатина формы I, измельченного в течение 2 мин (ось ординат = 0 до максимальной интенсивности 3767,50 отсчетов в секунду), на фиг. 2 представлен спектр 13С ЯМР аторвастатина формы I, показывающий вращающиеся боковые полосы, отмеченные звездочкой, а также по данным нижепредставленных таблиц 1 , 2.
На фиг. 3 представлена дифрактограмма аморфного аторвастатина (ось ординат = 0 до максимальной интенсивности 1455,00 отсчетов в секунду).
Вышеупомянутые анализы были проведены следующим образом.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке
Дифрактограммы аморфного аторвастатина и кристаллической формы I аторвастатина измеряют с помощью дифрактометра марки Сименс Д-500 Диффрактометр-кристаллофлекс, снабженный совместимым с ИБМ интерфейсом, (программное обеспечение: DIFFRAC AT SOCABIM 1986, 1992), при использовании CuKa в качестве источника излучения.
Щели излучения CuKa (20 ма, 40 кв, λ = 1,5406 А) I и II при 1°), электронно фильтрованные с помощью охлажденного кремневого детектора марки Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] Detektor (щели: III при 1° и IV при 0,15°).
Каждый день определяют ориентацию рентгеновской трубки с помощью кремневого детектора.
Непрерывное связанное развертывание θ/2θ: 4,00° - 40,00° при 2θ, степень развертывания 6°/мин: шаг 0,4 с/0,04° (степень развертывания 3°/мин: шаг 0,8 с/0,04° в случае аморфного аторвастатина).
Образец выбивают из сосуда и прессуют в матрицу из кварца в алюминиевом держателе. Образец имеет ширину в 13 - 15 мм (16 мм в случае аморфного аторвастатина).
Образцы хранят и обрабатывают при комнатной температуре.
Измельчение служит для уменьшения до минимума изменений интенсивности аторвастатина указанной кристаллической формы при съемке дифракционной картины. Однако, в случае, если измельчение приводит к значительному изменению дифракционной картины или к увеличению содержания аморфного вещества в образце, то снимают дифракционную картину неизмельченного образца.
В таблице 1 приведены 2θ, межатомные расстояния d и относительные интенсивности дифракционных линий при использовании неизмельченного образца, причем относительная интенсивность составляет > 20 % в случае кристаллической формы I аторвастатина. В таблице 1 указаны также относительные интенсивности тех же линий дифракционной картины, снятой после 2-минутного измельчения. При использовании образца, измельченного в течение 2 мин, интенсивности более характерны без предпочтительной ориентировки. Следует также учесть, что в данной таблице приведены сформированные ЭВМ неокругленные числа.
Таблица 1. Интенсивность и локализация пика всех дифракционных линий при относительной интенсивности выше 20% в случае кристаллической формы I аторвастатина
2Θ d Относительная интенсивность (>20 %) без измельчения Относительная интенсивность (>20 %)* после 2мин. измельчения
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
11,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31,76 44,72
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Относительные интенсивности дифракционных линий в оригинальной дифракционной картине после 2минутного измельчения.
Спектроскопия С ЯМР
Этот анализ осуществляют с помощью спектрометра типа Brurker AX-250 мощностью 250 МГц. Путем протонной развязки при высокой мощности и поперечной поляризации с вращением под магическим углом при примерно 5 кГц получают спектры высокого разрешения. Магический угол устанавливают с помощью сигнала брома бромида калия путем обнаружения боковых полос по способу, описанному Frye и Maciel (см. Frye J. S. и Maciel G. E., J. Mag. Res., 1982 г.; № 48, с. 125). В каждом опыте используют по приблизительно 300 - 450 мг образца, поданного в выполненный по образцу канистра ротор. Химические сдвиги измеряются относительно эталонного вещества, тетракис(триметилсилил)силана, (причем сигнал метила находится при 3,50 м.д.) (см. Muntean J. V. и Stok L. M., J. Mag. Res., 1988 г., № 76, с. 54).
В таблице 2 указан спектр кристаллической формы I аторвастатина.
