CZ298382B6 - Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace - Google Patents
Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298382B6 CZ298382B6 CZ20040350A CZ2004350A CZ298382B6 CZ 298382 B6 CZ298382 B6 CZ 298382B6 CZ 20040350 A CZ20040350 A CZ 20040350A CZ 2004350 A CZ2004350 A CZ 2004350A CZ 298382 B6 CZ298382 B6 CZ 298382B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous form
- stabilization
- crystalline
- magnesium oxide
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 9
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 17
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 25
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 25
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical class [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu, z libovolné polymorfní modifikace hemivápenaté soli atorvastatinu roztavením pri teplote 438 K až 483 K, pod atmosférou inertního plynu s následným ochlazením taveniny rychlostí 10 až 100 K/min. Amorfní forma se stabilizuje tavením s 0,1 až 50 % hmotnostními oxidu horecnatého.
Description
Způsob přípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy amorfní formy atorvastatinu a její stabilizace. Stabilizaci možno použít pro přípravu substance nebo v kapalných a pevných lékových formách.
Dosavadní stav techniky
Hemivápenatá sůl (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-izopropylpyrol- l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I je známa pod nechráněným názvem atorvastatin nebo hemivápenatá sůl atorvastatinu.
(W
Tato sůl je známým antihypercholesterolemikem, které bylo popsáno v patentech US 4 681 893 a US 5 273 995.
Postup přípravy kiystalických forem této sloučeniny je zveřejněn v řadě patentů, např. US 5 969 156, US 6 121 461. Krystalové formy podle uvedených patentů jsou mnohem stabilnější než forma amorfní. Amorfní forma je však v některých případech formou žádoucí. Bylo zjištěno, že krystalické formy jsou méně rozpustné než forma amorfní, což způsobuje rozdílné disoluční charakteristiky a problémy při biologické dostupnosti. (Konno T., Chem. Pharm. Bull. 1990,38, 2003-2007.)
Patentový spis WO 97/03960 uvádí způsob přípravy amorfní formy atorvastatinu a jeho hydrátu rozpouštěním krystalické formy I v nehydroxylovém rozpouštědle a po jeho odstranění se získá požadovaná amorfní forma. Preferována jsou rozpouštědla jako tetrahydrofuran a směs tetrahydrofuran a toluen.
Podobný proces je popsán v WO 00/71116 a spočívá v rozpuštění atorvastatinu vápenaté soli v nehydroxylovém rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu a smíchání vzniklého roztoku s nepolárním rozpouštědlem. Amorfní forma se odfiltruje.
WO 01/42209 popisuje přípravu amorfní formy rozpuštěním krystalické formy I v methanolu a vysrážení s etherem. V postupu podle WO 03/099785 se rozpustí krystalický a/nebo amorfní atorvastatin v alifatickém ketonu s následným zahuštěním.
Nevýhodou uvedených procesů je používání velikých objemů neekologických rozpouštědel; bylo též zjištěno, že postup není konstantně reprodukovatelný.
-1 CZ 298382 B6
Spis US 5 273 995 uvádí přípravu hemivápenaté soli atorvastatinu srážením odpovídající kyseliny nebo jejích solí alkalických kovů s vodným roztokem chloridu vápenatého, nespecifikuje však vzniklou formu.
Patentový spis WO 02/059087 uvádí způsob přípravy nekrystalické formy vápenaté soli atorvastatinu přes chemický intermediát atorvastatinu. Postupy přípravy amorfní formy podle uvedených patentových spisů používají veliké objemy rozpouštědel a vedou k atorvastatinu s vysokým obsahem zbytkových rozpouštědel.
V patentu US 6 126 971 je deklarována malá stabilita substance atorvastatinu, charakterizuje se citlivost na světlo (UV), teplo, vlhkost, nízké pH. Řešením podle patentu jsou mechanické směsy s bazickými anorganickými látkami. Preferovány jsou hydroxidy, oxidy, uhličitany vápenaté, hořečnaté a lithné. Preferován je uhličitan vápenatý, i všechny příklady uvádějí atorvastatin vápenatý a uhličitan vápenatý. Přidávají se také antioxidanty (anisol, askorbát). V nárocích však není uveden oxid hořečnatý a není uvedeno, zda atorvastatin je v amorfní formě.