Таблица 2. Отнесение углеродного атома и химический сдвиг в случае кристаллической формы I аторвастатина
Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг
C12 или C25 182,8
C12 или C25 178,4
C16 166,7 (широкий) и 159,3
Ароматические углероды 137,0
C2-C5, C13-C18, C19-C24, 134,9
C27-C32 131.1 1 29,5 1 27,6 123,5 120,9 118.2 113,8
C8, C10 73.1 70,5 68.1 64,9
Метиленовые углероды C6, C7, 47,4
C9, C11 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
Получаемый предлагаемым способом аморфный аторвастатин может существовать в безводном, а также в форме гидратов. Как правило, гидратированная форма является эквивалентом безводной формы.
Как указывается выше, аморфный аторвастатин пригоден в качестве ингибитора редуктазы ГМГ-СоА, и таким образом его можно использовать в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средств.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 .
Получение р.-^*Д*)]-2-(4-фторфенил)-в, 6-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил] - 1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты в виде гемисоли кальция (аторвастатина формы I).
Смесь 75 кг (2R-транс)-5-(4-фторфенил)-2(1-метилэтил)-^4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (лактона аторвастатина), 308 кг метил-трет.-бутилового эфира и 190 л метанола подвергают взаимодействию с раствором 5,72 кг гидроокиси натрия в среде 950 л воды при 48-58°С в течение 40 - 60 мин с получением соли натрия с раскрытым кольцом. После охлаждения до 25 - 35°С органический слой отделяют, водный слой опять экстрагируют 230 кг метил-трет.-бутилового эфира. Органический слой отделяют и насыщенный метил-трет.бутиловым эфиром водный раствор соли натрия нагревают до 47 - 52°С. В данный раствор подают раствор 11 ,94 кг гемигидрата ацетата кальция в среде 410 л воды в течение по крайней мере 30 мин. Недолго после прибавления раствора ацетата кальция в смесь подают суспензию 1 ,1 кг аторвастатина кристаллической формы I в среде 11л воды и 5 л метанола. Затем смесь нагревают до 51 - 57°С в течение по край5 ней мере 10 мин и охлаждают до 15 - 40°С. Смесь фильтруют, промывают раствором 300 л воды и 150 л метанола и затем 450 л воды. Твердое вещество сушат при 60 - 70°С под вакуумом в течение 3-4 суток с получением 72,2 кг кристаллической формы I аторвастатина.
Пример 2.
Получение [R-(R* ,R*)] -2 -(4-фторфенил )-β, 8-дигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил] - 1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты в виде гемисоли кальция (аморфного аторвастатина).
кг Кристаллической формы I (пример 1) аторвастатина при перемешивании растворяют в среде 75 л тетрагидрофурана при температуре окружающей среды в атмосфере азота. По образовании раствора медленно прибавляют 49,4 л толуола. Затем раствор пропускают через фильтр типа 0,45 micron Pall в сушилку в виде корыта типа 200 L Comber Turbodry Vertical. Систему передачи промывают 4,5 л дополнительного тетрагидрофурана. Работают под полным вакуумом, раствор сгущают при 35°С несильным перемешиванием. К концу процесса сгущения смеситель поднимают. Продукт превращается в хрупкую стекловидную пену. Смеситель спускается постепенно, разбивая хрупкую пену с получением свободно текущего порошка. Порошок перемешивают и температуру повышают до 85°С под вакуумом (6-8 мм рт. ст.) для уменьшения остающихся слоев растворителя. После 4 суток сушки получают желаемые остающиеся слои растворителя 0,01 % тетрагидрофурана и 0,29 % толуола. 27,2 кг Свободно текущего белого порошка удаляют из сушилки. В результате дифракции рентгеновских лучей найдено, что продукт является аморфным.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Способ получения аморфной гемисоли кальция ^-^*Д*)]-2-(4-фторфенил)-в,8-дигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)кабронил] - 1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты (аторвастатина) и его гидратов, отличающийся тем, что аторвастатин кристаллической формы I со следующими характеристиками по таблицам.