WO 03/097039 uvádí, že když je atorvastatin v amorfní formě, pak kompozice podle US 6 126 971 obsahující uhličitan vápenatý nevykazují dostatečnou stabilitu. Jako řešení navrhuje kompozice s pH 11, obsahující hydroxidy, karbonáty nebo fosfáty alkalických kovů.
WO 02/072073 uvádí problémy neekvivalence forem a dále to, že léková forma obsahující krystalický a/nebo amorfní atorvastatin má obsahovat takové látky, aby pH dosáhlo minimálně pKa+l.
WO 01/93859 uvádí jako zdroj nestability oxid uhličitý, vedoucí k snížení hodnoty pH a tvorbě laktonu atorvastatinu. Uvádí některé aplikační problémy kompozic s vysokým obsahem alkalických látek.
Patentová přihláška US 2002/0132359 nárokuje použití absorbéru kyslíku pro látky ze skupiny statinů, atorvastatin však není uveden.
Český užitný vzor 13674 se zabývá stabilizovaným balením atorvastatinu, které může obsahovat atorvastatin v převážné amorfní formě a oxid hořečnatý v množství 0,1 až 50 % hmotn.
Je zřejmé, že dosavadní řešení problému stability atorvastatinu byla především zaměřena na zamezení snížení pH a oxidační stabilitu. Nestabilita atorvastatinu je podle výše uvedených patentů způsobena zvýšenou citlivostí k aciditě prostředí (tvorba laktonu), k oxidaci vzdušným kyslíkem a transformaci amorfní formy.
Bylo zjištěno, že řešení problému kompozic amorfní vápenaté soli atorvastatinu s látkami zamezujícími snížení pH a/nebo kombinace s ochranou vůči vzdušnému kyslíku není dostatečné. Navíc se ukázalo, že tato řešení nezajišťují stabilitu lékové formy přípravku s amorfní formou účinné látky. Získaná amorfní forma se za podmínek dlouhodobého skladování může transformovat na semikrystalickou až krystalickou formu a lze tedy očekávat, že bude přinejmenším touto fází kontaminována. Podobně při přípravě lékové formy „mokrou cestou“ a nebo kompresi amorfní formy může docházet k transformaci této formy.
Způsoby přípravy popsané ve známém stavu techniky umožňují tedy nespecifickou přípravu amorfní formy s vysokým obsahem zbytkových rozpouštědel a její stabilizaci.
Uvedené nedostatky řeší předkládaný vynález, poskytující postup přípravy amorfní formy atorvastatinu a její stabilizaci bez prokazatelných příměsí semikrystalických a/nebo krystalických forem. Bylo zjištěno, že když se atorvastatin připraví postupem podle vynálezu, je možné získat stabilizovanou amorfní formu reprodukovatelně s vysokým a definovaným obsahem amorfní fáze.
-2CZ 298382 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy amorfní formy atorvastatinu, spočívající v tavení jakékoliv polymorfní formy atorvastatinu, a její stabilizace v přítomnosti oxidu hořečnatého.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy amorfní formy atorvastatinu a její stabilizace, spočívající v tom, že se libovolná krystalická modifikace hemivápenaté soli atorvastatinu roztaví při teplotě 438 K až 483 K pod atmosférou inertního plynu a tavenina se následně ochladí rychlostí 10 až lOOK/min a atorvastatin vápenatý v amorfní formě se izoluje. K amorfní formě se za účelem stabilizace přidá 0,1 až 50 hmotnostních % oxidu hořečnatého a směs se homogenizuje.
Podle jiného provedení je možno alternativně vyrobit amorfní formu atorvastatinu a stabilizovat ji postupem, který spočívá v tom, že se libovolná krystalická modifikace vápenaté soli atorvastatinu za přítomnosti 0,1 až 50 hmotnostních % oxidu hořečnatého roztaví při teplotě 438 K až 483 K pod atmosférou inertního plynu a takto připravená tavenina se následně ochladí rychlostí 10 až 100 K/min, načež se odpovídající homogenní tuhá směs oxidu hořečnatého a atorvastatinu vápenatého izoluje.
Amorfní formu, získanou postupem podle vynálezu, je možno použít obvyklým způsobem k přípravě lékových forem ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 1 až 60 hmotnostních % hemivápenaté soli atorvastatinu.
Pro další zvýšení stability může léková forma dále obsahovat absorbér kyslíku.
Kvalitu připravené amorfní formy atorvastatinu bez prokazatelných příměsí semikrystalických a/nebo krystalických forem a její stabilizaci postupem podle vynálezu dokumentují následující měření obvyklými technikami.
Charakteristický práškový difraktogram takto získané amorfní formy je demonstrován na obrázku 1. Rentgenový difrakční profil prášku (XRPD) byl stanoven na přístroji PHILIPS PW1730/PW1050, s Bragg-Brentanovou geometrií záření Cu (K a) Ni filtr, s automatizovaným sběrem dat, při napětí: 40 kV, proud 35 mA, s rychlostí posunu goniometru 1/2° za minutu a časovou konstantou 1. Mez detekce alternativní krystalické formy se pohybuje pod 2 %. Metoda tedy zajišťuje, že obsah amorfní formy je minimálně 98 %.
Kvalita vyrobené amorfní formy atorvastatinu stabilizované s 5 % oxidu hořečnatého je potvrzena infračervenou spektroskopií s Fourierovou transformací (FTIR) na obr. 2. Spektra byla snímána na spektrometru Nicolet USA, typ Impact 410. Podmínky měření: technika KBr tablety, 16 scanů, rozlišení 4/cm (reciproké cm), pozadí tableta KBr.
Průběh DSC při chlazení je na obr. 3. Analýza diferenciální entalpie (DSC) byla provedena na přístroji Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného k In a Sn. Pro kalorimetrické měření bylo použito 1,725 mg, v Al-kelímku, rozmezí teplot 40 až 200 °C, při rychlosti zahřívání 10 °C/min.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje rentgenový práškový diagram amorfní formy atorvastatinu, získané postupem podle příkladu 1.
Obr. 2 znázorňuje FTIR spektrum amorfní formy atorvastatinu, získané postupem podle příkladu 2 stabilizované s 5% oxidu hořečnatého.
Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pro postup podle příkladu 4.
-3 CZ 298382 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vzorek 2,2 g hemivápenaté soli atorvastatinu formy I se zahřívá při teplotě 453 Kpod atmosférou argonu 0,3 hodiny. Tavenina se ochladí s rychlostí chlazení 12 K/min a vzniklý tuhý roztok se pomele na velikost částic <0,5pm pod atmosférou argonu. Produkt je charakterizován XRPD záznamem na obr. 1.
Příklad 2
Vzorek 1,8 g hemivápenaté soli atorvastatinu formy VIII a 0,36 g oxidu hořečnatého (specifický povrch BET <25 m2/g) se zahřívá při teplotě 467 K pod atmosférou dusíku 0,25 hodiny. Tavenina se ochladí kapalným dusíkem a vzniklý tuhý roztok se mikronizuje. Produkt je charakterizován na obsah krystalického podílu metodou XRPD.
Příklad 3
Ze vzorku 1,1 g hemivápenaté soli atorvastatinu formy I se postupem jako v příkladu 1 připraví amorfní forma. Přidá se 0,5 g magnesii oxidům leve a směs se homogenizuje pod atmosférou argonu v homogenizátoru. Produkt je charakterizován na obsah krystalického podílu metodou XRPD.
Příklad 4
Tavil se vzorek formy I při teplotě 453 K, s následující rychlostí chlazení taveniny:
| Rychlost chlazení K/min | deltaH tání | % amorfního podílu |
| (Originální krystalická forma I | 77,4 | 0) |
| 1 | 8,4 | 89,0 |
| 5 | 2,8 | 96,0 |
| 10 | 2,0 | 98,0 |
Získané produkty jsou charakterizovány na obsah krystalického podílu metodou XRPD. Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pro různou rychlost ochlazování taveniny.