    Интенсивность и локализация пика всех дифракционных линий при относительной интенсивности выше 20% в случае кристаллической формы I аторвастатина
    2Θ d Относительная интенсивность (>20 %) без измельчения Относительная интенсивность (>20 %)* после 2мин. измельчения 9,150 9,6565 37,42 42,60 9,470 9,3311 46,81 41,94 10,266 8,6098 75,61 55,67 10,560 8,3705 24,03 29,33 11,853 7,4601 55,16 41,74 12,195 7,2518 20,03 24,62 17,075 5,1887 25,95 60,12 19,485 4,5520 89,93 73,59
    21,626 4,1059 100,00 100,00 21,960 4,0442 58,64 49,44 22,748 3,9059 36,95 45,85 23,335 3,8088 31,76 44,72 23,734 3,7457 87,55 63,04 24,438 3,6394 23,14 21,10 28,915 3,0853 21,59 23,42 29,234 3,0524 20,45 23,36
    * Относительные интенсивности дифракционных линий в оригинальной дифракционной картине после 2минутного измельчения.
    Отнесение углеродного атома и химический сдвиг в случае кристаллической формы I аторвастатина
    Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг C12 или C25 182,8 C12 или C25 178,4 C16 166,7 (широкий) и 159,3 Ароматические углероды 1 37,0 C2-C5, C13-C18, C19-C24, 1 34,9 C27-C32 131.1 1 29,5 1 27,6 123,5 1 20,9 118.2 113,8 C8, C10 73.1 70,5 68.1 64,9 Метиленовые углероды C6, C7, 47,4 C9, C11 41,9 40,2 C33 26,4 25,2 C34 21,3
    растворяют в негидроксильном растворителе с последующим удалением растворителя.
  2. 2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что используют негидроксильный растворитель, выбранный из группы, включающей тетрагидрофуран и смесь тетрагидрофурана и толуола.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве негидроксильного растворителя используют смесь тетрагидрофурана и толуола.
  4. 4. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что негидроксильный растворитель удаляют путем вакуумной или распылительной сушки.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что негидроксильный растворитель удаляют путем вакуумной сушки.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вакуумную сушку осуществляют сначала при примерно 20-40°С и затем при примерно 7090°С под вакуумом при примерно 5-25 мм рт. ст.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вакуумную сушку осуществляют сначала при примерно 35°С и затем при примерно 85°С под вакуумом при примерно 5-25 мм рт. ст.
  8. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что получаемый в результате сушки продукт, представляющий собой хрупкую пену, разбивают путем механического перемешивания.
EA199800128A 1995-07-17 1996-07-16 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ГЕМИСОЛИ КАЛЬЦИЯ [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)]КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (АТОРВАСТАТИНА) И ЕГО ГИДРАТОВ EA000625B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145395P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) 1995-07-17 1996-07-16 NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800128A1 EA199800128A1 (ru) 1998-08-27
EA000625B1 true EA000625B1 (ru) 1999-12-29

Family

ID=21696097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800128A EA000625B1 (ru) 1995-07-17 1996-07-16 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ГЕМИСОЛИ КАЛЬЦИЯ [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)]КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (АТОРВАСТАТИНА) И ЕГО ГИДРАТОВ

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6274740B1 (ru)
EP (1) EP0839132B1 (ru)
JP (1) JP4064459B2 (ru)
KR (1) KR100400805B1 (ru)
CN (1) CN1087289C (ru)
AR (1) AR002849A1 (ru)
AT (1) ATE199542T1 (ru)
AU (1) AU700794B2 (ru)
BG (1) BG63631B1 (ru)
BR (1) BR9609714A (ru)
CA (1) CA2220455C (ru)
CO (1) CO4700441A1 (ru)
CZ (1) CZ289421B6 (ru)
DE (1) DE69611999T2 (ru)
DK (1) DK0839132T5 (ru)
EA (1) EA000625B1 (ru)
EE (1) EE03605B1 (ru)
ES (1) ES2156997T3 (ru)
GE (1) GEP20002027B (ru)
GR (1) GR3035859T3 (ru)
HK (1) HK1018054A1 (ru)
HR (1) HRP960312B1 (ru)
HU (1) HU220343B (ru)
IL (1) IL122161A (ru)
IN (1) IN185276B (ru)
MX (1) MX9708959A (ru)
NO (1) NO309322B1 (ru)
NZ (1) NZ313008A (ru)
PE (1) PE1698A1 (ru)
PL (1) PL191017B1 (ru)
PT (1) PT839132E (ru)
RO (1) RO120069B1 (ru)
SI (1) SI0839132T1 (ru)
SK (1) SK283204B6 (ru)
UA (1) UA50743C2 (ru)
UY (1) UY24286A1 (ru)
WO (1) WO1997003960A1 (ru)
ZA (1) ZA966043B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IN191236B (ru) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US6646133B1 (en) 2000-10-17 2003-11-11 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HU226640B1 (en) * 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ES2313999T3 (es) 2000-11-16 2009-03-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico.