Příklad 5
Postupem jako v příkladu 1 se připraví 1,1 g hemivápenaté soli atorvastatinu, která se mikronizuje s oxidem hořečnatým v hmotnostním poměru uvedeném v tabulce 1. Kontrolní DSC měření takto stabilizované amorfní formy a amorfní formy v režimu:
1. ohřev 50-170 °C, 10 K/min chlazení 170-50 °C, 10 K/min
2. ohřev 50-170 °C, 10 K/min
Stabilizaci amorfní formy přídavkem oxidu hořečnatého dokumentuje tabulka 1. Při měření směsi bylo Acp přepočteno na jednotku hmotnosti.
-4CZ 298382 B6
Tabulka 1
| vzorek (poměr) | rgrc] | |
| Příklad 1 | 142,9 | 0,344 |
| Příklad 1 +CaCO3 (1:1,10) | 143,6 | 0,268 |
| Příklad 1+MgO (1:0,86) | 143,2 | 0,215 |
| Příklad 1+MgO (1:5,19) | 143,8 | 0,124 |
| Příklad 1+MgO (1:10,29) | 143,9 | 0,181 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob přípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu vzorce I (XA) (I) vyznačující se tím, že se roztaví hemivápenatá sůl atorvastatinu při teplotě 438 K až 483 K pod atmosférou inertního plynu a následně se tavenina ochladí rychlostí 10 až 100 K/min.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztaví hemivápenatá sůl atorvastatinu s 0,1 až 50 % hmotnostními oxidu hořečnatého.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije 5 až 15 % hmotnostních oxidu hořečnatého.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040350A CZ298382B6 (cs) | 2004-03-10 | 2004-03-10 | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| SK5017-2005A SK287831B6 (sk) | 2004-03-10 | 2005-02-28 | Method for preparation of amorphous form of atorvastatine hemicalcium salt and stabilization thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040350A CZ298382B6 (cs) | 2004-03-10 | 2004-03-10 | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004350A3 CZ2004350A3 (cs) | 2005-10-12 |
| CZ298382B6 true CZ298382B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=35071041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040350A CZ298382B6 (cs) | 2004-03-10 | 2004-03-10 | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298382B6 (cs) |
| SK (1) | SK287831B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO2000071116A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1235800A1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-09-04 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2002083638A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
-
2004
- 2004-03-10 CZ CZ20040350A patent/CZ298382B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 SK SK5017-2005A patent/SK287831B6/sk not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO2000071116A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1235800A1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-09-04 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2002083638A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50172005A3 (sk) | 2005-10-06 |
| SK287831B6 (sk) | 2011-11-04 |
| CZ2004350A3 (cs) | 2005-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1937642T3 (en) | Crystals of sodium laquinimod and the process for its preparation | |
| US9845303B2 (en) | Process for the preparation of dapagliflozin | |
| DK2767539T3 (en) | Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor | |
| KR20100014854A (ko) | 페메트렉세드의 고체 형태 | |
| IE960104A1 (en) | Novel compounds | |
| JP2016517410A (ja) | トレプロスチニルの固体形態 | |
| CA1212381A (en) | Crystal modifications of ( )-catechin and processes for their production | |
| US6740753B2 (en) | Olanzapine crystal modification | |
| US20090131667A1 (en) | Polymorphic forms of tadalafil | |
| CZ298382B6 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace | |
| CA2485262A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンａのｅ結晶形及びその製造方法と応用 | |
| CY2015A (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent | |
| CN117327066A (zh) | 一种新多晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 | |
| WO2022117448A1 (en) | Crystalline forms of pralsetinib | |
| EP3473623B1 (en) | Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof | |
| Ham et al. | A Novel Crystal Form of Cabergoline, Form L. | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| ES2989906T3 (es) | Diferentes formas de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida | |
| Rajak | Solubility Enhancement of a Poorly Water-Soluble Drug, Amlodipine Besylate and its Formulation Development into Solid Dispersion using Mixed Solvency Concept and Evaluation of Prepared Solid Dispersions | |
| EP3034496A1 (en) | Novel solvates of n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1h-isoindol-4-yl]acetamide | |
| WO2023137035A1 (en) | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide | |
| EP1516624A1 (en) | Method of producing calcium gluconolactate, compositions, processes and uses of same | |
| AU740561B2 (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150310 |