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
MXPA03005879A (es) 2000-12-27 2003-09-10 Ciba Sc Holding Ag Formas cristalinas de atorvastatina.
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (ru) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
GEP20053546B (en) 2001-06-29 2005-06-10 Warner Lambert Co Crystalline Forms of 'R-(R*,R*)!-2-(4- Fluorophenyl)-Beta, Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-'Phenylamino) Carbonyl!-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Calcium Salt (2:1) (Atorvastatin)
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
CA2456095C (en) 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2479005C (en) 2002-03-18 2012-05-22 Biocon Limited Amorphous atorvastatin calcium or pravastatin sodium hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
AU2002356423A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
WO2004022053A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
BRPI0409292A (pt) * 2003-04-11 2006-04-11 Lek Pharmaceuticals processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina
ATE425132T1 (de) 2003-04-22 2009-03-15 Biocon Ltd Neues verfahren zur stereoselektiven reduktion von beta-ketoestern
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005026107A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ298382B6 (cs) * 2004-03-10 2007-09-12 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace
DK1727795T3 (da) * 2004-03-17 2012-04-16 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form
EP3581564A1 (en) 2004-05-05 2019-12-18 Pfizer Products Inc. Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
SI1771455T1 (sl) * 2004-07-16 2016-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
EP1793815A4 (en) * 2004-09-30 2010-12-29 Reddys Lab Ltd Dr AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM
US20060106230A1 (en) * 2004-10-18 2006-05-18 Michael Pinchasov Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
WO2006046109A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
MX2007013612A (es) * 2006-03-01 2007-12-10 Teva Pharma Proceso para preparar una forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina.
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2010066846A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Dsm Ip Assets B.V. Method for the isolation of atorvastatin
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247633A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-02 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-Carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1989007598A2 (en) * 1988-02-22 1989-08-24 Warner-Lambert Company Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0409281A1 (en) * 1989-07-21 1991-01-23 Warner-Lambert Company (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4((phenylamino)-carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
WO1994020492A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Warner-Lambert Company Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247633A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-02 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-Carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1989007598A2 (en) * 1988-02-22 1989-08-24 Warner-Lambert Company Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0330172A2 (en) * 1988-02-22 1989-08-30 Warner-Lambert Company Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0409281A1 (en) * 1989-07-21 1991-01-23 Warner-Lambert Company (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4((phenylamino)-carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
WO1994020492A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Warner-Lambert Company Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM.PHARM.BULL., vol. 36, no. 7, 1990, TOKYO, pages 2003-2007, XP002016659 KONNO, T.: (Physical and Chemical Changes of Medicinals in Mixtures with Adsorbents in the Solid State. IV. Study on Reduced-Pressure Mixing for Practical Use of Amorphous Mixtures of Flufenamic Acid" cited in the application see the whole document *
TETRAHEDRON LETT., vol. 33, no. 17, 1992, OXFORD, pages 2283-2284, XP002016558 BAUMANN,K.L. ET AL.: "The convergent Synthesis of I-981, an Optically Active, Highly Potent Tissue Selective Inhibitor of HMG-CoA Reductase" see the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
PE1698A1 (es) 1998-02-19
DE69611999T2 (de) 2001-07-26
CA2220455C (en) 2002-09-24
UA50743C2 (ru) 2002-11-15
EE03605B1 (et) 2002-02-15
HUP9903017A3 (en) 2001-01-29
DE69611999D1 (de) 2001-04-12
HRP960312B1 (en) 2001-10-31
AU6497896A (en) 1997-02-18
GEP20002027B (en) 2000-04-10
IL122161A0 (en) 1998-04-05
BG63631B1 (bg) 2002-07-31
EP0839132A1 (en) 1998-05-06
CO4700441A1 (es) 1998-12-29
WO1997003960A1 (en) 1997-02-06
US6274740B1 (en) 2001-08-14
SK283204B6 (sk) 2003-03-04
DK0839132T3 (da) 2001-04-09
AR002849A1 (es) 1998-04-29
PL324463A1 (en) 1998-05-25
GR3035859T3 (en) 2001-08-31
PL191017B1 (pl) 2006-03-31
NO980209L (no) 1998-01-16
CZ289421B6 (cs) 2002-01-16
RO120069B1 (ro) 2005-08-30
BR9609714A (pt) 1999-02-23
CA2220455A1 (en) 1997-02-06
IL122161A (en) 1999-07-14
BG102188A (en) 1998-08-31
HK1018054A1 (en) 1999-12-10
EA199800128A1 (ru) 1998-08-27
IN185276B (ru) 2000-12-16
JPH11510486A (ja) 1999-09-14
HU220343B (hu) 2001-12-28
NO980209D0 (no) 1998-01-16
DK0839132T5 (da) 2006-03-20
CN1190956A (zh) 1998-08-19
JP4064459B2 (ja) 2008-03-19
EE9700369A (et) 1998-06-15
PT839132E (pt) 2001-06-29
KR100400805B1 (ko) 2003-12-24
SK5898A3 (en) 1998-08-05
KR19990029045A (ko) 1999-04-15
MX9708959A (es) 1998-03-31
NZ313008A (en) 2000-01-28
EP0839132B1 (en) 2001-03-07
AU700794B2 (en) 1999-01-14
SI0839132T1 (ru) 2001-06-30
ES2156997T3 (es) 2001-08-01
NO309322B1 (no) 2001-01-15
ATE199542T1 (de) 2001-03-15
ZA966043B (en) 1997-02-03
CN1087289C (zh) 2002-07-10
HRP960312A2 (en) 1998-02-28
UY24286A1 (es) 1997-01-17
CZ12298A3 (cs) 1998-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000625B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ГЕМИСОЛИ КАЛЬЦИЯ [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)]КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (АТОРВАСТАТИНА) И ЕГО ГИДРАТОВ
US6087511A (en) Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US20040220255A1 (en) Crystalline forms of atorvastatin
CN1536999B (zh) 氟伐他汀钠的晶形
AU2004317570A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
RU2004103470A (ru) Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
JP2005500351A5 (ru)
EA010166B1 (ru) Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина
US5128485A (en) Synthesis of 2-aryl-5-(trifluoromethyl)pyrroles useful as pesticidal agents and as intermediates for the preparation of said agents
EP1784389A1 (en) Process for atorvastatin calcium amorphous
US7361772B2 (en) Process for the production of atorvastatin calcium
KR20080080959A (ko) 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형
AU683319B2 (en) Process for the preparation of 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile
JP3850471B2 (ja) アリールグリシンから４−アリール−２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造
US5122615A (en) Process for the preparation of insecticidal, nematicidal and acaricidal 2-halo-3-substituted-5-arylpyrrole compounds
Jin Discovering New Crystalline Forms of Atorvastatin Calcium-New Strategies for Screening
EP2560952A1 (en) Production of atorvastatin low in lactone impurities
WO2005033078A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium
JP2001516741A (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU